晚期NSCLC治療的變革課件

1、NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效已進(jìn)入瓶頸 AuthorRegimensNo. ofpatientsRR(%)MS (months)1-ys (%)SWOG 9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG 1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax /CDDPGEM/CDDPGEM/Tax3136278.1

2、8.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3-8-10月30-40%35%一線緩解率30-40 （35）中位生存期8-10個(gè)月 （35周）1年生存率30-40 （35）NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效已進(jìn)入瓶頸 AuthorRe6 周吉非替尼吉非替尼在某些難治性腫瘤可見顯著療效 Lynch et al 20046 周吉非替尼吉非替尼在某些難治性腫瘤可見顯著療效 Lync晚期NSCLC已進(jìn)入個(gè)性化治療時(shí)期采用個(gè)體基因、蛋白和環(huán)境信息的一種治療形式來預(yù)防、診斷并治療疾病基于腫瘤的基因表型與基因組特征的治療決策將改善通過緩解率、生存和安

3、全性反映的臨床轉(zhuǎn)歸The National Cancer Institute: /dictionary.晚期NSCLC已進(jìn)入個(gè)性化治療時(shí)期采用個(gè)體基因、蛋白和環(huán)境信晚期NSCLC分類的演進(jìn)Pao W, Girard N.Lancet Oncol. 2011;12:175-180.EGFR基因突變是目前研究最充分、證據(jù)最充足、了解最透徹的生物標(biāo)志物2011、2012年分別發(fā)現(xiàn)腺癌及鱗癌驅(qū)動(dòng)基因晚期NSCLC分類的演進(jìn)Pao W, Girard N.EGLi TH, et al. JCO 2013 online.測序技術(shù)和人類基因組的進(jìn)步人類基因組學(xué) 和肺癌(年)測序技術(shù)(千堿基/天/機(jī)器)毛細(xì)管

4、測序大規(guī)模并行測序基于凝膠的系統(tǒng)手動(dòng)平板凝膠(10)自動(dòng)平板凝膠(50)RAS突變首個(gè)癌基因(1982)第一代毛細(xì)管測序儀(103)第一代毛細(xì)管測序儀(102)人類基因組項(xiàng)目(2001-2004)體細(xì)胞突變目錄(COSMIC)(2005-2010)微孔焦磷酸測序(4105)短測序儀(4106)單分子?(109)ALK 基因重排(2007-2011)EGFR突變(2004-2009)1000人類基因組 (2008-)癌癥基因組圖譜(TCGA)(2008-)肺腺癌體細(xì)胞突變 (2008)小細(xì)胞肺癌基因組(2009)肺腺癌基因組 (2010)19751980198519901995200020052

5、010Li TH, et al. JCO 2013 online.1. 組織形態(tài)學(xué)診斷基于臨床與組織學(xué)的治療(基于化合物的治療):使用臨床病理學(xué)因素為個(gè)體患者選擇可用的藥物2. 分子學(xué)診斷存檔的FFPE腫瘤樣本歸檔的癌癥樣本宏觀或微觀切除的腫瘤提煉腫瘤核酸DNA與RNA現(xiàn)有的個(gè)體化治療 (以靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的治療 V1.0):使用單個(gè)以基因?yàn)榛A(chǔ)的分子學(xué)檢測來為個(gè)體患者選擇特定的藥物進(jìn)化的個(gè)體化藥物 (以靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的治療 V1.0):使用多路分子學(xué)檢測來為個(gè)體患者選擇治療有效的藥物，并提高敏感度與產(chǎn)出未來的個(gè)體化治療 (基于患者的治療):從高流通量測序方法中使用一種整合的基因組資料來為患者制訂個(gè)體化

6、的治療方案具有代表性的技術(shù)：單個(gè)生物標(biāo)志物檢驗(yàn)： Sanger DNA測序或焦磷酸測序 RT-PCR FISH IHC多路、熱點(diǎn)突變檢驗(yàn)： 基于PCR的SNapShot 基于PCR大規(guī)模陣列SNP Sequenom初始高通量技術(shù)： SNP/CNV DNA微陣列 RNA微陣列表觀遺傳修飾下一代測序： 全基因組或外顯子組捕獲測序 (DNA) 全或有針對性的轉(zhuǎn)錄測序 (RNA) 后生分析Li TH, et al. JCO 2013 online.1. 組織形態(tài)學(xué)診斷基于臨床與組織學(xué)的治療2. 分子學(xué)診斷存晚期NSCLC的治療的歷程*中國未批準(zhǔn)1970198019902000中位生存(月) 6 2 -

