泰嘉在ACS的臨床應(yīng)用培訓(xùn)課件

1、雜質(zhì)A 化學(xué)名為S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2c吡啶-5(4H)乙酸鹽酸鹽，是氯吡格雷的水解產(chǎn)物；雜質(zhì)B化學(xué)名為-(2-氯苯基)-4,5-二氫噻吩并2,3c吡啶6(7H)乙酸甲酯硫酸鹽，是氯吡格雷的位置異構(gòu)體；雜質(zhì)C 的化學(xué)名為S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2c吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸鹽，是氯吡格雷的手性異構(gòu)體雜質(zhì)A 化學(xué)名為S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氫泰嘉與美國USP31標(biāo)準(zhǔn)的氯吡格雷對(duì)照檢驗(yàn)項(xiàng)目美國USP31標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定泰嘉檢驗(yàn)結(jié)果鑒別 紫外光譜一致一致 液相色譜一致一致檢查 含量均勻度規(guī)定(在USP31標(biāo)準(zhǔn),波長約240納米條件下，測(cè)

2、試濾波溶液與標(biāo)準(zhǔn)溶液對(duì)照。）符合規(guī)定 溶出度限度應(yīng)為標(biāo)示量的80%符合規(guī)定 有關(guān)物質(zhì)A不得過1.5%符合規(guī)定 有關(guān)物質(zhì)B不得過1.2%0.1% 優(yōu)越 其他單個(gè)雜質(zhì)不得過2.5%符合規(guī)定 雜質(zhì)總量不得過2.5%0.5% 優(yōu)越含量測(cè)定含與硫酸氫氯吡格雷以與氫氯吡格雷（C16H16C1NO2）計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%102.6%泰嘉與美國USP31標(biāo)準(zhǔn)的氯吡格雷對(duì)照檢驗(yàn)項(xiàng)目美國USP3采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定人血漿中氯吡格雷酸的含量20位健康男性受試者,按雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)單劑量口服受試劑和對(duì)照劑后人體生物利用度和生物等效性 受試片 對(duì)照片 波立維 生物等效性試驗(yàn)國家藥監(jiān)局天津藥

3、物研究院劉昌孝院士研究組采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定人血漿中氯吡格雷酸的含量生20位受試者單次口服泰嘉和對(duì)照片（75mg/人）的平均血藥濃度時(shí)間曲線圖(C-t)20位受試者單次口服泰嘉和對(duì)照片（75mg/人）泰嘉試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)照劑11393.512080.01(ng*h/ml)泰嘉與對(duì)照劑具有生物等效性1.010.00TpeakAUCCmaxT1/2ke3720.22944.30(ng/ml)8.373.66 1.030.11h 11603.612734.803357.77807.717.913.95泰嘉的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均與對(duì)照劑無顯著性差異(P0.05)泰嘉的平均相對(duì)生物利用度Fr為10

4、1.8%，略好于對(duì)照劑泰嘉試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)照劑11393.512080.0泰嘉生物等效性及藥效學(xué)試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)阜外心血管病醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)單位衛(wèi)生部藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(國家藥品監(jiān)督管理局指定臨床研究) 泰嘉生物等效性及藥效學(xué)試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)阜外心血管病醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)?zāi)康难芯繂未慰诜┘?50mg在健康受試者體內(nèi)的處置過程，并通過與參比制劑波立維150mg對(duì)照，計(jì)算相對(duì)生物利用度，評(píng)價(jià)兩者的生物等效性及藥效學(xué)注：選用150mg的劑量是為了放大兩藥在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，更準(zhǔn)確進(jìn)行生物等效性及藥效學(xué)比較試驗(yàn)?zāi)康难芯繂未慰诜┘?50mg在健康受試者體內(nèi)的處置過程檢測(cè)以ADP為誘導(dǎo)劑的血小板聚集率

5、采用高效液相-質(zhì)譜法（HPLC-MS法）測(cè)定血漿氯吡格雷及其代謝物氯吡格雷酸的濃度。24名健康男性受試者自身對(duì)照，交叉單次口服泰嘉150mg及參比制劑150mg。采用雙周期隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效學(xué)指標(biāo)血藥濃度測(cè)定方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)檢測(cè)以ADP為誘導(dǎo)劑的血小板聚集率 采用高效液相-質(zhì)譜法（H藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性結(jié)果氯吡格雷生物等效性試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)AUC0-t和AUC0-計(jì)算泰嘉的相對(duì)生物利用度分別為112.8%42.4%和114.5%44.2% 泰嘉與波立維統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩藥生物等效藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性結(jié)果氯吡格雷生物等效性試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)AU氯吡格雷酸生物等效性試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)AUC0-48和AUC0-計(jì)算得到

