醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤和遺傳

1、關(guān)于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤與遺傳第1頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四腫瘤：（ tumor）是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新贅生物（neoplasm）。腫瘤85%為癌(carcinoma)，源于上皮細(xì)胞；2%為肉瘤(sarcoma)，源于結(jié)締組織、骨或肌肉組織；5%為淋巴瘤(lymphoma)，源于免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)的白細(xì)胞；3%為白血病(leukemia)，源于骨髓造血細(xì)胞。第2頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四腫瘤是一種體細(xì)胞遺傳病

2、 腫瘤的發(fā)生具有家族聚集性和種族差異，也受環(huán)境因素的影響，因此腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。 環(huán)境因素只有改變遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能才能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。所以腫瘤發(fā)生的本質(zhì)是體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的改變。 第3頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四腫瘤是一種多階段、多因素、多基因參與的復(fù)雜疾病。多階段：不典型增生-早期癌-晚期癌多因素：遺傳因素-環(huán)境因素多基因：癌基因-抑癌基因-腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因-錯(cuò)配修復(fù)基因第4頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四腫瘤遺傳學(xué)（Cancer Genetics) 應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行

3、病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。第5頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 腫瘤屬于一種體細(xì)胞遺傳病，各種環(huán)境因素作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，引起DNA或染色體改變，在此基礎(chǔ)上，一個(gè)體細(xì)胞才能去分化并無限制地增殖而形成腫瘤細(xì)胞，又經(jīng)過促進(jìn)和進(jìn)展等過程，才形成各種惡性腫瘤。 致瘤因素正常細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞 基因改變第6頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四腫瘤的特征：1、呈持續(xù)性、自主性生長(zhǎng)，與機(jī)體不協(xié)調(diào)，原因去除仍能繼續(xù)生長(zhǎng)。2、具有不成熟性，在不同 程度上失去了分化成熟的能力。

4、3、有害無益。第7頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四癌癥發(fā)生的現(xiàn)狀： 腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病常見病、多發(fā)病。在發(fā)達(dá)國(guó)家，癌癥占死亡構(gòu)成的20% 據(jù)WHO和國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）2002年報(bào)道，全球因癌癥死亡的人數(shù)占死亡總?cè)藬?shù)的12% 預(yù)計(jì)未來10年全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬人，即到2020年全世界癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加50%。到2030年，全球可能將有2640萬人患癌，其中1700萬人將因此死亡。 第8頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四2000年全球常見癌癥的統(tǒng)計(jì)新發(fā)病例1010萬 死亡人數(shù)620萬 現(xiàn)患病例2240

5、萬 主要癌癥按發(fā)病率 按死亡率 肺癌 肺癌乳腺癌 胃癌結(jié)直腸癌 肝癌胃癌 結(jié)直腸癌 Parkin DM, et al. Int J Cancer, 2001;94:153-156. 第9頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌宮頸癌 食管癌食管癌 肺癌 胃癌 肺癌 肝癌 肝癌 肝癌食管癌 肺癌 胃癌 胃癌主要癌癥人數(shù)約150萬 94.36/10萬 84.58/10萬 死亡率 2000年 90年代 70年代中國(guó)常見癌癥的統(tǒng)計(jì)董志偉等。中國(guó)癌癥控制策略研究報(bào)告，2002;11:250-260. 第10頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四在我國(guó)

6、，男性癌癥患者死亡居各類死因的第二位，占全部死亡的11.31%；女性占第三位，占總死亡率的 8.85%。在所有癌癥中:男性的三大殺手是肺癌（29%）、前列腺癌（11%）和直腸癌（9%）；女性的三大殺手是肺癌（26%）、乳腺癌（15%）和直腸癌（9%）第11頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 大量的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有密切的關(guān)系。大部分腫瘤與基因突變相關(guān)；腫瘤易感性與多基因相關(guān)。腫瘤發(fā)生的幾個(gè)觀點(diǎn):癌發(fā)生于一個(gè)細(xì)胞的（惡變）克隆。 癌起源于單細(xì)胞的惡變癌有家族性和散發(fā)性。 發(fā)生在生殖細(xì)胞的突變是可遺傳的第12頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分

7、，星期四腫瘤的發(fā)生多因素、多基因、多階段、多途徑癌發(fā)生涉及多個(gè)基因的變化。 細(xì)胞水平癌是體細(xì)胞遺傳 基因水平癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果 癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化。 癌是多途徑機(jī)制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個(gè)多階段的過程。 癌是多階段 早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防第13頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第一節(jié) 環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生化學(xué)致癌物射線病毒煙草和酒精等第14頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四一、化學(xué)致癌物 是80-90%人類腫瘤形成的病因