7、 4BSC鉑類單藥化療雙藥聯(lián)合化療靶向治療化療+靶向治療卡鉑*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二線1999紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱1994泰索帝一線2003吉非替尼2003一線二線三線未批準(zhǔn)順鉑*1978 8 - 102011貝伐單抗*200612+?？颂婺?011吉非替尼一線 2010XX+2013阿法替尼2013克唑替尼2012晚期NSCLC的治療的歷程*中國未批準(zhǔn)19701980199已進(jìn)入臨床的肺癌靶向藥物癌基因突變發(fā)生率突變對治療療效的預(yù)測作用預(yù)測的緩解率EGFR亞裔：30%-40%白種人： 10%-20%對EGFR-TKI敏感(大部分突變) 厄洛替尼：60%-83%;吉

8、非替尼：71%KRAS亞裔：10%白種人：30%對 EGFR TKI耐藥對MEK抑制劑敏感？數(shù)據(jù)有限EML4-ALK1%-7%無明顯種族差異對ALK抑制劑敏感對EGFR TKI耐藥克唑替尼：50%-60%對EGFR-TKI耐藥的數(shù)據(jù)有限ROS11.7%亞裔更高？對ALK抑制劑敏感克唑替尼；未知HER2亞裔更高？對HER2抑制劑敏感曲妥珠單抗；未知拉帕替尼，阿法替尼與dacomitinib:unknownLi TH, et al. JCO 2013 online.已進(jìn)入臨床的肺癌靶向藥物癌基因突變發(fā)生率突變對治療療效的預(yù)測EGFREGFRIRESSA 在日本注冊一線適應(yīng)癥ISEL研究INTERE

9、ST研究IPASS研究2002200920072005IPASS: 按臨床標(biāo)準(zhǔn)選擇一線患者ISEL, INTEREST: 未選擇的二線患者EGFR 蛋白表達(dá)EGFR基因拷貝數(shù)EGFR基因突變EGFR生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)過程Thatcher et al 2005, Kim et al 2008,Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea Mok et al 2009, Fukuoka 2009IRESSA 在日本注冊一線適應(yīng)癥ISEL研究INTERES*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年*最大6個(gè)周期；易

10、瑞沙進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測量病灶既往未接受化療年齡18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期12周PS 0-2終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS(非劣效性)次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物易瑞沙250 mg/dIPASS里程碑式的研究*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年IPASS：EGFR突變與無進(jìn)展生存期ITT人群含共變量的Cox分析通過亞組進(jìn)行治療的交互檢驗(yàn), p0.000

11、1HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼組事件數(shù), 97 (73.5%)C / P組事件數(shù), 111 (86.0%)EGFR突變陽性吉非替尼 (n=132)卡鉑/紫杉醇 (n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存率 無進(jìn)展生存患者：月EGFR突變陰性HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼組事件數(shù) , 88 (96.7%)C / P組事件數(shù), 70 (82.4%)914210085141000

12、2158048121620240.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存率吉非替尼 (n=91)卡鉑/紫杉醇 (n=85)月Mok et al NEJM 361:947 2009IPASS：EGFR突變與無進(jìn)展生存期ITT人群含共變量的CEGFR敏感突變患者一線TKI與化療的緩解率Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012對于EGFR敏感突變患者，一

13、線使用TKI能夠顯著提高緩解率，達(dá)到約70%。EGFR敏感突變患者一線TKI與化療的緩解率Mok et aMok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012EGFR敏感突變患者一線TKI與化療的PFS對于EGFR敏感突變患者，一線使用TKI能夠顯著提高中位PFS，達(dá)到約10個(gè)月。月Mok et al NEJM 2009, Lee et al KARS KARS研

14、究設(shè)計(jì)Selumetinib (AZD6244)：KRAS信號傳導(dǎo)通路下游的MEK1/2抑制劑主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、腫瘤大小變化、6個(gè)月無進(jìn)展存活率、安全性與耐受性Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.排除癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者多西他賽75mg/m2 q21d+SEL 75mg bid多西他賽75mg/m2 q21d+安慰劑bidIIIB/IV期NSCLC確認(rèn)為KRAS突變型一線治療失敗WHO PS 0-1N=87R研究設(shè)計(jì)Selumetinib (AZD6244)：KRAS最佳客觀緩解 (RECIST 1.0)， (%)S

