抗癲癇藥抗抑郁藥課件

1、抗癲癇藥Antiepileptics1抗癲癇藥抗抑郁藥課件抗癲癇藥Antiepileptics1抗癲癇藥抗抑郁藥課癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機理尚不清楚,一般認為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時性和反復(fù)發(fā)作的特點。按照國際癲癇發(fā)作分類法，主要分為按照國際癲癇發(fā)作分類法，主要分為大發(fā)作、小發(fā)作、精神運動性發(fā)作等 2抗癲癇藥抗抑郁藥課件癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機理尚不清楚,一般認為是大腦抗癲癇藥的作用可通過兩種方式來實現(xiàn)。其一是防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電。其二是提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴散，防

2、止癲癇發(fā)作。理想的抗癲癇藥應(yīng)該對各種類型的癲癇發(fā)作都高度有效，用藥后起效快、持效長、不復(fù)發(fā)，且在治療劑量下可以完全控制癲癇的發(fā)作而不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。 3抗癲癇藥抗抑郁藥課件抗癲癇藥的作用可通過兩種方式來實現(xiàn)。其一是防止或減輕中樞病灶一、巴比妥類及其同型物（Barbiturates and Their Derivatives）4抗癲癇藥抗抑郁藥課件一、巴比妥類及其同型物（Barbiturates and T苯巴比妥（Phenobarbiral）是最早用于抗癲癇的有機合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。其作用機理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，

3、導(dǎo)致神經(jīng)細胞興奮性降低，也增加運動皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。5抗癲癇藥抗抑郁藥課件苯巴比妥（Phenobarbiral）是最早用于抗癲癇的有機將苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍生物撲米酮（Primidone），對癲癇大發(fā)作和精神運動性癲癇都有較好作用,對局部性或皮質(zhì)性癲癇發(fā)作和控制肌肉陣攣也有一定效用；對巴比妥類成習(xí)慣的患者,可用撲米酮代替。6抗癲癇藥抗抑郁藥課件將苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍生物撲米酮（Pri二、內(nèi)酰脲類及其同型物（Acetyl urea）7抗癲癇藥抗抑郁藥課件二、內(nèi)酰脲類及其同型物（Acetyl urea）7抗癲癇藥抗自發(fā)現(xiàn)催眠藥苯巴比妥有

4、抗癲癇作用后,導(dǎo)致對有關(guān)化合物的廣泛研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)苯巴比妥的類似物苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癲癇效作用 大發(fā)作首選,小發(fā)作無效8抗癲癇藥抗抑郁藥課件自發(fā)現(xiàn)催眠藥苯巴比妥有抗癲癇作用后,導(dǎo)致對有關(guān)化合物的廣泛研細胞膜中某些特異蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)細胞膜的通透性上起著重要作用，苯妥英穩(wěn)定細胞膜的作用，可能與其抑制了細胞膜中某些特異蛋白質(zhì)的磷酸化有關(guān)。此外，苯妥英對細胞膜的穩(wěn)定作用，也與它對陽離子通透性的影響有關(guān)。主要是增加鈉離子經(jīng)細胞膜外流或減少鈉離子內(nèi)流而使神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定或是超極化，提高其興奮閾值，并限制發(fā)作性放電的擴散。 9抗癲癇藥抗抑郁藥課件細胞膜中某些特異蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)細胞膜的通透性上起

5、著重要作用，苯噁唑烷酮類藥物（Oxazolidinediones） 將乙內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)中的-NH-以其電子等排體-O-取代三甲雙酮(Trimethadion，7-6)對癲癇小發(fā)作有顯著療效,但對精神運動發(fā)作效用不佳,對大發(fā)作不僅無效 10抗癲癇藥抗抑郁藥課件噁唑烷酮類藥物（Oxazolidinediones） 將乙內(nèi)丁二酰亞胺類藥物（Succinimides） 將乙內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)中的-NH-以其電子等排體-CH2-取代 11抗癲癇藥抗抑郁藥課件丁二酰亞胺類藥物（Succinimides） 將乙內(nèi)酰脲類結(jié)丁二酰亞胺類藥物（Succinimides）苯琥胺(Phensuximide,)乙琥胺(Etho