8、。 大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腫瘤發(fā)生需要兩個(gè)主要階段，即始動(dòng)階段和促進(jìn)階段。當(dāng)細(xì)胞暴露于一定量的始動(dòng)劑可能癌變時(shí)，標(biāo)志始動(dòng)階段的開始。始動(dòng)階段通常是快速的，且不可逆轉(zhuǎn)。促進(jìn)階段的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞（始動(dòng)細(xì)胞）的永生化和克隆化。此外，促進(jìn)階段的因素（促進(jìn)劑）不直接影響DNA，故對(duì)細(xì)胞的影響是可逆的。第15頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四（一）始動(dòng)階段 腫瘤始動(dòng)階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。直接作用自身為致癌物間接作用通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪铩５?6頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 在致癌物前

9、體中主要的一類酶是細(xì)胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。 例如，其中一種同功酶CYP1A1負(fù)責(zé)多環(huán)芳香類碳水化合物的代謝。群體中10%的個(gè)體擁有這種高度誘導(dǎo)形式的酶，因此，編碼這些酶的基因具有多態(tài)性，影響人群對(duì)某一致癌物的易感性。其中，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高與此基因變異相關(guān)。第17頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四（二）促進(jìn)階段 當(dāng)經(jīng)歷始動(dòng)階段的細(xì)胞暴露于促進(jìn)劑時(shí)，遺傳損傷的細(xì)胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細(xì)胞將面臨著選擇。因此，促進(jìn)階段涉及癌前病變細(xì)胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進(jìn)展等。第18頁，共187頁，2022

10、年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 促進(jìn)劑不致突變，是通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖機(jī)制而起到促進(jìn)腫瘤的作用。 如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號(hào)傳導(dǎo)通路的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動(dòng)子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細(xì)胞增殖。第19頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四二、輻射 輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成DNA損傷而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。 第20頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 紫外線有三種波長(zhǎng)：UVA（320-400nm），UVB（280

11、-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引起DNA堿基的改變，因此，被認(rèn)為與皮膚癌的發(fā)生有關(guān)。第21頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 電離輻射包括電磁輻射（X-線和線）和特殊輻射（-粒子、-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以誘導(dǎo)幾乎任何年齡、任何物種的任何組織癌變。 與紫外輻射不同，單獨(dú)置于電磁輻射足以形成腫瘤。 第22頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四三、病毒 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細(xì)胞DNA而發(fā)揮作用的。對(duì)DNA腫瘤

12、病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分對(duì)RNA腫瘤病毒而言，癌基因?yàn)椴《镜墓w，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《荆僬系剿拗骰蚪M。 第23頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細(xì)胞白血病病毒 人類免疫缺陷病毒。 EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。 第24頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四正常細(xì)胞DNA損傷體細(xì)胞突變控

13、制細(xì)胞凋亡的基因突變進(jìn)入始階段克隆增殖惡性腫瘤化學(xué)致癌物、輻射和病毒 宿主遺傳背景 原癌基因異常表達(dá) 獲得額外突變生殖細(xì)胞突變抑癌基因失活病毒始動(dòng)階段 促進(jìn)階段第25頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第二節(jié)腫瘤發(fā)生中的遺傳因素 一、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象 腫瘤的家族聚集現(xiàn)象可表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。1癌家族 :癌家族（cancer family）是指在一個(gè)家系幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤。 即一個(gè)家族有較多成員患一種或幾種解剖部位類似的癌。第26頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 在這樣的家族中表現(xiàn)出惡性腫瘤的發(fā)病率高（約20），

14、患者的發(fā)病年齡較早，腫瘤的發(fā)生部位不局限于同一組織或器官，腫瘤在家族中呈常染色體顯性遺傳。 如： Lynch癌家族綜合征 Li-Fraumeni綜合征第27頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四IIIIIILynch 癌家族綜合征II 有人追蹤了該家族70多年，經(jīng)過五次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，家族的10個(gè)支系中有842名后代，共有95名患者，其中結(jié)腸癌48人，子宮內(nèi)膜癌18人，這兩種癌癥占多數(shù)。在95名患者中，有72人為雙親之一患癌，男患者為47人，女患者為48人，接近11，符合AD遺傳特點(diǎn)。第28頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四I1.II1.II2.II3.I

