胃malt淋巴瘤進展課件

1、胃malt淋巴瘤進展胃malt淋巴瘤進展胃malt淋巴瘤進展胃MALT淋巴瘤與HP感染相關(guān)的證據(jù)臨床流行病學(xué)資料 Wotherspoon等 ：110 例 （92% ）Doglioni等 ：H.Pylori，胃MALT淋巴瘤歐陽欽等 ：78 例（87.2% ）H.Pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細胞2通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；胃malt淋巴瘤進展胃malt淋巴瘤進展胃malt淋巴瘤進展胃MALT淋巴瘤與HP感染相關(guān)的證據(jù)臨床流行病學(xué)資料 Wotherspoon等 ：110 例 （92% ）Doglioni等 ：H.Pylori，胃MALT淋巴瘤

2、歐陽欽等 ：78 例（87.2% ）H.Pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細胞2胃MALT淋巴瘤與HP感染相關(guān)的證據(jù)臨床流行病學(xué)資料 2HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制MALT的獲得粘膜免疫反應(yīng) Enno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型 發(fā)現(xiàn)類似胃黏膜淋巴上皮損害 說明Hp在胃黏膜的定植局部免疫反應(yīng)MALTLee等：26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤 淋巴瘤細胞的刺激作用 Hussel等：瘤細胞體外培養(yǎng)+ H.Pylori + T cell 有白介素-2受體表達、B 淋巴細胞分化與腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除T細胞或Hp后反應(yīng)即消失。（T

3、細胞、劑量相關(guān)）由自身反應(yīng)性B 細胞轉(zhuǎn)化而來 間接（T細胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機理3HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制MALT的獲得粘膜免疫HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制遺傳異常的獲得 3-三體性 60% t(11;18)(q21;q21) ：50% API2-MLT融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表達限制 抑癌基因失活與癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas)4HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制遺傳異常的獲得4胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說Isaacson 推測H.pylori到胃淋巴瘤分為3個步驟: H.pylor

4、i感染引起慢性胃炎導(dǎo)致淋巴細胞增生形成MALTH.pylori感染產(chǎn)物激活黏膜內(nèi)T細胞進而誘導(dǎo)3號染色體變異, 致使MALT的B細胞產(chǎn)生克隆性增生在已形成腫瘤基因變化的基礎(chǔ)上, 細胞增殖基因表達產(chǎn)物增加, 出現(xiàn)染色體易位t(1;14), 致使對T細胞依賴性的解除, 促使低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化.5胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說Isaacson 推測H.pylo胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說 H.Pylori感染 刺激 B細胞 T細胞 3-三體性 異常克隆 低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori依賴型） t(11:18) API2-MLT融合 BCL10 核表達 t(1:14) BCL10截

5、斷突變 低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依賴型） P53，DCC，APC 高惡性MALT淋巴瘤 (現(xiàn)為彌漫性大B細胞淋巴瘤） 直接的抗原刺激6胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說 H.Py臨床特點 臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出血等癥狀，晚期與胃癌鑒別困難。 發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。國外55 歲，國內(nèi)48.2歲男女比：1 1.5：1，女性不少見。合并以下4種條件容易患胃MALT淋巴瘤: HP相關(guān)的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如AIDS 長期應(yīng)用免疫抑制劑. 7臨床特點 臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，上腹部不適、上腹輔助

6、檢查內(nèi)鏡檢查：以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動功能尚存?？梢娔[塊或結(jié)節(jié)、潰瘍與浸潤改變，難與癌腫區(qū)別根據(jù)大體形態(tài)將其分為息肉型、潰瘍型及浸潤型。X線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見（確診率僅10%）。大體形態(tài)上內(nèi)鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌8輔助檢查內(nèi)鏡檢查：8內(nèi)鏡下表現(xiàn)Gastritis-like MALTomas 9內(nèi)鏡下表現(xiàn)Gastritis-like MALTomas 9內(nèi)鏡下表現(xiàn)Multifocal atrophy pattern MALTomas 10內(nèi)鏡下表現(xiàn)Multifocal atrophy patter內(nèi)鏡下表現(xiàn)Ulcer