6、的泰嘉相對(duì)生物利用度分別為107.4%31.6%和105.9%30.3%泰嘉與波立維統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩藥生物等效氯吡格雷酸生物等效性試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)AUC0-48和AUC0- 組內(nèi)比較：*P0.05，*P0.01； 兩藥間比較均無顯著性差異 藥效學(xué)指標(biāo) 24小時(shí)內(nèi)各時(shí)刻ADP為誘導(dǎo)劑的血小板聚集率 組內(nèi)比較：*P0.05，*P0.01； 不良事件： 所有受試者單次口服泰嘉和波立維150mg后， 與藥物有關(guān)的不良事件都很高！ 不良事件：試驗(yàn)結(jié)論兩制劑中的氯吡格雷和氯吡格雷酸均生物等效兩制劑的藥效學(xué)及不良事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異但泰嘉具有更好的生物利用度數(shù)據(jù)試驗(yàn)結(jié)論兩制劑中的氯吡格雷和氯吡格雷酸均生物等效兩制劑的藥

7、30.2 投標(biāo)人對(duì)澄清問題的說明或答復(fù)，應(yīng)以書面形式提交給招標(biāo)代理機(jī)構(gòu)，并應(yīng)由投標(biāo)人的法定代表人或法定代表人授權(quán)代表簽字或加蓋投標(biāo)人印章。14.1 在合同的履行過程中，買方可以在任何時(shí)候書面向賣方發(fā)出變更通知，在本合同總的范圍內(nèi)變更下述一項(xiàng)或多項(xiàng)：5.9按時(shí)完成領(lǐng)導(dǎo)安排的其它工作。成交候選供應(yīng)商以本款第（三）項(xiàng)放棄成交的，應(yīng)當(dāng)說明理由，但其磋商保證金將被沒收。3、品質(zhì)管理與5S（1）實(shí)施或監(jiān)督貨物的運(yùn)輸、現(xiàn)場(chǎng)移動(dòng)、安裝和調(diào)試；2.6建立容器的登記、建檔及技術(shù)資料的管理工作。( 二 )能夠按照?qǐng)F(tuán)章的規(guī)定，模范履行團(tuán)員義務(wù)和正確行使團(tuán)員權(quán)利，是團(tuán)員中的優(yōu)秀分子。5.3班組負(fù)責(zé)人、氣體充裝員、氣體充

8、裝前后檢查員：裝修管理也是構(gòu)筑物管理的一個(gè)主要內(nèi)容，其中涉及到結(jié)構(gòu)、通道、墻紙?zhí)旎ú牧霞坝嘘P(guān)設(shè)施的銜接，因此是一個(gè)綜合性也是經(jīng)常性的工作。3 相關(guān)文件泰嘉在北京安貞醫(yī)院對(duì)比實(shí)驗(yàn)及多中心對(duì)比研究30.2 投標(biāo)人對(duì)澄清問題的說明或答復(fù)，應(yīng)以書面形式提交給泰嘉與國外氯吡格雷在PCI治療中的療效對(duì)比分析北京安貞醫(yī)院2005年1月2007年12月連續(xù)入選擇期PCI冠心病患者1258例（M 716 F 542）分為泰嘉組和對(duì)照氯吡格雷組術(shù)前1天（6h）分別服用300mg泰嘉和對(duì)照氯吡格雷, 以后續(xù)以75mg泰嘉和對(duì)照氯吡格雷。兩組均予以其它常規(guī)治療。本研究隨訪至術(shù)后9個(gè)月主要終點(diǎn)MACE：死亡、支架內(nèi)血栓

9、、心肌梗死、再梗、 靶血管重建及不良反應(yīng)中國介入心臟病學(xué)雜志Oct,2008,Vol.16 Suppl.2泰嘉與國外氯吡格雷在PCI治療中的療效對(duì)比分析北京安貞醫(yī)方案R1258例PCI患者泰嘉75mg/d 9months N=563觀察指標(biāo) 再梗、心源性死亡、再次血運(yùn)重建泰嘉300mg PCI PCIN=695進(jìn)口氯吡格雷300mg進(jìn)口氯吡格雷75mg/d 9months方案R1258例PCI泰嘉75mg/d 9months N=住院期間MACE9個(gè)月心源性死亡急性支架內(nèi)血栓亞急性支架內(nèi)血栓泰嘉0%2（0.36%）1 (0.18%)2 (0.36%)進(jìn)口氯吡格雷0%3 (0.43%)2 (0.

