肝纖維化新進(jìn)展課件

1、肝 纖 維 化 新 進(jìn) 展北京京科肝泰醫(yī)院肝 纖 維 化 新 進(jìn) 展北京京科肝泰醫(yī)院病因： .病毒性肝炎 . 酒精中毒 .遺傳和代謝性疾病 . 膽汁淤積 .循環(huán)障礙 . 肝臟淤血 .免疫紊亂 .血吸蟲病 .化學(xué)毒物或藥物 .隱源性 廣泛的肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致正常的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞肝內(nèi)星狀細(xì)胞激活細(xì)胞因子膠原形成降解細(xì)胞外間質(zhì)成分變化肝竇毛細(xì)血管化再生結(jié)節(jié)壓迫病因： 廣泛的肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致正常的肝小葉結(jié)構(gòu)肝纖維化與基因多態(tài)性 肝病病因易感性基因多態(tài)性 影響 肝損傷和炎癥免疫反應(yīng) 細(xì)胞外基質(zhì)重建 等常見慢性肝病引起的肝纖維化相關(guān)基因多態(tài)性. 慢性丙型肝炎. 慢性乙型肝炎. 酒精與非酒精性脂肪肝. 自身免

2、疫性肝病肝纖維化與基因多態(tài)性 肝纖維化與基因多態(tài)性慢性丙型肝炎白細(xì)胞介素 ：基因編碼型干擾素。 基因變異體與丙型肝 炎患者自發(fā)和治療誘導(dǎo)下的病毒清除有關(guān)?；?型與抗病毒持續(xù)反應(yīng)密切相關(guān)。單核苷酸基因多態(tài)性（ ）：全基因組掃 描 分析研究發(fā)現(xiàn)：、 、樣受體() 、 等基因多態(tài)性與高加索人群丙型肝炎患者肝硬化發(fā)生 危險相關(guān)，可以預(yù)測該人群發(fā)生丙型肝炎肝硬化的危險性。 ：是哺乳動物跨膜模式識別受體家族的重要成員，能識 別脂多糖并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和天然免疫。肝纖維化與基因多態(tài)性慢性丙型肝炎白細(xì)胞介素 ：基因編碼型干肝纖維化與基因多態(tài)性2. 慢性乙型肝炎 從宿主角度探討對感染HBV后發(fā)生肝硬化危險的遺傳學(xué)

3、因素的研究相對較少，缺少全基因組SNP分析的相關(guān)數(shù)據(jù)。 研究結(jié)果顯示： 1.不同人種(高加索人群和中國人群)等位基因多態(tài)性的分布和頻率具有較大差別。 2.不同肝病可能具有不同的發(fā)病機(jī)制和基因多態(tài)性相關(guān)性。 3.需要更大樣本和全基因組關(guān)聯(lián)研究探討中國人群乙型肝炎肝硬化危險相關(guān)SNPs，進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床驗證 建立中國乙型肝炎患者特異的硬化危險積分標(biāo)志。肝纖維化與基因多態(tài)性2. 慢性乙型肝炎 肝纖維化與基因多態(tài)性.酒精與非酒精性脂肪肝病 相關(guān)候選基因：脂聯(lián)素、血管緊張素原、CD14、馬鈴薯塊莖貯藏蛋白樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域（PNPLA3），TNF等。 Romeo等研究發(fā)現(xiàn) PNPLA3 I148M與肝脂水平和

4、肝臟炎癥密切相關(guān)，這一等位基因 在西班牙人中最常見，該人群最易發(fā)生非酒精性脂肪性肝??；而其另一等位基因在非洲美國人群中發(fā)現(xiàn)，該人群發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的危險性最低 提示該基因變異體的多態(tài)性與不同人種和個體間對非酒精性脂肪性肝病易感性的差異有關(guān)。 仍缺乏中國人群在該基因的研究結(jié)果。肝纖維化與基因多態(tài)性.酒精與非酒精性脂肪肝病 肝纖維化與基因多態(tài)性.自身免疫性肝病 與AIH、PBC、PSC相關(guān)候選基因：HLA II DRB1、eNOS、MDR1、MDR3、IL12A、 TNF 等。 總結(jié)對于人基因多態(tài)性的深入研究有助于進(jìn)一步揭示肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、發(fā)現(xiàn) 治療靶點(diǎn)、預(yù)測纖維化發(fā)生風(fēng)險和指導(dǎo)個體化治

5、療肝纖維化與基因多態(tài)性.自身免疫性肝病 肝纖維化形成中的細(xì)胞學(xué)機(jī)制尤紅，孫亞朦，肝纖維化形成中細(xì)胞學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展.中華肝臟病，().肌成纖維細(xì)胞肝星狀細(xì)胞 門靜脈成纖維細(xì)胞（動物實驗）骨髓源性細(xì)胞肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞啟動階段：活化持續(xù)階段：活化細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)合成？（體外培養(yǎng)）上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（體內(nèi)研究）存在爭議肝前體細(xì)胞卵原細(xì)胞肝細(xì)胞膽管上皮細(xì)胞免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞肝纖維化形成中的細(xì)胞學(xué)機(jī)制尤紅，孫亞朦，肝纖維化形成中細(xì)胞學(xué)肝纖維化的診斷. 血清學(xué)指標(biāo)及相關(guān)診斷模型血清學(xué)指標(biāo)：缺乏特異性（臨床）肝纖維化項：透明質(zhì)酸酶（）、層黏連蛋白（）、型前膠原（）、 型膠原（）明膠

