腎癌靶向治療進(jìn)展課件

1、腎癌靶向治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科腎癌靶向治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科新靶向治療方法的出現(xiàn)推動(dòng)了RCC治療的進(jìn)展pVHL=VEGFRPDGFRAxitinib 貝伐單抗TemsirolimusEverolimus mTOR舒尼替尼索拉非尼HIFVEGF VEGFR 和 PDGFR在透明細(xì)胞RCC中過度表達(dá)PDGFKaelin WG Jr. Nat Rev Cancer 2002;2:673682新靶向治療方法的出現(xiàn)推動(dòng)了RCC治療的進(jìn)展pVHL=VE幾種腎癌靶向藥物臨床研究介紹索坦臨床研究介紹索拉非尼臨床研究介紹貝伐單抗聯(lián)合干擾素臨床研究介紹mTOP抑制劑 III期臨床研究介

2、紹 Temsirolimus 和Everolimus幾種腎癌靶向藥物臨床研究介紹索坦臨床研究介紹舒尼替尼雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細(xì)胞的增生和抗血管生成舒尼替尼雙重抗腫瘤作用：舒尼替尼臨床研究總結(jié)一線治療的臨床研究在未接受治療患者中 的III期臨床研究與IFN-對(duì)比二線治療的臨床研究在細(xì)胞因子無法控制的mRCC患者中的 II 期臨床研究舒尼替尼臨床研究總結(jié)一線治療的臨床研究舒尼替尼與干擾素對(duì)照一線治療晚期腎細(xì)胞癌的III期臨床研究舒尼替尼與干擾素對(duì)照一線治療晚期腎細(xì)胞癌的III期臨床研究III 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲和美國的101個(gè)研究

3、中心主要終點(diǎn): PFS次要終點(diǎn): ORR, OS, 患者報(bào)告的結(jié)果, 安全性 (N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50 mg /d， 口服 4/2方案IFN- 第一周 3 MU sc tiw, 第二周 6 MU sc tiw, 自第三周起 9 MU sc tiw納入標(biāo)準(zhǔn) mRCC組織學(xué)分型為透明細(xì)胞癌以前未接受過全身治療RECIST可測量疾病ECOG PS 為 0 或 1器官功能尚可Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124 MU = 百萬單位; sc =皮下注射, tiw = 每周3 次 隨機(jī)化分組III 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)自2004

4、年8月至2005年10月招募患患者百分比（%）145未評(píng)價(jià)/失訪IFN-a(n=346)獨(dú)立中心分析2916PD4840SD631部分緩解率00完全緩解率6 (612)緩解率 (RECIST)客觀緩解率*(95% CI)31 (3444)舒尼替尼(n=365)舒尼替尼組客觀緩解率顯著優(yōu)于IFN-組*舒尼替尼與 IFN-相比: P0.000001Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124Motzer RJ, et al. ASCO 2007患者百分比（%）145未評(píng)價(jià)/失訪IFN-a獨(dú)立中心分析29舒尼替尼(n=375)干擾素(n=375)Pat

5、ients who achieved partial responseP0.00131% (95% CI:26, 36)6% (95% CI:4, 9)Responses were assessed by independent central review.Partial response was defined as 30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY; Therasse P et al. J Natl Cancer

6、 Inst. 2000;92:205-216.客觀緩解率: 舒尼替尼組顯著高于干擾素組（31%Vs 6%）舒尼替尼(n=375)干擾素(n=375)Patie舒尼替尼組中位PFS顯著長于 干擾素組（獨(dú)立中心分析）Motzer RJ, et al. ASCO 2007 0 5 10 15 20 25 301.00.20.0時(shí)間 (月)PFS 率Hazard ratio=0.53895% CI (0.4390.658)P0.000001舒尼替尼中位PFS: 11.0 個(gè)月(95% CI: 10.713.4) IFN- 中位PFS: 5.1 個(gè)月(95% CI: 3.95.6)舒尼

7、替尼組中位PFS顯著長于 干擾素組（獨(dú)立中心分析）M按MSKCC預(yù)后因子分組, 舒尼替尼都顯示了顯著的PFS優(yōu)勢48 (6%)421 (56%)264 (35%)N (%)中位 PFS (95% CI)1.2 月(1.0-2.4)3.9 月 (2.0-9.8)高危患者3.8 月(3.6-4.0)10.6 月(8.2-10.9) 中?；颊?.9 月 (7.0-10.5)14.5月 (11.3-16.8)低?；颊逫FN-(N=375)中位PFS(N=375)MSKCC 預(yù)后因子分組Adapted from: Motzer RJ et al. ASCO Annual Meeting, 2007, #