6、suximide,)甲琥胺(Methsuximide) 這類藥物對癲癇大發(fā)作效果均不佳，主要用于小發(fā)作和其它類型的癲癇發(fā)作治療。國內(nèi)以乙琥胺應(yīng)用較普遍,效果也最好 12抗癲癇藥抗抑郁藥課件丁二酰亞胺類藥物（Succinimides）苯琥胺(Phen三、苯二氮卓類（Benzodiazepines）13抗癲癇藥抗抑郁藥課件三、苯二氮卓類（Benzodiazepines）13抗癲癇藥具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用的苯二氮卓類藥物均具有抗驚厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、勞拉西泮等臨床上用作抗癲癇藥，用于控制各種癲癇，對失神小發(fā)作、嬰兒痙攣癥、肌陣攣性及運動不能性發(fā)作療效較好。 14抗癲癇藥抗抑郁藥課件

7、具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用的苯二氮卓類藥物均具有抗驚厥作用，四、二苯并氮雜卓類（Dibenzazepines）15抗癲癇藥抗抑郁藥課件四、二苯并氮雜卓類（Dibenzazepines）15抗癲癇卡馬西平 (Carbamazepine)屬于二苯并氮雜卓類化合物。主要用于用苯妥英等其它藥物難以控制的大發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作或其它全身性或部分性發(fā)作，對失神發(fā)作無效 奧卡西平 (Oxcarbazepine)是卡馬西平的10-酮基衍生物，臨床用途同卡馬西平。其作用可能在于阻斷腦細胞的電壓依賴性鈉通道，因而可阻止病灶放電的散布。 16抗癲癇藥抗抑郁藥課件卡馬西平 (Carbamazepine)屬于二苯并氮雜

8、卓類化五、脂肪酸類(Alkyl acids)17抗癲癇藥抗抑郁藥課件五、脂肪酸類(Alkyl acids)17抗癲癇藥抗抑郁藥課丙戊酸及其衍生物丙戊酸(Valproic acid, 7-16)和丙戊酸鈉(Sodium valproate, 7-17)為廣譜抗癲癇藥，主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作 丙戊酰胺(Valpromide, 7-18)是一種廣譜抗癲癇藥，見效快，毒性低，對各種癲癇都有效。 18抗癲癇藥抗抑郁藥課件丙戊酸及其衍生物丙戊酸(Valproic acid, 7-1六、GABA衍生物 (GABA derivatives)19抗癲癇藥抗抑郁藥課件六、GABA衍生物 (GABA

9、 derivatives)19GABA衍生物氨己烯酸 (Vigabatrin)結(jié)構(gòu)類似于 GABA, 是GABA主要降解酶-GABA介質(zhì)酶(GABA-T)的不可逆性抑制劑，此藥以共價健形成同活性酶結(jié)合 ，當藥物停用 4 6 d后 GABA-T才緩慢恢復(fù)正常。氨己烯酸有一個手性碳原子，（S）-異構(gòu)體的作用比較強。20抗癲癇藥抗抑郁藥課件GABA衍生物氨己烯酸 (Vigabatrin)結(jié)構(gòu)類似于 GABA衍生物加巴噴丁 (Gabapentin)作為人工合成 GABA模擬物 ,可以通過血腦屏障。加巴噴丁作為輔助藥治療部分癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作取得較好臨床效果。主要優(yōu)點是同其他 AEDs聯(lián)合應(yīng)用無相

10、加的副作用。21抗癲癇藥抗抑郁藥課件GABA衍生物加巴噴丁 (Gabapentin)作為人工合成GABA衍生物 普羅加比(Progabide)為GABA的前體藥物,也是一種擬-氨基丁酸藥。結(jié)構(gòu)中二苯亞甲基可促使藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)移，然后經(jīng)氧化脫氨基或轉(zhuǎn)氨基代謝，產(chǎn)生一有活性的相應(yīng)酸SL-75102，繼而亞胺鍵斷裂，形成二苯甲酮衍生物，-氨基丁酰胺及-氨基丁酸22抗癲癇藥抗抑郁藥課件GABA衍生物 普羅加比(Progabide)為GABA的前普羅加比的代謝途徑 23抗癲癇藥抗抑郁藥課件普羅加比的代謝途徑 23抗癲癇藥抗抑郁藥課件第二節(jié) 抗精神失常藥（ AntiPsychiatric Drugs ）24

