糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂及防治課件-2

1、糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂及防治2022/10/8糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂及防治2022/10/3Diabetes MellitusDiabetes MellipidtusCHD Risk Equivalents (ATP III)對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)逐步深入2022/10/8Diabetes Mellitus對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)逐步深入20Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. 2/3的糖尿病患者死于心血管疾病包括冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病在內(nèi)的大血管 并發(fā)癥是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因.67%冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病

2、其它糖尿病患者的死亡原因2022/10/8Adapted from Alexander CM, Ant動(dòng)脈粥樣硬化在新診斷的糖尿病患者中十分常見心血管疾病是糖尿病致殘和死亡的常見原因50%新診斷的2型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病的主要死亡原因 75% 死于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化25% 死于腦血管和周圍血管疾病75% 糖尿病患者因動(dòng)脈粥樣硬化疾病住院Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N

3、Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.2022/10/8動(dòng)脈粥樣硬化在新診斷的糖尿病患者中十分常見心血管疾病是糖尿胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種 病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT2022/10/8胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 2型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有

4、心梗病史)Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234 無糖尿病，無心梗 (n=1304) 2型糖尿病,無心梗(n=890) 無糖尿病, 有心梗(n=69) 2型糖尿病, 有心梗(n=169)年存活率(%)2022/10/82型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史)H脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL2022/10/8脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-10血漿脂蛋白分類（超速離心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直徑 (nm)

5、VLDL510VLDL殘粒IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a) sLDL2022/10/8血漿脂蛋白分類（超速離心法）0.951.0061.021.1富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL)CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%801000nm3080nm乳 糜極低密度脂蛋白甘油三酯膽固醇酯磷脂游離膽固醇蛋白質(zhì)2022/10/8富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL)CH

6、YLOMICR富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯膽固醇脂磷酯游離膽固醇蛋白質(zhì)2022/10/8富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLY小而密 LDL更易致動(dòng)脈粥樣硬化難被 LDL 受體識(shí)別經(jīng)正常途徑清除不充分易氧化：氧化的 LDL具有內(nèi)皮毒性優(yōu)先由巨噬細(xì)胞吞噬 黃瘤細(xì)胞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊2022/10/8小而

7、密 LDL更易致動(dòng)脈粥樣硬化難被 LDL 受體識(shí)別經(jīng)正乳糜微粒的代謝甘油三酯Apo A, B-48膽固醇酯游離脂肪酸HDL脂蛋白脂酶毛細(xì)管游離膽固醇肝ApoE受體溶解乳糜微粒乳糜殘粒2022/10/8乳糜微粒的代謝甘油三酯游離脂肪酸HDL脂蛋白脂酶毛細(xì)管游離膽LiverFCCECEVLDLCECECE周圍組織細(xì)胞CELDLHDLTGTG游離脂肪酸LDL 受體LCATLPLFCTG脂肪組織其他組織TGLiverLDL 受體新合成游離脂肪酸脂肪組織內(nèi)源性脂蛋白通路2022/10/8LiverFCCECEVLDLCECECE周圍組織細(xì)胞CEL病因與發(fā)病機(jī)制2022/10/8病因與發(fā)病機(jī)制2022/1

8、0/3影響糖尿病血脂代謝的因素 糖尿病類型血糖控制程度胰島素抵抗和內(nèi)臟型（中心型）肥胖糖尿病腎病遺傳因素（apoE，LPL基因突變等）性別吸煙其他2022/10/8影響糖尿病血脂代謝的因素 糖尿病類型2022/10/3胰島素作用不足胰島素抑制FFA釋放的作用減弱，增加了FFA到達(dá)肝臟的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成LPL活性降低，TG不能從VLDL中分 離，血TG增加脂肪酸氧化增強(qiáng)，大量乙酰CoA致 肝臟膽固醇合成增加，血TC升高2022/10/8胰島素作用不足2022/10/3胰島素抵抗胰島素受體水平較正常低高胰島素血癥可通過刺激交感神經(jīng)興奮，使LPL下調(diào)，TG分解減少HTGL活