15、II4.IV4為乳腺癌；III2.IV5.IV6為肺癌；V1.V4為橫紋肌癌；III1為前列腺癌；III3為胰腺癌；IV5為急性白血??；IV8為直腸肉瘤；V3為Willms瘤；V6為角質(zhì)瘤Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD， 還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。1 2 3 4 5 6 7 81 2 3 4 5 6 7 8IIIIIIIVV11 2 31 2 3 4第29頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四2家族性癌 家族性癌（familial carcinoma）是指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一類型的腫

16、瘤。如結(jié)腸癌病人有12%-25%有家族史，因此結(jié)腸癌可認(rèn)為是家族性癌。 家族性癌大多不表現(xiàn)孟德爾式遺傳，但患者的一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于人群3-5倍。 第30頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四二、同卵雙生子發(fā)病一致率研究 雙生子調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生發(fā)病的一致率非常高。77對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查: 同卵雙生者發(fā)病一致率高 遺傳因素20對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查: 患者患同一部位的同樣腫瘤 遺傳因素第31頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四三、腫瘤發(fā)病率的種族差異 不同種族的人遺傳素質(zhì)不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。表現(xiàn)在： 同

17、一腫瘤在不同人種發(fā)病率不同: 如乳腺癌：歐美人發(fā)病率較高，日本人乳腺癌的發(fā)病率較歐美人士為低。 患松果體瘤：日本人比其他民族高1112倍。 黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；第32頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四不同人種也有各自不同的高發(fā)腫瘤:如鼻咽癌中國(guó)人的發(fā)病率位居世界各民族之首，而且這種發(fā)病率不因中國(guó)人移居到其他國(guó)家而降低。新加破的中國(guó)人:馬來人:印度人發(fā)病率為13.3 : 3 : 0.4移居到美國(guó)的華人鼻咽癌的發(fā)病率美國(guó)白人高34倍這種種族差異的基礎(chǔ)即是遺傳因素的差異。由此可知，腫瘤發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。 第33頁，共187頁，2022年，5月20日，6

18、點(diǎn)40分，星期四第三節(jié) 遺傳性腫瘤一些腫瘤是按孟德爾方式遺傳的，亦即由單個(gè)基因的異常決定的少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。并有不同程度的惡變傾向，故也稱為遺傳性癌前改變第34頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因?qū)W研究上有重要意義。如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(AD)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤(AD)，神經(jīng)纖維瘤(AD)，Wilms瘤(AD)，家族性結(jié)腸息肉 (AD)等第35頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四一、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （retinoblasto

19、ma RB） 是兒童眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)生率1/210001/10000，多于4歲前發(fā)病，癥狀為眼底在灰白腫塊，貓眼、易擴(kuò)散。 部分有13qdel(13q14)，伴畸形：大嘴大耳、寬鼻梁、智力低下。第36頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （RB）遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā) 家族史 無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)1.5歲前發(fā)病晚發(fā)2歲以后發(fā)病2025%7580%第37頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四Knudson提出二次突變學(xué)說： 他認(rèn)為視母細(xì)胞瘤的發(fā)生需經(jīng)二次以上突變。生殖細(xì)胞 突變I個(gè)體體細(xì)胞（突變基因）突變II惡性細(xì)胞增殖

20、優(yōu)勢(shì)惡性腫瘤第38頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四分子水平研究表明：視母C瘤基因(RB) 抑癌基因 正常人 RBRB純合子 生殖細(xì)胞突變后形成雜合子RBrb ，由于rb為隱性，雜合子RBrb仍具抑癌功能，所以是攜帶者； 再發(fā)生一次突變 形成純合子rbrb或半合子rb，才失去抑癌功能而致惡性轉(zhuǎn)化。 第39頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四Rb的分子功能 (1)主要是可以和腫瘤抗原相互作用： SV40 T抗原，腺病毒E1A抗原，人類乳頭瘤病毒E7抗原，可結(jié)合到RB的379792殘基區(qū)域。 (2) RB產(chǎn)物可抑制部分致癌蛋白。 (3) RB還有抑制細(xì)

21、胞增殖的作用。抑癌機(jī)理:主要是它去磷酸化后，與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(E2F)結(jié)合而抑制細(xì)胞周期由G1S期的進(jìn)展，從而抑制細(xì)胞增殖。第40頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四E2FP活性E2FRB基因組DNA和dNTP合成酶系非活性復(fù)合物G1 晚期G1S 期G1 Cdk-cyclin Cdk2-cyclinA晚 G1 期晚 S 期G0去磷酸化非活性RBcyclin1Cdk2cyclinACdk2 哺乳動(dòng)物細(xì)胞中RB蛋白在G!期調(diào)節(jié)向S期轉(zhuǎn)移中的作用模型 E2F是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，為活化dNTP和DNA合成酶系中多種酶蛋白基因所必需的 RB是腫瘤抑制基因Rb的編碼蛋白。 第41頁，共18

