治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究培訓(xùn)課件

1、治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究目錄一、引言二、基本原則三、變更分類與管理四、可比性研究五、常見CMC變更六、結(jié)語2治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究目錄一、引言2治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究一、引言科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步 如病毒去除過濾膜的要求政策法規(guī)要求 如各國藥典。CGMP，技術(shù)指導(dǎo)原則的升級滿足市場需求工藝變更貫穿生物制品研發(fā)的整個(gè)周期，包括上市后各種類型的變更3治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究一、引言科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步3治療用生物制品上市后CMC變更和改進(jìn) 變更 變更 改進(jìn)舉例細(xì)胞培養(yǎng)基的改變可能給產(chǎn)品的

2、特征帶來的潛在影響 電荷變異體（影響體內(nèi)清除） 糖基化（改變ADCC活性，藥代） 聚合物（免疫原性） 宿主細(xì)胞雜質(zhì)（毒性，細(xì)胞原性）4治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究改進(jìn) 變更 變更 改進(jìn)4治療用生物制品上市后C由于藥品上市后的變更可能影響到藥品質(zhì)量與用藥安全，為控制風(fēng)險(xiǎn)，藥品注冊管理辦法要求，一些變更事項(xiàng)需經(jīng)申請批準(zhǔn)后方可實(shí)施。5治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究由于藥品上市后的變更可能影響到藥品質(zhì)量與用藥安全，為控制風(fēng)險(xiǎn)目前國內(nèi)對于生物制品上市后的CMC變更研究尚缺乏具體的技術(shù)指導(dǎo)，給藥品的生產(chǎn)和監(jiān)管帶來了一些困難。變更后需做哪些研究？是否需要開展臨床試驗(yàn)？6治療用生物制

3、品上市后CMC變更和可比性研究目前國內(nèi)對于生物制品上市后的CMC變更研究尚缺乏具體的技術(shù)指二、基本原則變更應(yīng)遵循的基本原則 以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，以提高或至少不改變最初國家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)重點(diǎn)關(guān)注藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制和管理按法規(guī)要求進(jìn)行申報(bào)7治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究二、基本原則變更應(yīng)遵循的基本原則7治療用生物制品上市后CMC三、變更分類管理按照可能對產(chǎn)品安全性，有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響程度，施行變更分類管理，國際通行：美國FDA將變更分三類 重大變更 一般變更 微小變更歐盟將變更分為兩類 I類變更（IA類微小變更，IB類微小變更）

4、 II類重大變更8治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究三、變更分類管理按照可能對產(chǎn)品安全性，有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究培訓(xùn)課件三、變更分類管理變更可劃分為三類 I類變更：屬于重大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 II類變更：屬于中度變更，需要相應(yīng)的研究研究工作證明變更對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響 III類變更：屬于微小變更，對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響10治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究三、變更分類管理10治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研四、

5、可比性研究變更成功的關(guān)鍵 可比性研究目標(biāo)： 通過收集和評價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)，以確定改變是否對藥品的質(zhì)量，安全性和有效性產(chǎn)生不良影響11治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究四、可比性研究11治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究國外技術(shù)指南：Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (ICH)FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of. Human Biolo

6、gical Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products (FDA) Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Process - Non-Clinical and Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP)12治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究國外技術(shù)指南：12治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究可比性：可比

7、性的確定可以基于一系列的質(zhì)量分析實(shí)驗(yàn)，在有些情況下還包括非臨床和臨床數(shù)據(jù) 如生產(chǎn)者能夠僅通過分析實(shí)驗(yàn)即可確?？杀刃裕瑹o需進(jìn)行改變后的非臨床或臨床實(shí)驗(yàn) 但是當(dāng)產(chǎn)品的質(zhì)量和其安全性有效性關(guān)系不明確時(shí)，如發(fā)現(xiàn)改變工藝前后的產(chǎn)品質(zhì)量特點(diǎn)存在差異時(shí)，對比實(shí)驗(yàn)應(yīng)結(jié)合質(zhì)量、非臨床和/或臨床試驗(yàn)（ICH Q5E）13治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究可比性：可比性的確定可以基于一系列的質(zhì)量分析實(shí)驗(yàn)，在有些情況需證明： 證明可比性并不需要意味著產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn)在變更前后是完全等同的，但它們應(yīng)該是高度相似的，并且現(xiàn)有的知識(shí)足以預(yù)期該產(chǎn)品在質(zhì)量特征方面的差異不會(huì)對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。（ICH

8、 Q5E）14治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究需證明：14治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究藥學(xué)可比性研究的考慮研究方法： 應(yīng)獲得變更前后的質(zhì)量數(shù)據(jù)，結(jié)合所有采集的數(shù)據(jù)，如常規(guī)批分析，中間控制，工藝驗(yàn)證/評價(jià)數(shù)據(jù)、理化結(jié)構(gòu)特征和穩(wěn)定性。 將得到的結(jié)果和預(yù)先定義的可接受的標(biāo)準(zhǔn)相比較，以客觀的評價(jià)產(chǎn)品在變更前后是否具有可比性。15治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究藥學(xué)可比性研究的考慮研究方法：15治療用生物制品上市后CMC藥學(xué)可比性研究的考慮研究工具 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量而不是對產(chǎn)品進(jìn)行全面的鑒定，因此往往不足以評價(jià)工藝變更所引起的影響16治療用生物制品上市后C

