化療藥物毒副作用與防治方法

1、關(guān)于化療藥物的毒副作用及防治方法第1頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四 化療藥物作為細(xì)胞毒的藥物，選擇性不高，在殺滅腫瘤的同時(shí)，對(duì)增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細(xì)胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。第2頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四種類內(nèi)容治療因素抗腫瘤藥物（種類、劑量、應(yīng)用方式）用藥方案（包括藥物組成、用藥順序等）患者因素以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）與末次治療的間隔時(shí)間全身狀況、年齡是否合并其他疾病或重要器官功能障礙不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的因素 第3頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四分類方式類別內(nèi)

2、容按時(shí)間急性用藥后12周內(nèi)的毒副作用亞急性用藥后2周至3個(gè)月的毒副作用慢性超過3個(gè)月的毒副作用按轉(zhuǎn)歸可逆性在停藥一段時(shí)間后毒性消失，機(jī)體可恢復(fù)正常不可逆性毒性發(fā)生后持續(xù)存在，機(jī)體不能恢復(fù)到正常狀態(tài)按后果致死性重要臟器功能進(jìn)行性受損可能導(dǎo)致死亡非致死性停藥或經(jīng)對(duì)癥治療后能夠恢復(fù)的各種毒性反應(yīng)按系統(tǒng) 血液毒性白細(xì)胞或/和中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少消化道毒性惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘心臟毒性心肌損害、心律失常、心功能異常肺毒性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化肝、腎毒性肝、腎功能不同程度損害神經(jīng)毒性末梢和中樞神經(jīng)毒性粘膜損害口腔粘膜炎或潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎過敏癥狀呼吸困難、血壓下降、蕁麻疹、心動(dòng)

3、過速化療不良反應(yīng)的分類 第4頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四 主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學(xué)性靜脈炎。 一.局部刺激第5頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四不同藥物外滲引起不同程度的局部損害： 嚴(yán)重壞死：蒽環(huán)類（二甲亞砜與維生素）、更生霉素、 絲裂霉素（二甲亞砜與維生素加維生素6）、長(zhǎng)春堿類（透明質(zhì)酸酶）； 中度損害：博來霉素、鉑類、氟脲嘧啶、紫杉醇； 輕度刺激：卡氮芥、氨甲喋呤。 根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類：紅熱型：沿靜脈血管走向區(qū)域發(fā)熱、腫脹及疼痛；栓塞型：沿靜脈走向處變硬，呈條索狀硬結(jié)，外觀皮膚 有色素沉著，血流不暢伴疼痛；壞死型：沿靜脈穿

4、刺部位疼痛加劇，皮膚發(fā)黑壞死， 甚至深達(dá)肌層。第6頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四 藥物滲漏后可局部應(yīng)用相關(guān)解毒劑緩解疼痛，避免潰瘍形成，促進(jìn)損傷的恢復(fù)。 化學(xué)性靜脈炎的治療，目前尚無有效的方法，主要依靠預(yù)防。處理原則第7頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四化療藥物外滲后的處理步驟立即停止注射，制動(dòng)并保留針頭盡量回抽殘留藥物注射糖皮質(zhì)激素，并拔出針頭在滲出藥物局部多點(diǎn)注射止痛藥物，相應(yīng)解毒劑，避免按壓根據(jù)所用化療藥物進(jìn)行冷敷或熱敷，并抬高患肢出現(xiàn)潰瘍時(shí)可考慮手術(shù)治療第8頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四白細(xì)胞或（和）粒細(xì)胞

5、減少貧血血小板減少及出血二.造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)第9頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四血液學(xué) 0度 度 度 度 度 血紅蛋白(g/L) 110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 25 出血 無 瘀點(diǎn) 輕度出血 嚴(yán)重失血 出血致衰弱 WHO分級(jí)第10頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四.粒細(xì)胞減少 中性粒細(xì)胞減少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?。 白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類

6、、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關(guān)。 中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療后發(fā)生感染的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道。第11頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子/GCSF或粒單核細(xì)胞集落刺激因子/GMCSF預(yù)防及治療粒細(xì)胞減少。必要時(shí)考慮輸注粒細(xì)胞治療粒細(xì)胞缺乏癥。 處理原則第12頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四使用CSF 預(yù)防： 化療結(jié)束后2448小時(shí)或臨床估計(jì)會(huì)出現(xiàn)明顯白細(xì)胞（WBC）下降，開始用細(xì)胞集落刺激因子/CSF至WBC再次恢復(fù)到