7、ative MALTomas 11內(nèi)鏡下表現(xiàn)Ulcerative MALTomas 11內(nèi)鏡下表現(xiàn)Multinodular MALToma Polypoid MALToma 12內(nèi)鏡下表現(xiàn)Multinodular Polypoid 超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡超聲（EUS）可以動態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤和分期，配合活檢病理，使診斷更加準(zhǔn)確可靠。敏感性90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉(zhuǎn)移診斷正確性為85%. 胃淋巴瘤呈彌漫浸潤，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各層次仍保留原有特征。進展期5層結(jié)構(gòu)顯示不清。明顯優(yōu)于體表B超、CT、MRI等檢查抗H pylori治療后病變可減輕乃至消失, 胃

8、黏膜五層結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常, 超聲胃鏡是隨訪治療結(jié)果最佳辦法13超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡超聲（EUS）可以動態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤和分期，配超聲內(nèi)鏡 (a) 胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個小的結(jié)節(jié)樣病變；(b) EUS顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤 14超聲內(nèi)鏡 (a) 胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個小的病理診斷組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)胃活檢診斷困難 容易發(fā)生漏取、誤取常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤、多灶性 組織形態(tài)上與HP陽性慢性胃炎重疊 15病理診斷組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)15病理診斷腫瘤早期難與反應(yīng)性淋巴增殖鑒別活檢時注意深取、重復(fù)取材，甚至圈套黏膜大

9、塊取材，或黏膜下切除（ESD）一般活檢診斷陽性率為3050，粘膜大塊活檢可使診斷的陽性率達到80%一次活檢陰性不能否定診斷 MALT淋巴瘤平均活檢3.3次16病理診斷16胃淋巴增殖癥(GLH)胃淋巴增殖癥(GLH) 是指正常情況下無淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質(zhì)作用下出現(xiàn)的大量反應(yīng)性的淋巴細胞集聚、淋巴濾泡形成的一組疾病。GLH 包括了部分胃低惡性黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以與介于這兩者之間的病變17胃淋巴增殖癥(GLH)胃淋巴增殖癥(GLH) 是指正常情況下Isaacson 的GLH組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)分級 大 體 描 述 形 態(tài) 學(xué) 特 點 0級 正常粘膜 無淋巴濾

10、泡（LF），固有膜（LP） 內(nèi)散在的漿細胞。級 慢性活動性胃炎（CAG） 無LF與淋巴上皮病損（LEL）； LP內(nèi)小淋巴細胞聚集。 級 濾泡性胃炎（CAG伴LF） 有明顯的LF，LP內(nèi)大量漿細胞， 無LEL。級 可疑浸潤，可能是反應(yīng)性 LF周圍小淋巴細胞彌漫浸潤， 偶爾侵入腺管。級 可疑浸潤，可能是淋巴瘤 LF周圍中心細胞樣（CCL）細胞 彌漫浸潤，少量LEL。級 低惡性MALT淋巴瘤 LP內(nèi)CCL彌漫浸潤，明顯的LEL 。18Isaacson 的GLH組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)分級 大 體 描與反應(yīng)性淋巴增殖（RLH）區(qū)別 病理所見 GML RLH 淋巴濾泡 +中心細胞樣細胞 + 淋巴上皮損害 + 漿細

11、胞 + + 核內(nèi)包涵體 + 免疫組化染色 單克隆Ig 多克隆Ig19與反應(yīng)性淋巴增殖（RLH）區(qū)別19病理分類2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(38-48%)（原低惡性MALT淋巴瘤） 彌漫性大B細胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區(qū)MALT淋巴瘤) (45-59%)（原高惡性MALT淋巴瘤）其他20病理分類MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(38-48%)（原低選材病理免疫組化原位雜交PCR從DNA 水平確定單克隆性,精確地在亞臨床、亞病理階段檢出惡性克隆(陽性率85%) mRNA水平檢測Ig輕鏈限制性, 區(qū)別腫瘤性或反應(yīng)性漿細胞, 鑒別炎癥與早期腫瘤(7

12、5%) 檢測活檢組織中免疫球蛋白( Ig)輕鏈限制性 (簡單、快捷，陽性率20%-50%)資深病理醫(yī)師閱片，共同磋商重復(fù)取材、多處深取，粘膜切除（EMR）胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程RT-PCR檢測t( 11; 18) ( q21; q21)易位, 可作為Hp治療效果的標(biāo)記, 有此易位者抗Hp效果不好 （適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分GML與RHL）21選材病理免疫組化原位雜交PCR從DNA 水平確定單克隆性,精排除繼發(fā)性淋巴瘤Dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）無淺表淋巴結(jié)腫大（2）無肝脾腫大（3）周圍血白細胞分類正常（4）胸片無縱膈淋巴結(jié)腫大（5）手術(shù)時除區(qū)域淋巴結(jié)受累外，