22、7頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四RBrbrb染色體丟失rbrb 不分離rbrbrb體細(xì)胞重組rbrb染色體缺失rbrb基因突變視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)雜合性丟失機(jī)制 第42頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四二、腎母細(xì)胞瘤（ Wilms瘤，WT) 嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。 發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生。 可分為遺傳型和非遺傳型。 遺傳性 非遺傳性（散發(fā)型） AD遺傳 散發(fā) 雙側(cè) 單側(cè) 早發(fā) 晚發(fā) 38% 62%第43頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四研究表明： Wilms

23、瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊叩哪[瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。 Wilms瘤發(fā)生機(jī)理可能與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相同。第44頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號(hào)染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認(rèn)為11p13位點(diǎn)載有腫瘤抑制基因。第45頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四三、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（ Neuroblatoma，NB)

24、 一種兒童常見的惡性胚胎瘤， 起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。 有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。 遺傳性 非遺傳性（散發(fā)型） AD遺傳 散發(fā) 早發(fā) 晚發(fā) 多發(fā) 單發(fā) 20% 80% 致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。 第46頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年齡又不同呢? 1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤提出二次突變學(xué)說(two hits theory),解釋這種現(xiàn)象第47頁，共1

25、87頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。 遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個(gè)體每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。 兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（initiation)，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。 惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢(shì)，即可完成促進(jìn)階段,形成惡性細(xì)胞克隆。 因此，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。生殖細(xì)胞 突變I個(gè)體體細(xì)胞（突變基因）突變II惡性細(xì)胞增殖優(yōu)勢(shì)惡性腫瘤第48頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四在非遺傳性病例中， 兩次突變都是體細(xì)胞突變，而且必

26、須在同一個(gè)體細(xì)胞中兩次發(fā)生獨(dú)立才能完成始動(dòng)的過程。這種機(jī)會(huì)比較少，需要經(jīng)過漫長(zhǎng)過程的積累。 因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。個(gè)體體細(xì)胞突變I體細(xì)胞（突變基因）突變II惡性細(xì)胞增殖優(yōu)勢(shì)惡性腫瘤第49頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞需要兩次以上的突變事件的發(fā)生正常人約有1014個(gè)細(xì)胞，在人的整個(gè)一生中約進(jìn)行1016次細(xì)胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.410-10，實(shí)際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)值。如果單個(gè)突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)突變率計(jì)算，人一生中大約有28細(xì)胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。第50頁，共1

27、87頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四總結(jié)：Alfred Knudson 兩次打擊（two hit）學(xué)說：連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變 遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變 散發(fā)性腫瘤第51頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第四節(jié) 遺傳性癌前病變 一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerous lesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。第52頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四一、家族性結(jié)腸息肉綜合征（Familial Polyposis Coli, F

28、PC)常染色體顯性遺傳，群體發(fā)病率為1/100000。特征：為病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性數(shù)目可多可少，十幾歲時(shí)即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘?。?3頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 致病基因：APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2III 1 2 3 4 5 第54頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第55頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四二、神經(jīng)纖維

29、瘤（Neurofibromatosis, NF)常染色體顯性遺傳，患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤?；颊叩钠つw有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個(gè)以上直徑超過1.5cm的牛奶咖啡斑即可診斷為該病。在兒童期，皮膚中即可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。第56頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四致病基因NF位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產(chǎn)物有特異的抑制RAS癌基因的作用。第57頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四三、基底細(xì)胞痣綜合征（Basal Cell Nerves Syn

30、drome, BCNS)是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細(xì)胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變， 40歲時(shí)90%惡變?yōu)榛准?xì)胞癌，并有頜骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，是一種抑癌基因。第58頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第五節(jié) 染色體異常與腫瘤 腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關(guān)性已經(jīng)被逐漸認(rèn)識(shí)。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有染色體異常，這被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征。第59頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因 Boveri 1