7、10,000/mm3時(shí)停止。治療： 化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少（1.510/L）或粒細(xì)胞缺乏（1.510/L）時(shí)用CSF至白細(xì)胞數(shù)再次恢復(fù)到10,000/mm3。 部分患者用CSF可能引起骨痛，用鎮(zhèn)痛藥或停藥后可緩解。 第13頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四粒細(xì)胞輸注標(biāo)準(zhǔn)：ANC500/mm3 伴嚴(yán)重感染應(yīng)用適當(dāng)?shù)目咕?448小時(shí)無效；ANC500/mm3或感染控制即應(yīng)停止輸注粒細(xì)胞。 輸注粒細(xì)胞可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀，用消炎鎮(zhèn)痛藥可緩解。 輸注粒細(xì)胞第14頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四.貧血原因： 失血、缺鐵、維生素缺乏、化療、內(nèi)照射、干細(xì)

8、胞受損、溶血、脾亢、藥物毒性、腫瘤侵犯骨髓等。增加化療劑量、多療程重復(fù)化療，較常規(guī)化療更易損傷干細(xì)胞，引致貧血。第15頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四治療原則 癌癥患者因化療致血紅蛋白（Hb）低于11g/dL，排除其它原因所致貧血，可用促紅細(xì)胞生成素/EPO治療； 貧血癥狀嚴(yán)重或Hb低于8g/dL時(shí)，可考慮輸注紅細(xì)胞（RBC）治療。 第16頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四.血小板減少 導(dǎo)致白細(xì)胞減少的抗腫瘤藥物大多會(huì)同時(shí)引起血小板降低，以血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有卡鉑、健擇、亞硝脲類等，絲裂霉素反復(fù)應(yīng)用時(shí)?？芍谅匝“鍦p少。 第

9、17頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四治療原則防止出血應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子輸注血小板 能口服的藥物盡量不要注射，如必須進(jìn)行注射，常用棉球按壓針眼直至出血停止。特別是當(dāng)血小板1.0109/L時(shí)，輸液結(jié)束拔針后一定要壓迫血管24min。第18頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子 IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已進(jìn)入臨床應(yīng)用。 血小板低于（4060）109/L并有可能繼續(xù)下降時(shí)，可考慮使用IL-11或TPO；第19頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四輸注血小板輸注血小板

10、標(biāo)準(zhǔn)：5,000109/L；6,00010,000109/L，伴有出血傾向或發(fā)熱38或急性感染；11,00020,000109/L,伴有出血；20,000109/L，伴有威脅生命的出血。 第20頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四三.胃腸道毒性反應(yīng)惡心、嘔吐腹瀉口腔炎第21頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四WHO分級(jí)胃腸道 0度 度 度 度 度 口腔 無 紅斑、疼痛 紅斑、潰瘍、可進(jìn)食 潰瘍，只進(jìn)流食 不能進(jìn)食 惡心、嘔吐 無 惡心 暫時(shí)性嘔吐 嘔吐，需治療 難控制的嘔吐 腹瀉 無 短暫性(2天) 不能耐受，需治療 血性腹瀉 第22頁，共65頁，2

11、022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四.惡心、嘔吐類別內(nèi)容特點(diǎn)急性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生多發(fā)生于用藥后12小時(shí)特別多見于初次化療者遲發(fā)性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后超過24小時(shí)發(fā)生有時(shí)可持續(xù)數(shù)日預(yù)期性嘔吐下次應(yīng)用抗癌藥物之前發(fā)生是一種條件反射易感性由多種因素決定第23頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四強(qiáng)致吐藥（75%）中度致吐藥（50%75%）弱致吐藥（40mg/m2）環(huán)磷酰胺（1g/m2）阿糖胞苷（1g/m2）阿霉素（60mg/m2）氨甲蝶呤（1.2g/m2 ）絲裂霉素（15mg/m2 ） 順鉑（40mg/m2）環(huán)磷酰胺（200mg/m21g/m2）阿糖胞苷（20

12、0mg/m21g/m2）柔紅霉素 阿霉素（60mg/m2）氨甲蝶呤（100mg/m21.2g/m2）絲裂霉素（15mg/m2） 博來霉素 環(huán)磷酰胺（200mg/m2）阿糖胞苷（200mg/m2）氟尿嘧啶 氨甲蝶呤（100次/分 單灶PVC（室早），房性心律失常多灶性PVC 室性心律不齊 心功能正常無癥狀，但有異常心臟征象短暫的心功不足，但無需治療有癥狀，心功能不足，治療有效有癥狀，心功能不足，治療無效心包炎無有心包積液，無癥狀 有癥狀，但無需抽水 心包填塞，需抽水 心包填塞，需手術(shù) 第33頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四類型發(fā)生時(shí)間臨床表現(xiàn)急性毒性（急性心肌炎）多在用