10、29%)3 (0.43%)9個(gè)月再次血運(yùn)重建MI出血和不良反應(yīng)聯(lián)合終點(diǎn)事件泰嘉32(5.68%)5 (0.89%)26 (4.62%)42 (7.46%)進(jìn)口氯吡格雷37(5.32%)6 (0.86%)30 (4.31%)1例顱內(nèi)出血51 (7.34%)結(jié)果: 泰嘉防止支架內(nèi)血栓更安全 更高性價(jià)比劑量方便調(diào)整住院期間MACE9個(gè)月心源性死亡急性支架內(nèi)血栓亞急性支架內(nèi)血 進(jìn)口氯吡格雷組有一例三支+右冠CTO病變,術(shù)后4天右小腦出血，停用進(jìn)口氯吡格雷，改用泰嘉25mg/d半月，病情好轉(zhuǎn)出院。續(xù)以泰嘉50mg隔日一次，隨訪至今無心腦血管不良事件。病例介紹 進(jìn)口氯吡格雷組有一例三支+右冠CTO病變結(jié)

11、論兩個(gè)氯吡格雷療效相似泰嘉療效肯定、安全劑量適合調(diào)整作為PCI用藥比進(jìn)口氯吡格雷擁有更好性價(jià)比結(jié) 論兩個(gè)氯吡格雷療效相似個(gè)體化負(fù)荷劑量氯吡格雷臨床研究及應(yīng)用北京安貞醫(yī)院呂樹錚教授 項(xiàng) 目 牽 頭 單 位 項(xiàng) 目 負(fù) 責(zé) 人 個(gè)體化負(fù)荷劑量氯吡格雷臨床研究及應(yīng)用北京安貞醫(yī)院呂樹錚教 參加研究單位及主要研究者（排名不分先后） ：北京安貞醫(yī)院 顏紅兵 教授北京石景山醫(yī)院 王明生 教授衛(wèi)生部北京醫(yī)院 孫福成 教授北京協(xié)和醫(yī)院 張抒揚(yáng) 教授北京同仁醫(yī)院 史續(xù)波 教授中國人民解放軍第三零一醫(yī)院 陳韻岱 教授北京華信醫(yī)院 黃超聯(lián) 教授北京宣武醫(yī)院 徐 東 教授中日友好醫(yī)院 王 勇 教授北京復(fù)興醫(yī)院 楊 明

12、教授泰嘉在ACS的臨床應(yīng)用培訓(xùn)課件實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察指標(biāo):ADP介導(dǎo)的血小板聚集率PCI三天內(nèi)患者急性血栓發(fā)生率安全性和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)泰嘉與進(jìn)口硫酸氫氯吡格雷片對(duì)擇期PCI患者血小板聚集的影響及評(píng)價(jià)個(gè)體化氯吡格雷負(fù)荷劑量的療效實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察指標(biāo):ADP介導(dǎo)的血小板聚集率PCI三天內(nèi)患者急研究背景- 較低的血小板反應(yīng)與支架植入術(shù)后的心血管事件相關(guān)。- ADP介導(dǎo)的血小板聚集率是支架植入術(shù)后再發(fā)缺血事件的預(yù)測(cè)因子。Thromb Haemost 2007; 98: 838843研究背景- 較低的血小板反應(yīng)與支架植入術(shù)后的心血管事件相關(guān)。氯吡格雷：加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量出血（PCI人群）氯吡格雷 標(biāo)準(zhǔn)劑量N=

13、 8684加倍劑量N=8548危險(xiǎn)比95% CIPTIMI 大出血10.50.51.060.70-1.610.79CURRENT大出血21.11.61.441.11-1.860.006CURRENT嚴(yán)重出血30.81.11.391.02-1.900.034致死性0.150.070.470.18-1.230.125顱內(nèi)出血0.0350.0461.350.30-6.040.69RBC輸注 2U0.911.351.491.11-1.980.007CABG相關(guān) 大出血0.10.11.690.61-4.70.311顱內(nèi)出血, 血紅蛋白降低 5 g/dL (每輸注1U RBC 計(jì)算為血紅蛋白下降 1 g/

14、dL) 或致死性2嚴(yán)重出血 +致殘或眼內(nèi)出血或需要輸血 2-3 U3致死性或血紅蛋白 5 g/dL, 明顯低血壓 + 升壓劑/手術(shù), 顱內(nèi)出血或輸血 4 U氯吡格雷：加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量出血（PCI人群）氯吡格技術(shù)路線用藥前測(cè)ADP聚集率、血常規(guī)、肝功能首劑300mg泰嘉首劑300mg波立維PCI+75mg泰嘉PCI+75mg波立維30 天門診隨訪華法令+培達(dá)ACS及穩(wěn)定心絞痛患者隨機(jī)入選服藥2hrs ADP聚集率用藥3th天ADP聚集率華法令+培達(dá)病人出院觀察血常規(guī)、肝功能及不良反應(yīng) 不合格 不合格300mg泰嘉300mg波立維服藥2hrs ADP聚集率服藥2hrs ADP聚集率 不合格