31、914第60頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 每一個(gè)正常細(xì)胞中有一種特殊的排列可以抑制細(xì)胞分裂，假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細(xì)胞的無限生長(zhǎng)，另一方面，假定還存在促進(jìn)分裂的染色體，當(dāng)受到某種刺激激活時(shí)，細(xì)胞就發(fā)生分裂，由此可推斷惡性腫瘤細(xì)胞的快速無限增殖的趨勢(shì)，是由于促進(jìn)分裂的染色體的持久優(yōu)勢(shì)所致。 Theodor Boveri，1911今天，大量的科學(xué)證據(jù)表明：抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的染色體 抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的染色體 癌基因第61頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四一、腫瘤的染色體數(shù)目異常 一個(gè)腫瘤的瘤細(xì)胞染色體常有許多共同的異

32、常，這可以用它們都來源于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，即腫瘤發(fā)生單克隆學(xué)說 ； 但是癌細(xì)胞群體又受內(nèi)外環(huán)境的影響而處于變異之中，因此這些細(xì)胞的核型常常不完全相同，而且在同一腫瘤的發(fā)展過程中，核型也可以演變。 第62頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 腫瘤組織既可以單克隆起源，也可以多克隆起源。 單克隆起源的腫瘤可以演變?yōu)槎嗫寺⌒浴?一些染色體畸變致死性的，而另一些畸變卻能使細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，故腫瘤細(xì)胞群體經(jīng)常處于選擇和演變之中。第63頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四同一突變細(xì)胞克隆演化（clone evolution) 主導(dǎo)克隆-干系(stem line

33、)-眾數(shù)(modal number) 非主導(dǎo)克隆-旁系(side line)經(jīng)分裂、增殖而成的克隆同一腫瘤的每個(gè)細(xì)胞具有共同的染色體特點(diǎn)但由于各種因素影響，克隆癌細(xì)胞核型有不同變化第64頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 腫瘤細(xì)胞群通過淘汰和生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，逐漸形成占主導(dǎo)地位的細(xì)胞群體，即干系（stem line）。干系的染色體數(shù)稱為眾數(shù)（modal number）干系以外有時(shí)還有非主導(dǎo)細(xì)胞系，稱為旁系（side line）。 然而由于條件改變，旁系可以發(fā)展為干系。有的腫瘤沒有明顯的干系，有的則可以有兩個(gè)或兩個(gè)以上的干系。第65頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40

34、分，星期四記錄腫瘤個(gè)細(xì)胞的染色體數(shù)目構(gòu)成比：46=5/ 49=10/ 52=4。46,XY=2/ 49，XY，+1，+8，+12=9/ 49，XY，+X，+1，+7=1/ 52，XY，+X，+X，+1，+7，+22=4各類群細(xì)胞站的比例數(shù)46，XY 5/192/2100%=26%49，XY，+1，+8，+12 10/199/10100%=47%49，XY，+X，+1，+7 10/191/10100%=5%52，XY，+X，+X，+1，+7，+22 4/194/4100%=21%干系細(xì)胞是：49，XY，+1，+8，+12 如何確定腫瘤的干系和旁系第66頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)

35、40分，星期四三倍體（triploid）多倍體（polyploid）單倍體（haploid） 超二倍體（hyperdiploid）三體（trisomy）亞二倍體（hypodiploid）單體（monosomy） 非整倍性改變整倍性改變第67頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四腫瘤的染色體數(shù)目異常多數(shù)為非整倍體。非整倍體有兩種情況： 染色體雖然不是46但在46上下，超二倍體（hyperdiploid），亞二倍體（hypodiploid）。瘤細(xì)胞染色體的增多或減少并不是隨機(jī)的。 比較常見到的是8、9、12和21號(hào)染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。第68頁，共187頁，2

36、022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 染色體數(shù)成倍地增加（3倍、4倍）稱為高異倍性，但通常不是完整的倍數(shù)，故稱為高異倍性（hyperaneuploid）。許多實(shí)體腫瘤染色體數(shù)或者在二倍體數(shù)上下，或在34倍數(shù)之間，而癌性胸腹水的染色體數(shù)變化更大。 第69頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四肺癌染色體異常食管癌染色體異常第70頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目異常的同時(shí)，還有結(jié)構(gòu)異常。異常類型表現(xiàn)出“無規(guī)律性”。 結(jié)構(gòu)異常包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。第71頁，共187頁，20

37、22年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體。 也就是說腫瘤細(xì)胞中形成的特殊結(jié)構(gòu)異常的染色體,能穩(wěn)定遺傳，稱為標(biāo)記染色體（marker chromosome）。第72頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四非特異性的特異性的:它只見于少數(shù)腫瘤細(xì)胞，對(duì)整個(gè)腫瘤來說不具有代表性:它經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤，對(duì)該腫瘤具有代表性。 標(biāo)記染色體 第73頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四（一）特異性的標(biāo)記染色體 （1） Ph1 染色體 1960年首先在美國(guó)費(fèi)城（Philadelphia）的