9、性與胰島素濃度成正相關(guān)高胰島素血癥患者血清和淋巴液ApoAI濃度顯著降低，從而影響HDL的濃度及功能2022/10/8胰島素抵抗2022/10/3CM VLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC CE TG胰島素抑制肝臟小腸脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL胰島素促進(jìn)FFATG正常情況下餐后脂質(zhì)代謝2022/10/8CM VLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC CE CM VLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC CE TG肝臟小腸脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL胰島素激活障礙FFATG胰島素抵抗時(shí)餐后脂質(zhì)代謝加速加速2022/10/8CM VLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC CE 血脂異常胰島素抵抗sLDL

10、富含TG顆粒HLLPLTG清除HDLC內(nèi)臟脂肪,FFA流出和TG，ApoB分泌2022/10/8血脂異常胰島素抵抗sLDLLPL內(nèi)臟脂肪,FFA2022/1高胰島素血癥葡萄糖耐量下降葡萄糖利用VLDL分泌HTGFFA葡萄糖產(chǎn)生FFA胰島素抵抗脂解HDL-CsLDL胰島素抵抗對(duì)代謝的影響2022/10/8高胰島素血癥葡萄糖耐量下降葡萄糖利用VLDL分泌HTGFFA肥胖可促進(jìn)肝臟輸出含ApoB的脂蛋白，繼而使LDL和VLDL的生成增加肥胖可使全身的膽固醇合成增加，引起肝內(nèi)膽固醇池?cái)U(kuò)大，因而抑制LDL受體的合成肥胖癥患者血漿FFA明顯增加2022/10/8肥胖2022/10/3糖尿病腎病 是影響糖尿

11、病患者血漿脂質(zhì)水平的一個(gè)重要因素。有微量白蛋白尿的患者，血漿TG、VLDL、LDL水平均較高，而HDL水平較低。血脂異常情況隨糖尿病腎病的發(fā)展及腎衰的加重而惡化。 2022/10/8糖尿病腎病2022/10/3吸煙吸煙者血TC水平較不吸煙者高，推測(cè)可能與血中CO濃度有關(guān)吸煙與血HDL-C的濃度成負(fù)相關(guān)吸煙者血TG水平亦高，因?yàn)橄銦熤泻心峁哦『虲O，可通過刺激交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺，使FFA增加,被脂肪組織攝取形成TG，且兒茶酚胺又能促進(jìn)脂質(zhì)從脂肪組織中的釋放LDL易被氧化2022/10/8吸煙2022/10/3其 他年齡性別活動(dòng)微量元素藥物2022/10/8其 他2022/10/3糖尿病脂質(zhì)代

12、謝紊亂的特征2022/10/8糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂的特征2022/10/32型糖尿病血脂異常的特點(diǎn) TG 3040，其中104.5mmol/L (400mg/dl) HDL VLDL(TC)/磷脂比率顯著增高 LDL或，但微密小顆粒LDL 以上這些異常都有致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險(xiǎn)因素。2022/10/82型糖尿病血脂異常的特點(diǎn) TG 3040，其中10糖尿病常見的血脂異常脂蛋白結(jié)構(gòu)和大小變化（小而密LDL）脂代謝相關(guān)酶活性改變（LPL、HL）膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙載脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a) 升高和修飾。 2022/10/8糖尿病常見的血脂異常脂蛋白結(jié)構(gòu)和大小變化（小而密LD

13、L）201型糖尿病血脂異常2022/10/81型糖尿病血脂異常2022/10/32 型糖尿病血脂水平與血糖的關(guān)系2022/10/82 型糖尿病血脂水平與血糖的關(guān)系2022/10/3糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂的危害2022/10/8糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂的危害2022/10/32型糖尿病大血管病變基礎(chǔ)病變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化是死亡的最主要原因冠心病的危險(xiǎn)性增加24倍腦卒中的危險(xiǎn)性增加410倍外周血管疾?。ㄌ貏e是糖尿病足）的危險(xiǎn)性增加710倍2022/10/82型糖尿病大血管病變2022/10/3UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)主要冠心病危險(xiǎn)因素的影響 2022/10/8UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)主要冠心