8、5024.按MSKCC預(yù)后因子分組, 舒尼替尼都顯示了顯著的PFS優(yōu)勢Overall Survival with Sunitinib versus Interferon-alfa (IFN-) as First-line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC)Supported by Pfizer Inc.RA Figlin, TE Hutson, P Tomczak, MD Michaelson, RM Bukowski, S Negrier, X Huang, ST Kim, I Chen, and RJ Motzer2008

9、 ASCO 索坦最新生存期數(shù)據(jù)報(bào)告Overall Survival with Sunitini*Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study*晚期腎癌治療的重大突破：索坦第一個(gè)且唯一突破2年生存期的治療*Includes 20 patients who cros*Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study*對(duì)于未接受其他治療的患者：索坦的生存期是干擾素組的兩倍*Includes 20 patients who cros舒尼替尼用于一線治療的應(yīng)用關(guān)

10、鍵的 III 期臨床研究顯示，在未接受過治療的mRCC患者中，舒尼替尼的療效優(yōu)于干擾素該研究證實(shí)，對(duì)于低?；蛑形５膍RCC患者，舒尼替尼是最佳一線治療方案舒尼替尼因此被全球兩大指南（EAU/NCCN ）推薦為 晚期腎細(xì)胞癌治療的一線藥物Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics. February 2008舒尼替尼用于一線治療的應(yīng)用關(guān)鍵的 III 期臨床研究顯示，在EAU腎癌臨床治療指南EAU腎癌臨床治療指南First-line Therapy Options :Clinical trialSunitinib (Category

11、1)Temsirolimus for poor-risk (1)Bevacizumab + IFN (2A)High-dose IL-2 for selected pts(2A) Sorafenib for selected pts (2A) and Best supportive care:*Clinical trial (preferred) Temsirolimus (1 for poor-risk, and 2A for other risk groups)Sorafenib (2A)Sunitinib (2A) Chemotherapy (3) : gemcitabine or ca

12、pecitabine or 5-FU or floxuridine or doxorubicin (in sarcomatoid only)and Best supportive care:*Subsequent Therapy Options : (use crossover regimen) Clinical trial (preferred)Sorafenib after cytokine (1) and after TKI (2A)Sunitinib after cytokine (1) and after TKI (2A)Temsirolimus after cytokine (2A

13、) and after TKI (2B) IFN (2B)High-dose IL-2 (2B)Low dose IL-2 IFN (2B) Bevacizumab (2B) and Best supportive care:*NCCN version 1, 2008*Palliative RT, metastasectomy or bisphosphonates for bony metastasesNon-clear cell histologyProgressionRelapse or stage IV and medically or surgically unresectable d

14、iseasePredominant clear cell histology2008 NCCN指南最高級(jí)別推薦索坦一線治療First-line Therapy Options :Cl舒尼替尼臨床研究總結(jié)一線治療的臨床研究在未接受治療患者中 的III期臨床研究與IFN-對(duì)比二線治療的臨床研究在細(xì)胞因子無法控制的mRCC患者中的 II 期臨床研究舒尼替尼臨床研究總結(jié)一線治療的臨床研究舒尼替尼二線治療mRCC的II期臨床研究: 研究設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌細(xì)胞因子治療失敗ECOG 0 或 1研究 014任何組織學(xué)類型的腎細(xì)胞癌N=63Motzer et al. ASCO, 2004. # 4500

15、; Motzer et al. ASCO, 2005. # 4508.2 個(gè)獨(dú)立的，單組臨床研究研究終點(diǎn): ORR, TTP, OS, 安全性 研究1006 組織學(xué)類型：透明細(xì)胞癌 N=106舒尼替尼*50 mg/天 x4 周, 每6周 (治療4周，停藥2周 )*劑量減少方法 （從50 mg/d減至 37.5 mg/d， 然后再減至25 mg/d）ORR = 客觀緩解率; OS = 總生存期PFS = 無進(jìn)展生存TTP = 至疾病進(jìn)展時(shí)間舒尼替尼二線治療mRCC的II期臨床研究: 研究設(shè)計(jì)疾病轉(zhuǎn)移舒尼替尼單藥治療mRCC 患者可獲得高緩解率44105研究 1006240*63研究 0141緩解