38、慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓和外周血淋巴細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。95%慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)細(xì)胞中存在Ph染色體(費(fèi)城染色體) 。為9號(hào)染色體與22號(hào)染色體易位后重組的22號(hào)染色體。第74頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四Ph1 Ph1染色體首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的恒定關(guān)系。Ph染色體是慢性粒細(xì)胞性白血病典型的特異性標(biāo)記染色體。易位形式：原因： t（9；22）（q34；q11）易位 結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-（ Ph1）第75頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四t(9;22)(

39、9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter)第76頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四Ph染色體致病的分子機(jī)制： 易位使9號(hào)染色體長(zhǎng)臂（9q34）上的原癌基因c- abl和22號(hào)染色體(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新組合成融合基因Igc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgbcrc-cis22第77頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四9q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcr基因(130kb)C-a

40、bl基因(280kb)(145kD蛋白）1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-112-11210kD蛋白第78頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四臨床意義： 1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1 染色體； 2.用于預(yù)后判斷 Ph1陰性CML對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳； 3.用于早期診斷 Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。第79頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四t（9；22）（q34；q11） 9q+和22q-（ Ph1）（95%）第80頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四(2)14q+染色體:

41、Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標(biāo)記 染色體，在75%的BL患者中存在。 t（8；14）（q24；q32） 8q- 和14q+結(jié)果 8q24 轉(zhuǎn)移至14q32 myc與IgH 結(jié)合 BCR1（22q11）ABL（9q34）易位融合基因癌基因激活第81頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第82頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第83頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四（二）非特異性的標(biāo)記染色體 Burkett淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)腦膜瘤22q-; -22視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q14-Wilms瘤del(11

42、p1314)甲狀腺瘤inv(10)(q11q21)大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有某種染色體異常可出現(xiàn)在不同腫瘤中。大多數(shù)實(shí)體瘤中很少有恒定的標(biāo)記染色體第84頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 (三)腫瘤染色體的脆性位點(diǎn) 脆性部位在人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位（fragile sites）。其中一些與瘤細(xì)胞染色體異常的斷裂點(diǎn)一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰。 第85頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 染色體異常將導(dǎo)致不同分子事件的發(fā)生，包括基因激活、失活、轉(zhuǎn)錄異常、擴(kuò)增等，繼而導(dǎo)致細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、分

43、化、增殖等功能的失常而引發(fā)腫瘤。第86頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第六節(jié) 腫瘤的遺傳易感性 -多基因遺傳的腫瘤 一些惡性腫瘤的發(fā)生有一定的遺傳易感性，在此基礎(chǔ)上接受了外界環(huán)境因素的作用，即可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 種遺傳易感性既包括染色體水平改變，也有基因水平的改變。 第87頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四一、染色體的脆性位點(diǎn)與腫瘤 人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位（fragile sites）。 其中一些與瘤細(xì)胞染色體異常的斷裂點(diǎn)一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰。第88頁，共187頁，2022年，5月2

44、0日，6點(diǎn)40分，星期四 如：葉酸敏感脆性部位(2q11、2q13、Xq27)，腫瘤的關(guān)系：一些惡性腫瘤染色體畸變斷裂點(diǎn)與脆性位點(diǎn)一致，為染色體重排提供了條件。 第89頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤 一些疾病由于DNA修復(fù)缺陷而致染色體不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，稱染色體不穩(wěn)定綜合征，在此基礎(chǔ)上易患白血病或其它惡性腫瘤。第90頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第91頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsome unstable syndrome）Blooms 綜合

45、征Fanconi 貧血毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào) 著色性干皮病共同特征：AR， DNA修復(fù)系統(tǒng)異常 ，所以染色體DNA 不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。第92頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四(一)Bloom綜合征AR遺傳病，東歐猶太人的后裔中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功能缺陷。表現(xiàn)：身材矮小，一歲時(shí)面部暴露于日光的部位出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張所致。免疫力下降，常伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤。可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。在患者外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中，SCE高于正常人10倍，主要是DNA聚合酶，連接酶活性致病基因BLM位于15q26.1

46、第93頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四AR，兒童骨髓疾病?；颊呷?xì)胞減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥。白血病的發(fā)生率比一般人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等，皮膚牛奶咖啡斑或色素沉著，白血病發(fā)病率比一般人高20倍，一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease）， 非同源染色體之間常交聯(lián)、易位，其染色體自發(fā)斷裂率高。致病基因定位于20q13。(二)Fanconi貧血（FA）第94頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四范可尼貧血(Fanconi anemia) 第95頁，共1