13、藥過程中發(fā)生，持續(xù)時(shí)間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亞急性毒性常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周內(nèi)心包炎、心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭慢性毒性（不可逆）多在常規(guī)劑量治療后68月發(fā)生充血性心肌?。旱脱獕?、竇性心動(dòng)過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗腫瘤藥物心臟毒性的分型第34頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四治療原則限制蒽環(huán)類的用量 監(jiān)測(cè)心臟毒性：定期復(fù)查心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟核素掃描等，特別注意左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。 改變給藥方法第35頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期

14、四五.肺毒性博來霉素肺損傷絲裂霉素肺纖維化卡氮芥第36頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四WHO分級(jí)0度 度 度 度 度 肺無 癥狀輕微 活動(dòng)后呼吸困難 休息時(shí)呼吸困難 需完全臥床 第37頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四用藥前對(duì)患者身體狀況進(jìn)行全面評(píng)估，高齡、肺功能不良慢性支氣管炎患者應(yīng)禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；嚴(yán)格掌握藥物應(yīng)用量，博來霉素、絲裂霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時(shí)應(yīng)用；一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長(zhǎng)時(shí)間，配合有效抗生素預(yù)防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助

15、于肺毒性的治療。第38頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四博來霉素肺損傷是博萊霉素的劑量限制性毒性；臨床表現(xiàn)：干咳、呼吸困難、發(fā)熱等； X線、CT等可見肺底或彌漫性肺間質(zhì)病變； 必要時(shí)做肺活檢以明確診斷。 治療原則： 及時(shí)停用博萊霉素并用糖皮質(zhì)激素治療。 第39頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四絲裂霉素肺纖維化是絲裂霉素的一個(gè)非常重要的副作用，與絲裂霉素劑量無關(guān)； 臨床表現(xiàn)：呼吸困難、干咳； 治療原則： 停用絲裂霉素，并使用強(qiáng)的松。第40頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四六.肝毒性第41頁，共65頁，2022年，5月20日，

16、13點(diǎn)24分，星期四WHO分級(jí) 0度 度 度 度 度 膽紅素10N SGOT/SGPT 10N 堿性磷酸酶 10N 第42頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四病理變化主要藥物肝細(xì)胞壞死氨甲喋呤脂肪變性 絲裂霉素、博萊霉素、氨甲喋呤肝纖維化 氨甲喋呤、硫唑嘌呤 膽汁郁積 巰嘌呤、硫唑嘌呤肝靜脈閉塞性疾病/VOD 常規(guī)劑量：硫唑嘌呤、卡鉑、阿糖胞苷、巰嘌呤大劑量：環(huán)磷酰胺、卡氮芥、絲裂霉素第43頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四治療原則及時(shí)停用引起肝臟毒性的化療藥物； 應(yīng)用護(hù)肝藥物； 加強(qiáng)支持療法；第44頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24

17、分，星期四 藥物性肝功能損害主要表現(xiàn)為血清酶學(xué)改變，如ALT、-GT等顯著升高，而臨床癥狀不甚明顯。短期內(nèi)出現(xiàn)的肝功能損害多為一過性，停藥后可自行恢復(fù)。 防治肝功能損害措施有：了解患者以往用藥史、飲酒史以及有無肝功能不全情況，化療前、后定時(shí)檢查肝功能并與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌、病毒性肝炎等鑒別；化療時(shí)注意飲食調(diào)節(jié)，多進(jìn)清淡并富含維生素、礦物質(zhì)及高蛋白的飲食，避免高糖、高脂肪飲食以加重肝臟負(fù)擔(dān)；保肝藥物的應(yīng)用：聯(lián)苯雙酯有助于降低轉(zhuǎn)氨酶；類固醇激素對(duì)改善癥狀、防止肝纖維化有一定幫助；其他可選用維生素B、大劑量維生素C等。 第45頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四七.泌尿系統(tǒng)毒性反