9、MC變更和可比性研究藥學(xué)可比性研究的考慮16治療用生物制品上市后CMC變更和可比藥學(xué)可比性研究的考慮研究工具歷史數(shù)據(jù)收集前瞻性的定義變更和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)工藝的可比性（產(chǎn)量、清除能力）理化特征，生物學(xué)特征的一致性質(zhì)量對比分析（定性、定量標(biāo)準(zhǔn)限度）穩(wěn)定性研究（強(qiáng)制破壞、加速和長期）17治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究藥學(xué)可比性研究的考慮研究工具17治療用生物制品上市后CMC變穩(wěn)定性研究由于蛋白對變更非常敏感，如緩沖液成分、生產(chǎn)條件和保存條件以及使用的有機(jī)溶劑的變化，因此任何可能改變蛋白結(jié)果或者純度和雜質(zhì)特征的變化均可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。而且，穩(wěn)定性試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)鑒定試驗(yàn)不能發(fā)現(xiàn)的細(xì)微差異。加速和

10、強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)是確定降解情況和對變更前后的產(chǎn)品直接比較的有力工具，關(guān)注降解模式和降解率的可比性。試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品間存在差異時(shí)，就必需進(jìn)行額外的評價(jià)，同時(shí)還應(yīng)對生產(chǎn)工藝及儲(chǔ)存過程中采取額外的控制措施以避免不可預(yù)期的差異。應(yīng)該進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)以確定合適的保存條件和控制措施18治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究穩(wěn)定性研究由于蛋白對變更非常敏感，如緩沖液成分、生產(chǎn)條件和保五、常見的CMC變更生產(chǎn)用細(xì)胞，表達(dá)載體菌毒種庫生產(chǎn)原材料生產(chǎn)工藝（發(fā)酵，純化，處方，規(guī)格）質(zhì)量分析方法/質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有效期和儲(chǔ)存條件藥品的包裝材料和容器變更產(chǎn)地。設(shè)備設(shè)施19治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究五、常見的

11、CMC變更生產(chǎn)用細(xì)胞，表達(dá)載體19治療用生物制品上變更的風(fēng)險(xiǎn)級別及分類由于產(chǎn)品特征不同，即便為微小變更也可能對產(chǎn)品的安全，有效性帶來影響，因此變更的風(fēng)險(xiǎn)級別和分類不僅依賴于變更事項(xiàng)本身，同時(shí)依賴可比性研究顯示的該變更對產(chǎn)品安全、有效性的影響20治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究變更的風(fēng)險(xiǎn)級別及分類20治療用生物制品上市后CMC變更和可比變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類生產(chǎn)細(xì)胞系表達(dá)載體NSO-CHO等I提高表達(dá)水平去除抗性基因I菌毒種子庫原始種子庫I主代種子庫II工作種子庫III生產(chǎn)原材料原料或起始原材料I培養(yǎng)基或主要成分II關(guān)鍵原輔料的來源II牛血清及胰酶II變更（取消）動(dòng)物或其它高風(fēng)險(xiǎn)材料

12、I（III）其它21治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類生產(chǎn)細(xì)胞系表達(dá)載體NSO-CHO等I變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類生產(chǎn)場地變更產(chǎn)地（原液、制劑）I/II生產(chǎn)規(guī)模I/II原液減少或增加工藝步驟II生產(chǎn)相關(guān)涉及病毒滅活方法變更I培養(yǎng)工藝參數(shù)II分離純化方法III取消抗生素物質(zhì)II/III過程控制方法和標(biāo)準(zhǔn)（提高/完善）II/III原液效期II/III22治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類生產(chǎn)場地變更產(chǎn)地（原液、制劑）I/I變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類半成品配制防腐劑II佐劑（新佐劑除外）II賦形劑II穩(wěn)定劑II稀釋劑(新稀釋劑)III/I

13、I處方規(guī)格主藥濃度不變（變）II/I取消標(biāo)準(zhǔn)I提高降低標(biāo)準(zhǔn)III/I原液、半成品和成品檢測增加新檢測項(xiàng)目III改變檢測方法（已有/新建）III/II根據(jù)國家藥典修訂III23治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類半成品配制防腐劑II佐劑（新佐劑除外變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類劑型新增I成品稀釋液和穩(wěn)定性效期I/II保存條件（嚴(yán)格/放寬）III/I替換增加供貨商（同型/非同型）I/II直接接觸藥品包材凍干安剖瓶改西林瓶II材質(zhì)類型/尺寸改變II給藥裝置改變I主要生產(chǎn)設(shè)備消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)離心機(jī)、壓濾機(jī)I一般生產(chǎn)設(shè)備同類型/不同類型III/II24治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究變更項(xiàng)目變更內(nèi)容參考分類劑型新增I成品稀釋液和穩(wěn)定性效期I/六、結(jié)語變更應(yīng)以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)對于每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評估和驗(yàn)證，即進(jìn)行可