47、87頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四(三)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)（AT)常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。 4-6歲時(shí)，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細(xì)血管擴(kuò)張。動(dòng)眼N障礙，免疫，白血病，乳腺癌，染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點(diǎn)，所以形成的淋巴細(xì)胞白血病常有14q+的易位。 第96頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四(四)著色性干皮病（XP)常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)

48、移。病因：缺少核酸酶， DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。第97頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四著色性干皮病患兒臉部特征著色性干皮病的并發(fā)癥第98頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四三、腫瘤的遺傳易感性 個(gè)體的腫瘤遺傳易感性是由特定的基因染色體組合決定的。雖然對(duì)這些“易感基因（predisposing genes）”及其如何發(fā)揮作用了解得還不很清楚，但有一些事例表明它們可能通過生化的、免疫的和細(xì)胞分裂的機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生。第99頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四1酶活性異常酶活性

49、的改變可以影響致癌化合物在體內(nèi)的代謝和滅活 酶的活性上升：芳烴羥化酶（arylhydrocarbon hydroxylase,AHH）它能在體內(nèi)活化許多致癌的多環(huán)芳烴，從而促進(jìn)癌的發(fā)生。 這種酶的可誘導(dǎo)性在人群中呈多態(tài)性，并按常染色體顯性遺傳；第100頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 吸煙是肺癌發(fā)生的重要誘因，但不是每個(gè)吸煙者都患肺癌。 在人群中不同的人芳烴羥化酶活性不同，而該酶的活性與肺癌的遺傳易患性相關(guān)聯(lián)。 調(diào)查顯示，酶呈低誘導(dǎo)活性、中等誘導(dǎo)活性和高誘導(dǎo)活性的個(gè)體分別占肺癌患者的4、30、66.6，說明此酶活性越高，把煙草中的前致癌物活化為致癌物的可能性越大，肺癌

50、的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越高。第101頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 酶的缺乏也可以導(dǎo)致對(duì)腫瘤的易感狀態(tài)，例如著色性干皮病患者易患皮膚癌，這是由于DNA修復(fù)酶的缺陷導(dǎo)致細(xì)胞惡性變。 第102頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四2遺傳性免疫缺陷 ：免疫缺陷能使突變細(xì)胞得以逃脫免疫監(jiān)視（immuune surveillance）而發(fā)展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無丙球蛋白血癥（Bruton型）患者易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等。 第103頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四3染色體病： 先天愚型患者急性白血病的發(fā)病率比正

51、常人群高1518倍。這兩種疾病可能有共同的發(fā)病機(jī)制，即細(xì)胞分裂機(jī)制的紊亂。此外，Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌； 第104頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四第七節(jié) 腫瘤與癌基因 腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為兩大類： 癌基因（oncogenes）,它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。 腫瘤抑制基因（tumor-suppresor gene）或抑癌基因，它們能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。第105頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 這兩類基因的作用正好相反。它們的異常，或增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，或去除正常的生長(zhǎng)抑制，結(jié)果都會(huì)

52、導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。一、癌基因 癌基因：在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤都發(fā)現(xiàn)了能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，稱之為癌基因。第106頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 來自病毒的稱為病毒癌基因（v-onc）。 來自細(xì)胞的稱為細(xì)胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene），它們具有轉(zhuǎn)化的潛能，可被激活成為癌基因。 后來發(fā)現(xiàn)從酵母菌到人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。 細(xì)胞癌基因c-oncogeng或原癌基因與v-oncogene同源序列這種進(jìn)化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學(xué)意義。 第107頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四序列上

53、高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；C-SRCV-SRCRSVV-SRC與C-SRC的比較示意圖第108頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 最早發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因是雞Rous肉瘤病毒的v-src基因 正常雞細(xì)胞的細(xì)胞癌基因（c-src）。 許多癌基因都以最先見于的病毒來命名：如見于猴肉瘤病毒（Simian sarcoma）的稱為sis基因見于鳥類髓細(xì)胞增多癥病毒（Myelocytomatosis）的稱為myc基因等。 第109頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 最早發(fā)現(xiàn)的人類癌基