15、 300mg泰嘉服藥2hrs ADP聚集率 不合格 不入組300mg波立維服藥2hrs ADP聚集率不合格不合格 不入組合格合格合格合格合格合格技術(shù)路線用藥前測(cè)ADP聚集率、血常規(guī)、肝功能首劑300mg泰(14)有權(quán)對(duì)承包方根據(jù)情況及考核標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)和處罰。第六節(jié) 物業(yè)維修養(yǎng)護(hù)計(jì)劃、銷售業(yè)務(wù)：主要處理與銷售有關(guān)的業(yè)務(wù)，比如商品的訂貨、銷售、退貨等，您可以通過登記相關(guān)銷售來實(shí)現(xiàn)，這些單據(jù)包括銷售訂貨單、銷售出庫單、銷售退貨單等；7、培訓(xùn)要求5、安全培訓(xùn)考核6.4加強(qiáng)對(duì)安全教育培訓(xùn)情況、持證上崗情況的監(jiān)督檢查，確保安全培訓(xùn)制度的落實(shí)使員工安全生產(chǎn)意識(shí)以及安全操作自我防護(hù)能力得到有效提高。3、施工必

16、須符合國家有關(guān)施工驗(yàn)收要求，電線必須套管，每個(gè)房間均應(yīng)有煙感和花灑。4.2.6重大危險(xiǎn)源管理與應(yīng)急救援預(yù)案編制方法；在您輸入基礎(chǔ)資料時(shí)，本系統(tǒng)提供了兩種常用的窗口，并且在輸入窗口中還有許多名稱相同、功能相近的按鈕，在此特一一列舉，使您對(duì)它們事先有所了解，有助于您快速掌握本軟件的操作規(guī)則和方法。5.2熟練掌握CNG工藝程序及充裝崗位安全操作規(guī)程，經(jīng)培訓(xùn)合格后，持證上崗。 觀察指標(biāo) 泰嘉組（104 例） 對(duì)照組（101例） P 年齡 60.57 10.51 59.43 11.01 0.4635 性別（男） 73 (71.57 %) 62 (62.00 %) 0.1487 BMI 24.24 4.4

17、6 25.32 3.30 0.1705 高血壓 55 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.9558 糖尿病 21 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.4446 血脂異常 20 (20.00 %) 22 (23.91 %) 0.7422 吸煙 40 (40.00 %) 30 (32.61 %) 0.363 飲酒 22 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.3695 基線 PLA 聚集率(%) 42.85 12.76 39.36 15.28 0.0780 一般臨床資料(14)有權(quán)對(duì)承包方根據(jù)情況及考核標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)和處罰。 研究結(jié)果 有效性分析（一） 服藥2h

18、、服藥3日血小板聚集抑制率（意向治療分析集） 觀察指標(biāo) 泰嘉組 對(duì)照組 統(tǒng)計(jì)量 P基線 PLA聚集率(%) 104 42.85 12.76 101 39.36 15.28 t= 3.16 0.07802h PLA聚集率(%) 104 32.35 11.45 98 28.55 11.87 2h: 聚集率差值 104 10.50 11.35 98 10.49 12.75 t= 0.00 0.9952 2h: 聚集抑制率 加權(quán)平均值（%） 104 13.58 91.29 98 16.86 55.18 Z=0.1758 0.86043d PLA聚集率(%) 103 24.30 10.56 97 24.

19、88 9.37 3d: 聚集率差值 103 18.46 14.49 97 14.20 14.73 t= 4.25 0.04053d: 聚集抑制率 加權(quán)平均值（%） 103 32.04 77.44 97 13.27 112.58 Z=-2.5936 0.0095研究結(jié)果 有效性分析（一） 服藥2h、服藥3日血小板聚集抑 泰嘉組 對(duì)照氯吡格雷組 服藥前服藥后2小時(shí)服藥后3天42.8512.7632.3511.4524.3010.5639.3615.2828.5511.8724.889.37兩組2h及第3天與服藥前均有差異P對(duì)照氯吡格雷組 P0.01兩組服藥2小時(shí)后、服藥第3天較服藥前ADP介導(dǎo)的血