11、抗癲癇藥抗抑郁藥課件第二節(jié) 抗精神失常藥（ AntiPsychiat抗精神失常藥根據(jù)其作用特點和臨床應(yīng)用可分為三類：抗精神病藥（Antipsychotic drugs）或稱抗精神分裂癥藥（Antischizophrenic drugs），主要用于各種精神分裂癥， 抗抑郁藥（Antidepressant drugs）主要用于治療情緒過分低落情感障礙性疾病。 抗焦慮藥（Antianxiety drugs），主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠?？乖昕駪](Antimanic drugs)過分高漲情感障礙性疾病25抗癲癇藥抗抑郁藥課件抗精神失常藥根據(jù)其作用特點和臨床應(yīng)用可分為三類：25抗癲癇藥、

12、抗精神病藥（Antipsychotic drugs）26抗癲癇藥抗抑郁藥課件、抗精神病藥（Antipsychotic drugs）26多巴胺(DA)是腦內(nèi)傳遞神經(jīng)沖動的一種化學(xué)物質(zhì)。運動功能、自律過程、情緒和行為的控制，都與多巴胺神經(jīng)的活動分不開。興奮多巴胺神經(jīng)的藥物如苯丙胺、左旋多巴等能加重或產(chǎn)生精神癥狀。多巴胺神經(jīng)過度激活是產(chǎn)生精神病的原因，而抑制多巴胺神經(jīng)是精神病藥物的基礎(chǔ)。 27抗癲癇藥抗抑郁藥課件多巴胺(DA)是腦內(nèi)傳遞神經(jīng)沖動的一種化學(xué)物質(zhì)。運動功能、自精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine）神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，使腦部多巴胺過量、或者是由于多巴胺受體超敏所致。藥物的抗精

13、神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。28抗癲癇藥抗抑郁藥課件精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine）神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)還和運動功能有關(guān)，阻斷了多巴胺神經(jīng)受體，也必然損傷運動功能，出現(xiàn)運動功能障礙的錐體外系癥候群，包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現(xiàn)為坐立不安、不停地動作;震顫麻痹癥候群，表現(xiàn)為震顫、僵硬，以及意識、記憶功能的明顯損傷。 29抗癲癇藥抗抑郁藥課件多巴胺神經(jīng)還和運動功能有關(guān)，阻斷了多巴胺神經(jīng)受體，也必然損傷（一）、三環(huán)類1. 吩噻嗪類30抗癲癇藥抗抑郁藥課件（一）、三環(huán)類1. 吩噻嗪類30抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類化合物早在1883年已

14、經(jīng)合成，曾用作驅(qū)蟲藥，并無抗精神病作用。在20世紀30年代，研究抗組胺藥物的過程中，認識到苯并二氧六環(huán)具有抗組胺活性由苯并二氧六環(huán)簡化得到具有抗組胺活性的乙氧烷胺藥物苯海拉明。用乙胺基去取代乙氧烷胺結(jié)構(gòu)中的氧原子得到乙二胺類化合物-曲吡那敏。再將乙二胺類化合物進一步結(jié)構(gòu)改造，得到吩噻嗪類化合物-二乙嗪在二乙嗪結(jié)構(gòu)中將乙二胺基中乙基改為異丙基后，得到異丙嗪31抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類化合物早在1883年已經(jīng)合成，曾用作驅(qū)蟲藥，并無抗精32抗癲癇藥抗抑郁藥課件32抗癲癇藥抗抑郁藥課件為了使吩噻嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用與抗組胺作用分開，對其結(jié)構(gòu)進行了較小的改造，將主環(huán)與側(cè)鏈的兩個氮原子之間的碳鏈