15、EL+多西他賽(n=44)安慰劑+多西他賽(n=43)CR00PR37.2* 0*ORR37.20SD6周44.250.0PD18.645.0不可評估05.0中位緩解持續(xù) (天)182-*11例確認(rèn) 5例未確認(rèn)；*1例患者為不可評估Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.P0.0001Selumetinib對于KARS+患者腫瘤緩解情況匯總Selumetinib (AZD6244)：KRAS信號傳導(dǎo)通路下游的MEK1/2強(qiáng)抑制劑最佳客觀緩解 SEL+多西他賽(n=44)安慰劑+多西他賽Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstrac

16、t 7503.0.00.20.40.60.81.00100200300400500600時(shí)間 (天)安慰劑+多西他賽 (n=40)：中位5.2個(gè)月SEL+多西他賽 (n=43)：中位9.4個(gè)月OSHR=0.8095%CI=0.56-1.14P=0.2069時(shí)間 (天)安慰劑+多西他賽 (n=40)：中位2.1個(gè)月SEL+多西他賽 (n=43)：中位5.3個(gè)月PFSHR=0.5895%CI=0.42-0.79P=0.013801002003004000.00.20.40.60.81.0OSPFSSelumetinib (AZD6244)：KRAS信號傳導(dǎo)通路下游的MEK1/2強(qiáng)抑制劑Selume

17、tinib對于KARS+患者OS及PFS的療效Janne PA, et al. 2012 ASCO AbsALKALKCrizotinib對于ALK+的NSCLC的療效21. Camidge R et al. Presented at 2011 ASCO; Abstract 25012. Riely GJ et al. To be presented at WCLC on July 6, 2011; Abstract 1618Crizotinib對于ALK+的NSCLC的療效21. C主要入選標(biāo)準(zhǔn)中心FISH檢測ALK+IIIB/IV期NSCLC既往一次化療(含鉑)ECOG PS 0-2可測量

18、疾病允許接受過治療的腦轉(zhuǎn)移隨機(jī)克唑替尼250mg bid po,q21d(n=159)培美曲塞 500mg/m2或多西他賽75mg/m2 IV,d1,q21d(n=159)研究終點(diǎn):主要研究終點(diǎn)PFS(RECIST1.1, 獨(dú)立影像學(xué)評估)次要研究終點(diǎn)ORR,DCR,DROS安全性患者自述結(jié)果 (EORTC QLQ-C30,LC13)交叉參與PROFILE 1005研究接受克唑替尼治療a分層因素：ECOG PS(O/1 vs. 2)，腦轉(zhuǎn)移 (有/無)和既往EGFR TKI(是/否)Shaw, et al. ESMO 2012.研究1007：克唑替尼 vs. 化療 (二、三線治療)主要入選標(biāo)準(zhǔn)

19、隨克唑替尼培美曲塞 500mg/m2或研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立影像學(xué)評估) (ITT)0204060801000510152025時(shí)間 (月)PFS (%)克唑替尼 (n=173)：中位7.7個(gè)月培美曲塞/多西他賽 (n=174)：中位3.0個(gè)月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P0.001Shaw, et al. ESMO 2012.主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立影像學(xué)評估) (ITT)020406OS中期分析Shaw, et al. ESMO 2012.302520151050020406080100OS (%)時(shí)間 (月)克唑替尼 (n=173)：中位20.3個(gè)月培美曲塞/

20、多西他賽 (n=174)：中位22.8個(gè)月*HR=1.0295%CI=0.68-1.54P=0.5394111例患者交叉接受PROFILE 1007研究之外的克唑替尼治療OS中期分析Shaw, et al. ESMO 2012.3 ROS1 ROS1 研究背景體外研究中，ROS1重排與ALK抑制劑的敏感性相關(guān)細(xì)胞株組織學(xué)細(xì)胞活力SH-SYTY神經(jīng)膠質(zhì)瘤0.02SU-DHL-1淋巴瘤0.06Karpas-299淋巴瘤0.12KELLY神經(jīng)膠質(zhì)瘤0.18NCI-H3122NSCLC0.25NB-1神經(jīng)膠質(zhì)瘤0.26SK-N-F1神經(jīng)膠質(zhì)瘤0.26SK-N-SH神經(jīng)膠質(zhì)瘤0.32NCI-H2228NSCLC0.34HCC-78NSCLC0.4490%1%6周+. 治療仍繼續(xù)柱子上的數(shù)字代表治療持續(xù)的時(shí)間 (周)ab15+16+18+4+12+8+22+1844+20+35+48+研究結(jié)果：ROS1+患者腫瘤緩解情況匯總Shaw AT, e KIF5B-RET融合 KIF5B-RET融合K