14、病危險(xiǎn)因素的影響UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究) 冠心病危險(xiǎn)性降低的優(yōu)先順序 1. LDL-C 2. DBP 3. Smoking 4. HDL-C 5. HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-8282022/10/8UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究) 冠心病危險(xiǎn)性降低的優(yōu)先冠心病風(fēng)險(xiǎn)比估算LDL-C 1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79)HDL-C 0.1mmol/L: 0.15(0.08-0.22)SBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23)HbA1C 1% :1.11（1.02-1.20)2022/10/8冠心病風(fēng)險(xiǎn)比估

15、算LDL-C 1mmol/L : 1.52型糖尿病TG水平與血管并發(fā)癥的關(guān)系(n=44)2022/10/82型糖尿病TG水平與血管并發(fā)癥的關(guān)系(n=44)2022/12型糖尿病脂代謝紊亂防治對(duì)策2022/10/82型糖尿病脂代謝紊亂防治對(duì)策2022/10/3通過多重危險(xiǎn)因素控制，可減少在糖尿病患者中的心腦血管發(fā)病及死亡率 行為改變 (戒煙, 飲食, 運(yùn)動(dòng)) 代謝方面的控制 (血糖, HbA1c) 血壓控制 血脂控制臨床研究巳證實(shí)：2022/10/8通過多重危險(xiǎn)因素控制，可減少在糖尿病患者中的心腦血管發(fā)病及死糖尿病血脂異常的治療控制好血糖飲食治療運(yùn)動(dòng)治療必要時(shí)減輕體重控制冠心病的其他危險(xiǎn)因素上述

16、措施后血脂仍高，服用降脂藥物。2022/10/8糖尿病血脂異常的治療控制好血糖2022/10/3控制血糖對(duì)血脂的影響所有的降糖藥物均可降低TG；降糖藥對(duì)HDL-C無作用或僅有輕微的作用；但可改善HDL的結(jié)構(gòu)；良好地控制血糖可使LDL-C降低1015%, 同時(shí)改善LDL的結(jié)構(gòu)。2022/10/8控制血糖對(duì)血脂的影響所有的降糖藥物均可降低TG；2022/1非藥物治療 飲食調(diào)節(jié) 運(yùn)動(dòng)療法 戒煙 行為矯正藥物治療2022/10/8非藥物治療2022/10/3非藥物治療2022/10/8非藥物治療2022/10/3飲 食 調(diào) 節(jié)是治療高脂血癥的基礎(chǔ)可使血清膽固醇降低510%可使血脂調(diào)節(jié)劑更好的發(fā)揮作用可

17、改善糖耐量、恢復(fù)胰島功能和減輕 肥胖者的體重2022/10/8飲 食 調(diào) 節(jié)是治療高脂血癥的基礎(chǔ)2022/10/3具體措施限制總熱量降低膽固醇、飽和脂肪酸的攝入適當(dāng)增加蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例戒酒2022/10/8具體措施2022/10/3運(yùn) 動(dòng) 療 法使HDL-C增高，這與骨骼肌和脂肪組織中的LPL被激活，從而使VLDL與HDL相互平衡轉(zhuǎn)移有關(guān)；TG和游離脂肪酸水平降低，可能與體內(nèi)TG合成或分解代謝直接而緩慢發(fā)生良性改變有關(guān)；運(yùn)動(dòng)中TC分解增加2022/10/8運(yùn) 動(dòng) 療 法使HDL-C增高，這與骨骼肌和脂肪組織中的LP具體措施運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度：運(yùn)動(dòng)應(yīng)達(dá)到個(gè)體最大心率的7985%；運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間：達(dá)以