54、因是H-ras基因，它是通過用人膀胱癌細(xì)胞系提取的DNA片段轉(zhuǎn)染小鼠細(xì)胞，引起后者惡性轉(zhuǎn)化而證實(shí)。通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-ras。第110頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 理解： 細(xì)胞癌基因是細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化所必需的，是生長(zhǎng)發(fā)育過程中所不可缺少的。 在發(fā)育過程中的一定時(shí)間、一定組織中定量的表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)某些生命過程的進(jìn)行，使生長(zhǎng)發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。 一旦在錯(cuò)誤的時(shí)間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表達(dá)即可能導(dǎo)致細(xì)胞無限制的增長(zhǎng)而趨于惡性轉(zhuǎn)化。第111頁，共187頁，2022年，5月20日

55、，6點(diǎn)40分，星期四原癌基因（proto-oncogene） 正常細(xì)胞內(nèi)存在的、 參與細(xì)胞生長(zhǎng)分化并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因癌基因（oncogene） 使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。 在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)第112頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四（一）癌基因的功能和分類 依其編碼產(chǎn)物（分布于細(xì)胞的不同部位）功能分類： 1 生長(zhǎng)因子： sis 、PDGF 2 生長(zhǎng)因子受體： erbB1，EGFR 3 信號(hào)傳遞因子：src、Ras 4 核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細(xì)胞質(zhì)） myc， fos， jun等。 5 細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成

56、分和激酶抑制子 第113頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四按原癌基因的產(chǎn)物將其分為：以src為代表的酪氨酸激酶類以ras 為代表的G蛋白類以myc為代表的核蛋白類以sis為代表的生長(zhǎng)因子類以reb為代表的生長(zhǎng)因子受體類等 第114頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布第115頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 原癌基因與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等基本功能有關(guān)。 它們或編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體和蛋白激酶而在生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞和細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用； 或者編碼DNA結(jié)合蛋白而參與基因的表達(dá)或復(fù)制的調(diào)控。第116頁，共187

57、頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 （二）癌基因的激活 原癌基因在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，但在成體或平時(shí)卻不表達(dá)或表達(dá)受到嚴(yán)格的控制，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時(shí)，產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上異于正常，就可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。第117頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四癌基因的激活機(jī)制： 細(xì)胞中原癌基因可以通過一些機(jī)制被激活,導(dǎo)致基因表達(dá)或過表達(dá),從而使細(xì)胞癌變,一般分為4類:基因擴(kuò)增啟動(dòng)子插入激活點(diǎn)突變?nèi)旧w易位或重排第118頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四細(xì)胞癌基因點(diǎn)突變 易位 擴(kuò)增 啟動(dòng)子插入激活細(xì)胞分裂的正?？刂?/p>

58、正常增殖正常生長(zhǎng)細(xì)胞分裂失控過度增殖腫瘤遺傳變化DNA第119頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四（1）突變激活：?jiǎn)蝹€(gè)堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)的功能,原癌基因因點(diǎn)突變而成為癌基因使癌基因激活. 點(diǎn)突變可使原癌基因所編碼的蛋白質(zhì)改變，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物 也可由于點(diǎn)突變使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。 因此，突變激活又稱為激活的質(zhì)變模式（qualitative model）。K-ras N-ras，H-ras，12、13、61 codon突變第120頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四例如：膀胱癌，癌基因ras12位密碼子GGCGTC， 甘氨酸纈氨酸，

59、結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。 現(xiàn)今已在膀胱癌、結(jié)腸癌等許多腫瘤發(fā)現(xiàn)了ras基因，編碼一種膜蛋白，稱為p21蛋白。第121頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 P21蛋白是廣泛的CDK抑制因子，它可與CDK、cyclin、PCNA形成穩(wěn)定的四元復(fù)合體，導(dǎo)致CDK活性被抑制，致使細(xì)胞不能從G1S。第122頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四（2）易位激活：染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變,易位到啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活,或與其他高表達(dá)基因形成融合基因. 例如慢性粒細(xì)胞白血病9；22易位，形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr

60、-abl。它編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。第123頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四 （3）癌基因擴(kuò)增：原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增而過度表達(dá)。細(xì)胞學(xué)： 均質(zhì)染色區(qū)（HSR）染色體某個(gè)節(jié)段、相對(duì)解旋、淺染區(qū),染色體增長(zhǎng)。 雙微體（DM）擴(kuò)增的DNA脫離染色 體, 分散為成雙的染色質(zhì)小體分子水平： 基因拷貝倍增。神經(jīng)母細(xì)胞瘤 N-myc第124頁，共187頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)40分，星期四在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體（double minutes）和染色體上的均染區(qū) （homogenously staining region）就是