16、率 (%) 舒尼替尼二線治療患者數(shù)1Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006;24:1624 2Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524*至緩解時(shí)間: 2.3 個(gè)月（研究者評(píng)價(jià)）舒尼替尼單藥治療mRCC 患者可獲得高緩解率44105研究 舒尼替尼研究014和1006薈萃分析結(jié)果：獲得客觀緩解率(CR/PR)的患者，PFS更長PFS: 無進(jìn)展生存期Motzer R et al. JAMA 2006;295:2516-2524. 14.8 月 (64.1 周 )(95% CI: 10.0, 24.2)7.9 月 (34.2 周

17、)(95% CI: 5.5, 8.2)8.4 月(35.5 周 )(95% CI: 7.8, 10.4)中位 PFS:獲得CR or PR的患者n=71中位 PFS:SD 3月 的患者 n=40中位PFS:所有患者, 薈萃分析 N=168Time (months)Adapted from Motzer R et al. 舒尼替尼研究014和1006薈萃分析結(jié)果：獲得客觀緩解率時(shí)間 （月） 0510152025301.00Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524PFS = 無進(jìn)展生存期PFS率中位PFS

18、: 8.4個(gè)月舒尼替尼研究014和1006薈萃分析結(jié)果：中位無進(jìn)展生存期：8.4個(gè)月時(shí)間 （月） 0510152025301.0M細(xì)胞因子治療失敗的mRCC患者用舒尼替尼治療后中位總生存期的Kaplan-Meier 曲線 1.00.20OS 率時(shí)間 （月）中位OS: 23.9 個(gè)月(95% CI: 14.130.7)024681012141618202224262830323436Motzer RJ, et al. J Urol 2007;178:18831887 細(xì)胞因子治療失敗的mRCC患者用舒尼替尼治療后中位總生存期的舒尼替尼在二線治療中的應(yīng)用關(guān)鍵的II 期臨床研究顯示

19、，舒尼替尼對(duì)細(xì)胞因子治療失敗的mRCC患者有效舒尼替尼因此首先被批準(zhǔn)用于晚期和/或轉(zhuǎn)移性RCC的二線治療Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics舒尼替尼在二線治療中的應(yīng)用關(guān)鍵的II 期臨床研究顯示，舒尼替結(jié)論已證實(shí)，舒尼替尼一線和二線治療mRCC有效為一線治療的參考標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療晚期和/或mRCC一線1二線1全球兩大指南（EAU/NCCN ）推薦舒尼替尼為 晚期腎細(xì)胞癌治療的一線藥物1Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics2Ljungberg B,

20、et al. Euro Urol 2007;51:150215103NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Kidney Cancer V.1.2008; 結(jié)論已證實(shí)，舒尼替尼一線和二線治療mRCC有效1Pfizer幾種腎癌靶向藥物臨床研究介紹索坦臨床研究介紹索拉非尼臨床研究介紹貝伐單抗聯(lián)合干擾素臨床研究介紹mTOP抑制劑 III期臨床研究介紹 Temsirolimus 和Everolimus幾種腎癌靶向藥物臨床研究介紹索坦臨床研究介紹索拉非尼TARGETs研究報(bào)告索拉非尼TARGETs研究報(bào)告TARGETs：研究設(shè)計(jì)ECOG PS=東部腫瘤

21、協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分；MSKCC=斯隆-凱特林癌癥紀(jì)念中心； OS=總體生存；PFS=無疾病進(jìn)展時(shí)間引自 Bukowski RM et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.分層MSKCC國籍隨機(jī)化1:1N=903主要終點(diǎn)指標(biāo)OS (=0.04) PFS(=0.01)索拉非尼 400 mg bid.安慰劑納入標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)類型為透明細(xì)胞型近8個(gè)月內(nèi)有過一次系統(tǒng)治療失敗ECOG PS評(píng)分為0 或 1MSKCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為低或中TARGETs：研究設(shè)計(jì)ECOG PS=東部腫瘤協(xié)作組體力狀*基于研究者評(píng)價(jià).Prop