6、酶及其抑制劑（和）應(yīng)用于科研，較少用于臨床轉(zhuǎn)化生長因子、 、干擾素及血小板衍生生長因子肝纖維化的診斷. 血清學(xué)指標(biāo)及相關(guān)診斷模型肝纖維化的診斷肝纖維化診斷模型目的：通過臨床常規(guī)生化學(xué)檢測獲得肝纖維化程度的準(zhǔn)確評價目前研究較多的模型： (年齡 ) ( ) （巨球蛋白總膽紅素結(jié)合珠蛋白） (:巨球蛋白觸珠蛋白總膽紅 素年齡性別) ()適用：慢性丙型、乙型肝炎的纖維化程度以及組織炎癥活動程度有較高的預(yù)測價值。缺點(diǎn)：（利巴韋林治療期間的患者、Gilbert綜合征、急性肝炎、肝外膽汁淤積），且受到致病因素、炎癥活動程度等的影響，可作為輔助診斷方法肝纖維化的診斷肝纖維化診斷模型適用：慢性丙型、乙型肝炎的纖

7、維肝纖維化的診斷.輔助檢查 超檢查 肝臟瞬時彈性硬度值測定【肝臟硬度測定（ ，）或(，）】: 與肝組織纖維化程度的分期相關(guān),該方法測量的表面直徑約為，約為肝組織活檢的倍；的測量約為整個肝臟的。原理：應(yīng)用一維脈沖超聲切割波在肝組織內(nèi)運(yùn)行的速度換算成彈力數(shù)值。正常肝組織內(nèi)超聲波的傳導(dǎo)速度約為。肝組織質(zhì)地越硬，超聲速運(yùn)行速度越快，得出的彈性值越高。 影響因素（）：人體質(zhì)量指數(shù)（），糖尿病 ， 肝臟炎癥程度，腹水，歲等。 聲觸診組織量化技術(shù)（ ，）： 采用 彩色超聲診斷儀，在肝臟二維超聲觀察基礎(chǔ)上，取個部位，肝實質(zhì)檢測取樣深度均距離肝被膜，每個部位分別測量次取平均值，與對比，其技術(shù)敏感度較高，適用范圍

8、大，操作簡單，成功率更高。 肝纖維化的診斷.輔助檢查肝纖維化的診斷與 的比較 時，區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為，。 區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為，。檢測成功率： 對一篩檢方法的真實性的評價使用靈敏度、特異度和約登指數(shù)三個指標(biāo)。 靈敏度(sensitivity)：又稱敏感度，是指篩檢方法能將實際有病的人正確地判定為患者的比例； 特異度(specificity)：是指篩檢方法能將實際無病的人正確地判定為非患者的比例； 約登指數(shù)(Youden index)：是評價篩查試驗真實性的方法，假設(shè)其假陰性（漏診率）和假陽性（誤診率）的危害性

9、同等意義時，即可應(yīng)用約登指數(shù)。約登指數(shù)是靈敏度與特異度之和減去1。表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正的患者與非患者的總能力。指數(shù)越大說明篩查實驗的效果越好，真實性越大。肝纖維化的診斷與 的比較對一篩檢方法的真實性的評價使用靈敏度肝纖維化的診斷.輔助檢查磁共振彈性成像：采用三維成像技術(shù)，不僅能測定肝臟的彈性，還能對肝臟的形態(tài)和灌注進(jìn)行檢測，可重復(fù)性好。 缺點(diǎn)：不適用與肝臟鐵負(fù)荷超載者，費(fèi)用高，受信噪比的影響。超聲造影技術(shù)：我國研究人員發(fā)現(xiàn)，門靜脈期與肝動脈期的時間強(qiáng)度曲線下面積比以及門靜脈期與肝動脈期的強(qiáng)度比從到逐漸下降，與肝纖維化程度相關(guān)，能檢測肝臟血流動力學(xué)變化，評估肝臟儲備功能及門脈高壓程度。 國外研究

10、人員研究發(fā)現(xiàn)其敏感度及特異度不高肝纖維化的診斷.輔助檢查肝纖維化的診斷.肝穿刺活組織病理檢查：金標(biāo)準(zhǔn)3.肝穿刺活組織病理檢查：金標(biāo)準(zhǔn)肝穿刺標(biāo)本：樣本誤差：肝組織病變分布不均，一份肝組織標(biāo)本僅占肝臟的1/100000 1/50000，存在樣本誤差。確診大結(jié)節(jié)性肝硬化僅為40%左右，小結(jié)節(jié)性肝硬化 為60%左右。 要求：標(biāo)本長度15mm，顯微鏡下顯示10個以上小葉范圍和至少6個以上門管 區(qū)。（研究顯示：標(biāo)本長度15mm，確診率為85%；標(biāo)本長度20mm，確診 率為90%；標(biāo)本長度25mm，確診率為95%；標(biāo)本長度30mm，幾乎無標(biāo)本 誤診）誤差的避免：建議用16G穿刺針，每張玻片上放置不少于6張連續(xù)石蠟切片。 肝纖維化的診斷.肝穿刺活組織病理檢查：金標(biāo)準(zhǔn)3.肝穿刺活組織肝纖維化的診斷病理學(xué)醫(yī)師的肝病知識背景對正常肝結(jié)構(gòu)的了解對慢性肝炎基本病理學(xué)變化的認(rèn)識對慢性肝炎纖維化分期的理解（Dr.Scheuer評分系統(tǒng)）對于S1和S2的判斷大體上不會有爭議，但對于S3和S4的判斷可能存在 不同看法。S3：指肝臟廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)凌亂，但肯定沒有肝硬化，即沒有小葉結(jié)構(gòu)的改建和假小葉形成。S4：指肝臟廣泛纖維化 和小葉結(jié)構(gòu)破壞班假小葉形成，有肝硬化表現(xiàn)。 有時，肝穿標(biāo)本顯示肝廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)破壞伴局部個別假