18、上心率可維持2030分鐘；運(yùn)動(dòng)中注意監(jiān)測(cè)心率和脈率，保持心率在最大心率以下；患冠心病或其他并發(fā)癥者應(yīng)遵醫(yī)囑決定運(yùn)動(dòng)情況。2022/10/8具體措施2022/10/3其 它戒煙行為矯正 A型行為的特征：強(qiáng)烈的競(jìng)爭(zhēng)性、持續(xù)的時(shí)間緊迫感，表現(xiàn)為急躁、恐懼、抑郁、易激動(dòng)、憤怒等2022/10/8其 它戒煙2022/10/3藥 物 治 療2022/10/8藥 物 治 療2022/10/3血脂異常的藥物治療應(yīng)考慮的問題：治療目標(biāo)- 糾正脂蛋白異常- 動(dòng)脈粥樣硬化的血管并發(fā)癥藥物作用機(jī)制藥物的其他作用聯(lián)合治療2022/10/8血脂異常的藥物治療應(yīng)考慮的問題：2022/10/3調(diào)脂藥物的作用VLDL LDL

19、TG TCHDLLP(a)他汀類 -貝特類 - 煙酸及其酯類 膽酸螯合劑 - - 丙丁酚 - - -2022/10/8調(diào)脂藥物的作用VLDL LDL TG TCHDLLP(a糖尿病患者血脂異常藥物治療：一線用藥他汀類：適用于治療 LDL-C升高能降低TG 和升高 HDL-C糖尿病腎病患者適用貝特類：適用于單純性TG升高以預(yù)防胰腺炎適用于 TG升高伴HDL-C降低的患者糖尿病腎病患者需減量 (必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖控制)2022/10/8糖尿病患者血脂異常藥物治療：一線用藥他汀類：適用于治HMG CoA 還原酶抑制劑 (他汀類)降低LDL-C 18-55%, TG 7-30%升高HDL-C 5-15%

20、主要副作用肌病肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高禁忌癥絕對(duì)：肝臟疾病相對(duì)：與某些藥物合用2022/10/8HMG CoA 還原酶抑制劑 (他汀類)降低LDL-C 18HMG CoA 還原酶抑制劑 (他汀類)明確的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(shù)(PTCA/CABG)減少中風(fēng)減少總死亡率2022/10/8HMG CoA 還原酶抑制劑 (他汀類)明確的治療益處202膽酸螯合物主要作用降低LDL-C 15-30%升高HDL-C 3-5%可能增加 TG副作用胃腸不適/便秘減少其他藥物的吸收禁忌癥脂蛋白血癥異常高TG (尤其 400mg/dL)2022/10/8膽酸螯合物主要作用2022/10/3膽酸螯

21、合物藥物劑量范圍考來烯胺4-16g考來替泊5-20gColesevelam2.6-3.8g2022/10/8膽酸螯合物藥物劑量范圍2022/10/3膽酸螯合物明確的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率2022/10/8膽酸螯合物明確的治療益處2022/10/3煙酸主要作用降低LDL-C 5-25%降低TG 20-50%升高HDL-C 15-35%副作用：潮紅、高血糖、高尿酸血癥、上胃腸道不適、肝臟毒性禁忌癥：肝臟疾病、嚴(yán)重痛風(fēng)、消化道潰瘍2022/10/8煙酸主要作用2022/10/3煙酸藥物劑量范圍快效1.53 g(結(jié)晶型)長效12 g緩釋12 g2022/10/8煙酸藥物劑量范圍202

22、2/10/3煙酸明確的治療益處減少主要冠脈事件可能減少總死亡率2022/10/8煙酸明確的治療益處2022/10/31 Prevention AFCAPS/TexCAPS洛 伐 他 汀 155 -37% -43% (NS)2 Prevention CARE普 伐 他 汀 586-23% -25% (P = 0.05) 4S辛 伐 他 汀 202-32% -55% (P = 0.002) LIPID普 伐 他 汀 782 -25% -19% (NS) 4S reanalysis辛 伐 他 汀 483 -32% -42% (P = 0.001)CHD Risk CHD RiskStudy Drug

23、 n(total )(DM)Adapted from Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; Pyrl K, et al. Diabetes Care. 1997;20:614620;Goldberg RB, et al. Circulation. 1998;98:25132519; The Long-Term Intervention with Pravastatin Disease (LIPID)Study Group. N Engl J Med. 1998;339:13491357; Haffner SM, et al. Arch Intern