15、改為直鏈，如丙嗪抗組胺作用減弱而鎮(zhèn)靜作用加強，進一步在環(huán)上2位引入氯原子，如氯丙嗪（Chlopromazine），臨床證明為很強的抗精神病藥，從而使精神病的治療發(fā)生了根本的變化。 33抗癲癇藥抗抑郁藥課件為了使吩噻嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用與抗組胺作用分開，對其結(jié)構(gòu)吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強度藥 名R1R2作用強度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF3434抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強度藥 名R1R2作用強度奮乃靜-Cl10氟奮乃靜同上-CF350三氟拉嗪-CF313美索達嗪-SCH30047哌泊噻嗪-SO2N（Me）2吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強度

16、35抗癲癇藥抗抑郁藥課件氟奮乃靜同上-CF350吩噻嗪類藥物藥 名R1R2作用時程氟奮乃靜庚酸酯-CF31-2周氟奮乃靜癸酸酯-CF32-3周奮乃靜庚酸酯-Cl1-2周哌普嗪棕櫚酸酯-SO2N（Me）24周 長效的吩噻嗪類藥物36抗癲癇藥抗抑郁藥課件藥 名R1R2作用時程 長吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系 2位取代能增強活性，1，3，4位取代則活性降低。 2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3ClCOCH3H0H。 37抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系 2位取代能增強活性，2位取代基的作用吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪母核與側(cè)鏈上堿性氨基之間相隔3個碳原子是吩噻嗪類抗

17、精神病藥的基本結(jié)構(gòu)特征，任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致抗精神病作用的減弱或消失。 38抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪母核與側(cè)鏈上38抗癲癇藥抗抑郁藥吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強。 側(cè)鏈堿性基團上的哌嗪環(huán)上的羥基用長碳鏈羧酸形成脂溶性酯后得到長效的藥物 39抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，側(cè)鏈堿性基吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其電子等排體來取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CHCH-、-CH2CH2-等來取代，形成各

18、種不同的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。 40抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象 41抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象 41抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象吩噻嗪類藥物分子與多巴胺受體表面的三個不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三個部位對藥物結(jié)構(gòu)專屬性要求的次序是BCA。 B部位結(jié)構(gòu)專屬性最大。三碳鏈是抗精神病作用最適宜的長度。連接R基團的碳結(jié)構(gòu)專屬性顯著,立體要求格外重要。由于R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制， 42抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象吩噻嗪類藥物分子與多巴胺受體表面的三個 氯丙嗪指數(shù) 0.1

19、氯丙嗪指數(shù) = 0.243抗癲癇藥抗抑郁藥課件 氯丙嗪指數(shù) 0.1 吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊,使兩個苯環(huán)平面互相垂直。由于分子是沿N-S軸折疊，因而X-取代基也遠離受體表面,使其僅有很小的空間影響。然而X-取代基電性效應(yīng)卻明顯影響環(huán)系統(tǒng)的電子密度。A部位要求藥物分子結(jié)構(gòu)的堿性基團必須與受體上的窄縫相適應(yīng)。若側(cè)鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。 44抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象 氯丙嗪指數(shù)= 0.8 氯丙嗪指數(shù) = 345抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象 氯丙嗪指數(shù)

20、= 0.8 （a）氯丙嗪的構(gòu)象 （b）多巴胺的構(gòu)象 （c）氯丙嗪的順式構(gòu)象正好與多巴胺構(gòu)象重疊 （d）氯丙嗪的反式構(gòu)象不能與多巴胺的構(gòu)象重疊 46抗癲癇藥抗抑郁藥課件（a）氯丙嗪的構(gòu)象 （b）多巴胺的構(gòu)象 46抗癲癇藥抗抑吩噻嗪類藥物的代謝 此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環(huán)羥基化、側(cè)鏈N-脫甲基和側(cè)鏈的N-氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測的代謝物有100多種，僅尿中就存在20多種代謝物，其中7羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物。 47抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的代謝 此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要吩噻嗪類藥物的化學(xué) 48抗癲癇藥抗抑郁