22、ortion of Patients Progression Free00.250.500.75041020268121416181.00隨機(jī)后時(shí)間 (月)索拉非尼對(duì)于腎癌二線治療: PFS獲益*Escudier. N Engl J Med. 2007;356:124.中位PFS索拉非尼=5.9個(gè)月安慰劑=2.8個(gè)月HR=0.51P50%的透明細(xì)胞組織的轉(zhuǎn)移性RCC腎切除術(shù)Karnofsky PS評(píng)分70%可衡量或不可衡量疾?。ò?RECIST標(biāo)準(zhǔn)）無轉(zhuǎn)移性RCC疾病系統(tǒng)治療史無當(dāng)前CNS轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫證據(jù)無出血體質(zhì)或凝血功能紊亂證據(jù)未接受過足治療量的口服或胃腸外給藥抗凝劑貝伐單抗 IFN的I

23、II期試驗(yàn)：研究設(shè)計(jì)IFN-2a 最貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn)：腫瘤應(yīng)答（研究者評(píng)價(jià)）31 13013211總體應(yīng)答率 (%)* 完全應(yīng)答 部分應(yīng)答p0.000113 10117中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（月）中位疾病穩(wěn)定時(shí)間（月）貝伐單抗 + IFN(n=306)IFN +安慰劑(n=289) 應(yīng)答率*僅包括伴有可衡量疾病的患者Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn)：腫瘤應(yīng)答（研究者評(píng)價(jià)）3時(shí)間（月） 06121824貝伐

24、單抗 IFN的III期試驗(yàn)：Motzer亞組 良好伴有風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 安慰劑 + IFN93572570貝伐單抗+ IFN87653980Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.1.007.612.9無疾病進(jìn)展率HR=0.60, p=0.004中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間 貝伐單抗 + IFN = 12.9個(gè)月安慰劑 + IFN = 7.6個(gè)月時(shí)間（月） 06121824貝伐單抗 IFN的06121824

25、貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn):Motzer亞組中級(jí)Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.貝伐單抗 + IFN = 10.2個(gè)月安慰劑 + IFN = 4.5個(gè)月1.00時(shí)間（月）HR=0.55, p0.0001中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間： 4.510.2無疾病進(jìn)展率06121824貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn):貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn)：Motzer 亞組 差時(shí)間（月）Adapted fro

26、m Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.伴有風(fēng)險(xiǎn)因子的患者數(shù)安慰劑 + IFN252110貝伐單抗+ IFN297100061218241.00貝伐單抗 + IFN = 2.2個(gè)月安慰劑 + IFN = 2.1個(gè)月HR=0.81, p=0.457中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間： 無疾病進(jìn)展生存率貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn)：Motzer 亞組 貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn)：結(jié)論 本安慰劑對(duì)照研究中，在IFN基礎(chǔ)上加用貝伐單

27、抗可使無疾病進(jìn)展生存時(shí)間及腫瘤應(yīng)答產(chǎn)生臨床上重要的且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善具有改善生存的趨勢該療法耐受性良好且未出現(xiàn)超出已知IFN及貝伐單抗毒性之外的新毒性Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.貝伐單抗 IFN的III期試驗(yàn)：結(jié)論 本安慰劑對(duì)照研究中，幾種腎癌靶向藥物臨床研究介紹索坦 III期臨床研究介紹索拉非尼臨床研究介紹貝伐單抗聯(lián)合干擾素臨床研究介紹mTOP抑制劑 III期臨床研究介紹 Temsirolimus 和Everolimus幾種腎癌靶向藥

28、物臨床研究介紹索坦 III期臨床研究介紹 Temsirolimus或干擾素-一線治療的晚期腎癌患者其組織類型、年齡和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組與生存的相關(guān)性 Temsirolimus或干擾素-一線治療的晚期腎癌患III期Temsirolimus :研究設(shè)計(jì)地理分區(qū):WEU + AU + CA (21%)US (29%)EEU + 其他 (50%)腎切除術(shù)史:是 (67%)否 (33%)亞組分析:組織類型(透明細(xì)胞型 vs 其他)年齡 (65y vs 65y)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組(MSKCC 中級(jí)vs差)TEMSR: 25 mg IV qwn=209IFN: 增加劑量至18 MU SC tiwn=207TEMSR:

29、15 mg IV qw+ IFN: 6 MU tiwn=210持續(xù)治療直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)分層: 隨機(jī)化TEMSR=temsirolimus; MU=百萬單位; SC=皮下注射; IV=靜脈注射.Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.III期Temsirolimus :研究設(shè)計(jì)地理分區(qū):亞組分III 期Temsirolimus: 根據(jù)腫瘤組織類型分層分析的OS 和 PFS *TEMSR 治療組的透明細(xì)胞型和其他組織類型患者的中位OS 和