24、 Med. 1999;159:26612667.在糖尿病患者中進(jìn)行他汀類治療預(yù)防冠心病的臨床研究亞 組 分 析 2022/10/81 PreventionCHD Risk CHD ATP III 的新內(nèi)容突出多種危險(xiǎn)因素糖尿病：與冠心病危險(xiǎn)性等同F(xiàn)ramingham 10年冠心病危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)對(duì)多種危險(xiǎn)因素的患者采取更強(qiáng)化的治療多重代謝性危險(xiǎn)因素(代謝綜合征)給予積極的治療性生活方式改變2022/10/8ATP III 的新內(nèi)容突出多種危險(xiǎn)因素2022/10/3危險(xiǎn)性評(píng)估計(jì)算主要危險(xiǎn)因素對(duì)有多重(2+)危險(xiǎn)因素的患者預(yù)測(cè)10年的危險(xiǎn)性對(duì)于0-1個(gè)危險(xiǎn)因素的患者不要求進(jìn)行10年的危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)大部分患者

25、的10年危險(xiǎn)性10%2022/10/8危險(xiǎn)性評(píng)估計(jì)算主要危險(xiǎn)因素2022/10/3影響LD-C目標(biāo)值的三個(gè)危險(xiǎn)性分層危險(xiǎn)性分層 LDL-C目標(biāo) (mg/dL)冠心病和冠心病等同因素100多重(2+)危險(xiǎn)因素1300-1個(gè)危險(xiǎn)因素1602022/10/8影響LD-C目標(biāo)值的三個(gè)危險(xiǎn)性分層危險(xiǎn)性分層 ATP III 血脂和脂蛋白分層LDL-膽固醇 (mg/dL)100 理想100-129 接近理想/高過理想130-159 臨界高值160-189 高190 非常高2022/10/8ATP III 血脂和脂蛋白分層LDL-膽固醇 (mg/dL降LDL治療用于二級(jí)預(yù)防益處：降低總死亡率、冠心病死亡率、主

26、要冠脈事件、冠脈手術(shù)、中風(fēng)LDL-C目標(biāo)值：100 mg/dL)2022/10/8降LDL治療用于二級(jí)預(yù)防益處：降低總死亡率、冠心病死亡率、主冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C：130 mg/dL(3.12mmol/l)強(qiáng)化生活方式治療最大程度地控制所有其他危險(xiǎn)因素在生活方式改變的同時(shí)考慮開始降LDL藥物治療2022/10/8冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C：冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C (或治療中)：100-129 mg/dL治療選擇：降LDL治療開始或強(qiáng)化生活方式治療開始或強(qiáng)化降LDL藥物治療代謝綜合征的治療強(qiáng)調(diào)減輕體重和

27、增加運(yùn)動(dòng)其它脂質(zhì)危險(xiǎn)因素的藥物治療高TG/低HDL貝特類或煙酸類2022/10/8冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C (或冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C：100 mg/dL(2.6mmol/l)不要求進(jìn)一步降低LDL建議治療性生活方式改變考慮其他脂質(zhì)危險(xiǎn)因素的治療高TG低HDL目前正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)在研究進(jìn)一步降低LDL的益處2022/10/8冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C：1特定的血脂異常: 升高的甘油三酯對(duì)于甘油三酯 150 mg/dL(1.68mmol/l) 患者LDL 膽固醇: 首要治療目標(biāo)加強(qiáng)控制體重增加體力運(yùn)動(dòng)2022/10/8特定的血脂異常: 升高的甘油三酯對(duì)于甘油三酯 150 m特定的血脂異常: 升高的甘油三酯對(duì)于甘油三酯 200-499 mg/dL(2.24mmol/l-5.61mmol/l)患者LDL 膽固醇: 首要治療目標(biāo) 加強(qiáng)降LDL-C藥物治療非-HDL膽固醇:次要治療目標(biāo)(當(dāng)巳達(dá)到LD