20、小板聚集抑制率加權(quán)平均值比較P=0.68P=0.0095血小板聚集抑制率%泰嘉對(duì)照泰嘉對(duì)照 服藥后2小時(shí) 服藥后第3天泰組別血小板聚集抑制率50%(3d后）血小板聚集抑制率50%(3d后）x2值 P泰嘉組（104例）56（54.37%）47 （ 45.63%）6.78710.0092對(duì)照組 （101例）70（72.16%）27 (27.84%)總計(jì)12674有效性分析: 泰嘉組血小板抑制率50%例數(shù)更多 p0.01研究結(jié)果 有效性分析（二） 組別血小板聚集抑制率50%血小板聚集抑制率50%x2值 研究結(jié)果 有效性分析（二）治療用藥第一次服藥后2hADP介導(dǎo)的血小板聚集率（%）第二次服藥后2hA

21、DP介導(dǎo)的血小板聚集率（%）發(fā)生率泰嘉組51443/104(2.9%)51445248對(duì)照氯吡格雷組52126/101(6.0%)51435045583687335352需服用負(fù)荷劑量2次（共計(jì)600mg)的例數(shù)及血小板聚集率情況泰嘉組需多次服用負(fù)荷量的例數(shù)更少 研究結(jié)果 有效性分析（二）治療用藥第一次服藥安全性分析 不良事件 不良事件名稱 泰嘉組 對(duì)照組 肝酶升高 3 3/104(2.9%) 4 4/101(4.0%) 消化道出血 0 1 1/101(1.0%) 婦科出血 0 1 1/101(1.0%) 腹瀉 1 1/104(1.0%) 1 1/101(1.0%) 左股動(dòng)脈穿刺部位出血 0

22、1 1/101（1.0%） 白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 0 0 合計(jì) 4 4/104(3.9%) 8 8/101(8.0%) 安全性分析 不良事件 結(jié) 論（1）以ADP介導(dǎo)的血小板聚集率評(píng)價(jià)泰嘉和進(jìn)口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用，兩者抗血小板聚集相似。兩組用藥3天時(shí)泰嘉有更好的療效，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。泰嘉在PCI手術(shù)應(yīng)用安全有效。（2）以血小板ADP聚集率為指導(dǎo),個(gè)體化使用氯吡格雷負(fù)荷量有良好的療效并提高安全性，出血率1.46%。結(jié) 論總 結(jié) 泰嘉是我國擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的氯吡格雷，為國家二類新藥 90年代，信立泰投入巨大的研發(fā)力量，開始研發(fā)泰嘉 信立泰以生產(chǎn)最好的硫酸氫氯吡格雷片為質(zhì)量方針 泰嘉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)

23、提高到美國藥典（USP31）水平 并采用了嚴(yán)于USP31的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)總 結(jié) 泰嘉是我國擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的氯吡格雷，為國家二泰嘉在ACS的臨床應(yīng)用培訓(xùn)課件泰嘉與美國USP31標(biāo)準(zhǔn)的氯吡格雷對(duì)照檢驗(yàn)項(xiàng)目美國USP31標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定泰嘉檢驗(yàn)結(jié)果鑒別 紫外光譜一致一致 液相色譜一致一致檢查 含量均勻度規(guī)定(在USP31標(biāo)準(zhǔn),波長約240納米條件下，測(cè)試濾波溶液與標(biāo)準(zhǔn)溶液對(duì)照。）符合規(guī)定 溶出度限度應(yīng)為標(biāo)示量的80%符合規(guī)定 有關(guān)物質(zhì)A不得過1.5%符合規(guī)定 有關(guān)物質(zhì)B不得過1.2%0.1% 優(yōu)越 其他單個(gè)雜質(zhì)不得過2.5%符合規(guī)定 雜質(zhì)總量不得過2.5%0.5% 優(yōu)越含量測(cè)定含與硫酸氫氯吡格雷以與氫氯吡格雷（C16H16C1NO2）計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%102.6%泰嘉與美國USP31標(biāo)準(zhǔn)的氯吡格雷對(duì)照檢驗(yàn)項(xiàng)目美國USP3檢測(cè)以ADP為誘導(dǎo)劑的血小板聚集率 采用高效液相-質(zhì)譜法（HPLC-MS法）測(cè)定血漿氯吡格雷及其代謝物氯吡格雷酸的濃度。24名健康男性受試者自身對(duì)照，交叉單次口服泰嘉150mg及參比制劑150mg。采用雙周期隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效學(xué)指標(biāo)血藥濃度測(cè)定方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)檢測(cè)以ADP為誘導(dǎo)劑的血小板聚集率