30、PFS 優(yōu)于IFN組*ITT population.TEMSR vs IFN0.36 (0.22, 1.59) 0.40 (0.25, 0.65)7.0 4.037 (18)1.8 1.736 (17.5) 其他0.84 (0.67, 1.05) 0.82 (0.66, 1.02)5.5 3.8169 (82)3.8 2.0170 (82.5) 透明細(xì)胞型無疾病進(jìn)展生存, 獨(dú)立 研究者評(píng)估0.55 (0.33, 0.90)11.637 (18)4.336 (17.5) 其他0.85 (0.64, 1.08)10.6169 (82)8.2170 (82.5) 透明細(xì)胞型總生存危險(xiǎn)比a (95%

31、CI)中位 月n (%)中位 月n (%)TEMSR 25 mg (n=209)IFN (n=207)組織類型Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.aUnstratified Cox proportional hazard model. III 期Temsirolimus: 根據(jù)腫瘤組織類型分層 III 期Temsirolimus: 根據(jù)年齡分層分析的OS 和PFS *在65歲的患者中, TEMSR治療組的中位OS 和 PFS 優(yōu)于IFN組TEMSR

32、 vs IFN1.00 (0.7, 1.44) 0.92 (0.64, 1.31)3.7 3.864 (30.6)3.5 1.965 (31.4) 65y0.69 (0.54, 0.88)0.68 (0.54, 0.87)5.9 3.8145 (69.4)3.1 1.9142 (68.6) 65y無疾病進(jìn)展生存, 獨(dú)立 研究者評(píng)估 (P=.0848 P=.1940)b1.15 (0.78, 1.68)8.664 (30.6)8.365 (31.4) 65y0.67 (0.52, 0.87)12.0145 (69.4)6.9142 (68.6) 65y總生存 (P=0.0201)b風(fēng)險(xiǎn)比a(95

33、% CI)中位 月n (%)中位 月n (%)TEMSR 25 mg (n=209)IFN (n=207)年齡分組*ITT population.Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.bTest of interaction between treatment and variable, based on unstratified Cox proportional hazard model. III 期Temsirolimus: 根據(jù)年齡分層分析的I

34、II期 Temsirolimus: 根據(jù) MSKCC風(fēng)險(xiǎn)分組分析的 OS 和 PFS *預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)差的患者亦可從TEMSR治療獲益 在本研究中極少數(shù)中等風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行了有意義的亞組評(píng)估TEMSR vs IFN0.69(0.54, 0.87)0.73 (0.58, 0.92)5.1 3.8145 (69.4)2.3 1.9156 (75.4)差1.13 (0.74, 1.70)0.84 (0.57, 1.23)7.0 3.864 (30.6)5.6 3.651 (24.6)中等無疾病進(jìn)展生存, 獨(dú)立 研究者評(píng)估 (P=0.0440 P=0.4649)c0.70 (0.55, 0.89)10.2145

35、 (69.4)6.0156 (75.4)差1.17 (0.74, 1.84)13.064 (30.6)17.751 (24.6)中等總生存 (P=0.0272)c風(fēng)險(xiǎn)比b 95% CI中位，月n (%)中位，月n (%)TEMSR 25 mg (n=209)IFN (n=207)MSKCC 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組*ITT population.Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.a Intermediate=1 or 2 of 5 MSKCC poor-pr

36、ognostic features; poor=3 or more MSKCC poor-prognostic features; bunstratified Cox proportional hazard model; ctest of interaction between TEMSR and IFN based on unstratified Cox proportional hazard model.III期 Temsirolimus: 根據(jù) MSKCC風(fēng)險(xiǎn)亞組患者, n風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)組織類型透明細(xì)胞型339其他73年齡65 yr28765 yr129預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中等115差301III 期Temsirolimus: 不同患者亞組的OS 風(fēng)險(xiǎn)比00.51.01.52.0Temsirolimus BetterIFN-a BetterAdapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.亞組患者, n風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)III 期TemsIII 期Temsirolimus: 結(jié)論Temsirolimus 改善透明細(xì)胞型及其他類型包括乳頭狀RCC 患者的OS其他組織型RCC患者(H