化療總論2課件

1、腫瘤臨床化療概論 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科高社干概 述(1)腫瘤化療是應(yīng)用抗癌藥物殺傷腫瘤細胞，與適于局限性腫瘤的腫瘤外科學(xué)和放射學(xué)有著本質(zhì)的不同，是腫瘤綜合治療重要手段之一。腫瘤內(nèi)科與腫瘤化療的區(qū)別概 述(2)腫瘤化療起于40年代：氮芥應(yīng)用為開端葉酸拮抗劑及更多抗癌藥物的研究開發(fā)兒童白血病的暫時緩解ALL,NHL和絨癌的治愈實體瘤療效的確立輔助化療概念的形成綜合治療的概念在臨床上廣泛實踐概 述(3)40年代:氮芥50年代:MTX,馬利蘭,塞替哌,CTX,60年代:VLB,5FU,VCR,HU,PCZ,Ara-C70年代:MMC,BLM,ADR,DTIC,CCNU,80年代:DDP,C

2、arbo,E-ADR,NVB,Taxol90年代:Taxotere,CPT-11,Oxaliplatin2000年:Heceptin, Mabthera,.概 述(4) 單用化療可能治愈的腫瘤：白血病(ALL,AML) 、中,高度惡性淋巴瘤、 HD 、生殖細胞腫瘤、絨癌、惡性葡萄胎、小細胞肺癌、 Wilm瘤、 Ewing瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤等。輔助化療能提高生存，減少手術(shù)和放射范圍：乳癌、成骨肉瘤、胃腸癌等化療有效但不能治愈：膀胱癌、宮頸等晚期階段化療效果很差的腫瘤：腎癌、胰腺癌、惡黑等腫瘤生物學(xué)概念(1)細胞增值周期 G1 DNA合成前期 S DNA合成期 M G2 DNA合成后期 G2 M

3、 有絲分裂期 G1 G0 G0 靜止期 S 腫瘤生物學(xué)概念(2)腫瘤細胞動力學(xué)腫瘤細胞的S,G2,M期分別為7h,3h,1h各種腫瘤的G1變化較大,從2h-48h腫瘤細胞周期時間基本相近:2-3天問題:但用細胞周期能否描述腫瘤的生長?Tc相近,但臨床上腫瘤生長速率不同腫瘤倍增時間與臨床觀察不一致腫瘤生物學(xué)概念(4) 組織生長動力學(xué) 非增殖群 增殖群非克隆形成部分 生長部分克隆形成部分(G0)腫瘤生物學(xué)概念(5)腫瘤組織動力學(xué)倍增時間(Doubling Time, DT):腫瘤細胞總數(shù)或體積增加1倍所需時間腫瘤的生長模式:Gompertzian曲線抗腫瘤藥物分類：按細胞周期分：細胞周期非特異性，

4、細胞周期特異性抗腫瘤藥物分類：按作用機制分：舊分法：烷化劑、抗代謝藥、植物類藥、抗癌抗生素、其他。新分法：烷化劑、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、抗DNA/RNA代謝藥、抗DNA代謝藥、抗有絲分裂藥、其他。 烷化劑Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+ 2H2O CisplatinReactive complex+ 2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrand拓撲異構(gòu)酶I抑制劑S-期細胞DNADNA復(fù)制DNA 沿其軸旋轉(zhuǎn) 雙鏈扭力增加 影響DNA復(fù)制拓撲異構(gòu)酶I抑制劑拓撲異構(gòu)酶I抑制劑拓撲異構(gòu)酶I抑制劑結(jié)合在 TOPO I-DNA復(fù)合物上復(fù)制叉的結(jié)合和 DN

5、A單鏈斷裂 細胞周期中斷細胞死亡拓撲異構(gòu)酶I抑制劑拓撲異構(gòu)酶II抑制劑 鬼臼毒素 蒽環(huán)類抗生素拓撲異構(gòu)酶II 穩(wěn)定 酶-DNA復(fù)合物造成DNA雙鏈斷裂抗DNA/RNA代謝藥二氫葉酸還原酶甲氨喋呤(MTX)FH2FH4dUMP + N5-10 methylene FH45-氟尿嘧啶(5-FU)嘌呤核苷酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸(dTMP)胸苷酸合成酶(TS)F dUMP抗有絲分裂類抗腫瘤藥物著絲點可溶性微管蛋白二聚體核膜片斷Taxoids促進微管蛋白聚合防止微管蛋白解聚長春堿類 抑制紡錘絲的形成有絲分裂期抗腫瘤藥物的作用機制抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺4-OH 環(huán)磷酰胺醛磷酰胺氮芥4-酮基環(huán)磷酰胺羧基磷酰胺丙希

6、醛肝臟細胞色素P 450活化細胞毒性毒性滅活乙醛化脫氫酶抗腫瘤藥物藥物對腫瘤的殺滅模式 （1）完全殺滅概念（Total kill） （2）藥物殺傷腫瘤細胞的模式 I級動力學(xué) 0級動力學(xué) （3）藥物殺傷與腫瘤細胞周期的關(guān)系藥物對腫瘤的殺滅Skipper-Schabel-Wilcox Model 無效 早期復(fù)發(fā) 晚期復(fù)發(fā)體 1012內(nèi) (1kg) 腫 109 臨床檢出水平瘤 (1g)細 106 長期緩解胞 (1mg)數(shù) 103 宿主免疫清除目 (1ug) 1 誘導(dǎo) 鞏固 維持 根治 抗腫瘤藥物毒副作用近期共性 骨髓抑制 惡心、嘔吐 脫發(fā) 局部刺激（藥物外滲） 過敏反應(yīng)抗腫瘤藥物毒副作用近期 個性

7、心臟毒性 肺毒性 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 肝臟毒性 腎臟毒性 皮膚毒性 其他抗腫瘤藥物毒副作用遠期 致癌 不育合理用藥的原則(1)選方原則：有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的，應(yīng)首選標(biāo)準(zhǔn)治療方案。組方原則：單藥有效，作用機制、作用時相不同，毒性不同，臨床證實有效。合理用藥的原則(2)療效安全性合理用藥的原則(3)根據(jù)目的不同確定不同的治療方針：根治性化療，輔助性化療，新輔助化療， 姑息性化療，研究性化療。劑量強度原則：劑量強度概念。合理用藥的原則(4)合理用藥的原則(5)1.If what you are doing is doing good, keep doing it.2.If what you are doing

8、 is not doing good, stop doing it.3.If you dont know what to do, do nothing.4.Never make the treatment worse than the disease.耐藥性(1)(1)Goldie and Coldman理論：腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥是由于基因突變，腫瘤細胞以其本身固定的頻率產(chǎn)生基因變異，腫瘤越大，增殖次數(shù)越多，抗藥細胞數(shù)也越多。 耐藥性(2)(2)多藥耐藥（MDR）：腫瘤細胞對一種抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性后，不僅對同類型抗癌藥抗藥，對許多非同類型抗癌藥亦產(chǎn)生交叉抗藥。 P糖蛋白 拓撲異構(gòu)酶II 谷光肝肽 蛋白激酶C多藥耐藥(MDR)機制細胞外細胞內(nèi)ATPP糖蛋白170 ATP藥物藥物細胞膜耐藥性(3)(3)腫瘤細胞進入避護所中樞神經(jīng)系統(tǒng)睪丸(4)假抗藥藥物劑量不足、療程不足；對藥物吸收、分布、代謝或排泄了解不足 腫瘤化療的發(fā)展方向(1)開發(fā)新的細胞毒