13、未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。22排除繼發(fā)性淋巴瘤Dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：22治療方案治療方案胃MALT淋巴瘤分期不同分期系統(tǒng)比較24胃MALT淋巴瘤分期不同分期系統(tǒng)比較24根除HP治療許多試驗已經(jīng)評價了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃MALT淋巴瘤患者在根除HP治療后達到腫瘤完全緩解（CR）Stolte回顧總結(jié)了744例早期胃MALT淋巴瘤, 抗Hp后71%可以治愈。日本報告完全與部分緩解率為83% , 但每年約5%病例復(fù)發(fā)。個別報告根除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退25根除HP治療許多試驗已經(jīng)評價了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有根除HP治療W

14、undisch等對E期胃MALT淋巴瘤進行抗生素根治H pylori治療（n=120） 116人(97%)經(jīng)過一線的抗生素治療HP得到根除, 而其余4人經(jīng)過二線抗生素治療后HP也得到了根治. 80%的患者(96/120)經(jīng)過抗HP治療后獲得CR 出現(xiàn)CR在應(yīng)用抗生素治療后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就獲得CR 臨床CR的患者5 a無復(fù)發(fā)率平均為71%(68%-81%)26根除HP治療Wundisch等對E期胃MALT淋巴瘤進行抗根除HP治療根除HP方案NCCN推薦：一線PPI：質(zhì)子泵抑制劑；RBC：枸櫞酸鉍雷尼替?。籄：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：鉍劑；F：呋

15、喃唑酮27根除HP治療根除HP方案PPI：質(zhì)子泵抑制劑；RBC：枸櫞酸根除HP治療補救方案L：左氧氟沙星；T：四環(huán)素28根除HP治療補救方案L：左氧氟沙星；T：四環(huán)素28根除HP治療NCCN推薦：I、II期HP陽性患者，首選一線方案，若HP持續(xù)陽性可選擇二線藥物或RT國內(nèi)學(xué)者：補救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治療方案，必要時重復(fù)療程，療程長，劑量足對于根除HP治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watch and wait”的態(tài)度，但需符合國情。如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除HP治療可能是無效的，應(yīng)考慮其他治療。 Liu對111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名

16、患者中, 42名發(fā)生了t(11;18)(q21;q21); 治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21). 29根除HP治療NCCN推薦：I、II期HP陽性患者，首選一線方放療對于H pylori根治無效或者不適用抗H pylori治療的患者, 首選放療有效的照射野應(yīng)包括全胃以與胃周淋巴結(jié); 如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯, 那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴大. 治療劑量通常為30 Gy左右Sloan-Kettering癌癥紀(jì)念醫(yī)院：51名HP陰性的胃MALT淋巴瘤患者, 中位放療劑量為30 Gy, 5 a無病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為89%, 83%和100

17、%Park等:6例HP陰性/抗HP治療無效的期和期的胃MALT淋巴瘤患者進行單一放射治療. 中位照射劑量是30.6 Gy, 照射胃及胃周淋巴結(jié)4 wk時間, 結(jié)果顯示所有患者治療均有效, 6 a無瘤生存率100%. 30放療對于H pylori根治無效或者不適用抗H pylori化療早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限, 多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術(shù)后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應(yīng)用應(yīng)用抗生素復(fù)發(fā)的患者, 單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5 a生存率. 而多藥聯(lián)合化療如CHOP, 可以治療單藥化療仍然無效的患者利妥昔單抗是一種能與CD20 抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，近來的多項研

18、究顯示，R-CHOP與單用CHOP 化療相比可顯著提高有效率、生存率與無瘤生存時間。31化療早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限, 多不使用單純化療，用化療方案CHOP+利妥昔單抗（首選）CHOP：環(huán)磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，靜滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，靜滴，第1天長春新堿1.4mg/m2溶于0.9%NS，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m2口服，第1-5天（5d一療程，3-4周重復(fù)，共6-8療程）利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗注射液375mg/m2，0.9%NS，靜滴，每周1次，4周1療程，共6-8療程）32化療方案CHOP+利妥昔單抗（首選）32推薦治療方案33推薦治療方案33手術(shù)治療優(yōu)勢直接切除腫瘤更易于分級分期