18、應(yīng)腎毒性化學(xué)性膀胱炎第46頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四WHO分級(jí)腎、膀胱 0度 度 度 度 度 尿素氮 10N 肌酐 10N 蛋白尿 無 +，1g/100ml 腎病綜合征 血尿 無 鏡下血尿 嚴(yán)重血尿 嚴(yán)重血尿伴血塊 泌尿道梗阻 第47頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四化療前評(píng)估患者的腎功能，常用指標(biāo)為BUN、Cr等。對(duì)有多年高血壓、糖尿病的老年患者，慎用或減量使用腎毒性強(qiáng)的化療藥；使用腎毒性強(qiáng)的藥物時(shí)，要求應(yīng)用前、后6小時(shí)內(nèi)尿量保持在150200ml/h，在后的23天內(nèi)維持尿量100ml/h以上；使用MTX前一天水化、堿化尿液（pH7.4

19、）至化療結(jié)束后3天,最好同時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度；一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常，建議使用利尿劑的同時(shí)合用腎血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、堿性藥物，保持尿液呈堿性且每日尿量應(yīng)大于3000ml。第48頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四鉑類順鉑的腎臟損害在腎近曲小管與遠(yuǎn)曲小管，集合管亦受累。 腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，臨床表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥、血肌酐升高、尿少，電解質(zhì)紊亂，低鎂血癥、低鈣血癥等。 治療原則： 生理鹽水進(jìn)行水化第49頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四氨甲喋呤 氨甲喋呤及其代謝物7-羥基氨甲喋呤在酸性環(huán)境下易沉積于腎小管，導(dǎo)致機(jī)械性阻塞。 治療原則： 水化、堿化、利尿

20、、救援第50頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛，會(huì)刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎。臨床上可見泌尿道刺激征：尿頻、尿急、血尿等。 治療原則： 巰乙磺酸鈉第51頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四八.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)第52頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四 WHO分級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)0度 度 度 度 度 神志清醒短暫時(shí)間嗜睡嗜睡，時(shí)間不到清醒的50嗜睡時(shí)間多于清醒的50昏迷周圍神經(jīng)正常感覺異常及或腱反射減退嚴(yán)重感覺異常及或輕度無力 不能耐受的感覺異常及或顯著運(yùn)動(dòng)障礙癱瘓第53頁，共65頁，2

21、022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四長(zhǎng)春堿類神經(jīng)毒性是長(zhǎng)春新堿的限制性毒性； 表現(xiàn)為周圍神經(jīng)、顱神經(jīng)、自主神經(jīng)損害； 周圍神經(jīng)損害：最常見最初的表現(xiàn)是腱反射減弱/消失和肢端感覺異常，分別從跟腱反射減弱及指尖感覺異常開始。甚至出現(xiàn)下肢無力、垂足、下肢輕癱。部分患者用藥時(shí)出現(xiàn)肌肉疼痛，數(shù)天后自行消退；顱神經(jīng)損害：可有眼肌麻痹、面癱； 自主神經(jīng)損害：表現(xiàn)為便秘、排尿困難，甚至發(fā)展為麻痹性腸梗阻、尿潴留；治療原則： 暫無有效的治療方法，停藥后數(shù)周或數(shù)月，神經(jīng)癥狀逐漸改善第54頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四順鉑重金屬無機(jī)鉑在神經(jīng)的累積并且是不可逆的； 引起耳毒性、視神經(jīng)

22、炎、暫時(shí)性失明、周圍神經(jīng)感覺異常、腱反射消失等；治療原則： 停藥后數(shù)月神經(jīng)癥狀可能恢復(fù)第55頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四阿糖胞苷小腦功能失調(diào)，伴有頭痛、精神癥狀、記憶減退、嗜睡；鞘內(nèi)注射可產(chǎn)生上行性脊髓?。粐?yán)重的神經(jīng)毒性可能引起昏迷甚至死亡；治療原則： 尚無有效的治療，停藥后數(shù)天癥狀會(huì)改善第56頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四氟尿嘧啶 通常急性發(fā)作。最常見的神經(jīng)毒性為小腦功能紊亂，包括共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、眩暈。亦有精神錯(cuò)亂及大腦認(rèn)知缺失。治療原則： 停藥后神經(jīng)癥狀可恢復(fù)；第57頁，共65頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)24分，星期四氨甲喋呤神經(jīng)毒性表現(xiàn)為：腦膜刺激征短暫性下肢輕癱和腦病。鞘內(nèi)給藥可引起腦膜刺激征。反復(fù)鞘內(nèi)給藥偶爾會(huì)發(fā)生進(jìn)行性、壞死性腦白