21、藥課件吩噻嗪類藥物的化學(xué) 48抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的合成 p3649抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的合成 p3649抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性 50抗癲癇藥抗抑郁藥課件吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性 50抗癲癇藥抗抑郁藥課件（一）、三環(huán)類2. 噻噸類51抗癲癇藥抗抑郁藥課件（一）、三環(huán)類2. 噻噸類51抗癲癇藥抗抑郁藥課件噻噸類化合物結(jié)構(gòu)特征將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。 52抗癲癇藥抗抑郁藥課件噻噸類化合物結(jié)構(gòu)特征將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙硫雜蒽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及氯丙嗪指數(shù)藥物名稱XR幾 何異構(gòu)體氯丙嗪指 數(shù)氯普

22、噻噸(泰爾登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻噸Thiothixene-SO2N（CH3）2Z 5.5珠氯噻噸Clopenthixol-ClZ9.3氟哌噻噸Flupenthixol-CF3Z較泰爾登大4-8倍53抗癲癇藥抗抑郁藥課件硫雜蒽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及氯丙嗪指數(shù)藥物名稱XR幾 何氯丙嗪幾何異構(gòu)體側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同邊者稱為Z型（順式異構(gòu)體，cis-isomer），在異邊者稱為E型（反式異構(gòu)體，trans-isomer）。活性一般是順式大于反式（如氯普噻噸順式作用約為反式的7倍）。54抗癲癇藥抗抑郁藥課件幾何異構(gòu)體側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同邊

23、者稱為Z型（順式異構(gòu)（一）、三環(huán)類3二苯卓類 55抗癲癇藥抗抑郁藥課件（一）、三環(huán)類3二苯卓類 55抗癲癇藥抗抑郁藥課件二苯二氮卓類 當將吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-NC-取代，得二苯二氮卓類藥物 56抗癲癇藥抗抑郁藥課件二苯二氮卓類 當將吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及氯氮平 氯噻平 洛沙 平 阿莫沙平Clozapine）（Clothiapine） （Loxapine） （Amoxapine） 57抗癲癇藥抗抑郁藥課件氯氮平 氯噻平 氯氮平（Clozapine）的特點特異性地作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，與多巴胺受體D2結(jié)合率約為50%，比一般經(jīng)典抗

24、精神病藥物的80%低；但氯氮平與多巴胺受體D1的結(jié)合比任何其他抗精神病藥物高。因此氯氮平對治療精神病有效，而較少產(chǎn)生錐體外系副作用 58抗癲癇藥抗抑郁藥課件氯氮平（Clozapine）的特點特異性地作用于中腦皮層的多（二）苯丁基哌啶類1.丁酰苯類59抗癲癇藥抗抑郁藥課件（二）苯丁基哌啶類1.丁酰苯類59抗癲癇藥抗抑郁藥課件丁酰苯類藥物的發(fā)現(xiàn) 對4-苯基哌啶類化合物進行了系統(tǒng)的研究，合成了許多N-取代的衍生物，當用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，發(fā)現(xiàn)該類似物鎮(zhèn)痛效果較嗎啡強100倍；延長丙酰基得到丁酰苯基化合物，其鎮(zhèn)痛效果仍比嗎啡強，但也驚奇的發(fā)現(xiàn)該化合物還有類似氯丙嗪的作用。當用簡單的OH代替

25、羧酸酯基后，發(fā)現(xiàn)化合物的阿片樣作用消失，而抗精神病活性增強，和氯丙嗪相比無論在活性還是強度上均相當。 60抗癲癇藥抗抑郁藥課件丁酰苯類藥物的發(fā)現(xiàn) 對4-苯基哌啶類化合物進行了系統(tǒng)的研究，氟哌啶醇(Haloperidol)三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol)苯哌利多(Benperidol)61抗癲癇藥抗抑郁藥課件氟哌啶醇(Haloperidol)61抗癲癇藥抗抑郁藥課件丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系丁酰苯結(jié)構(gòu)中的第4個碳原子上必須連有叔胺基團，這是保持其抗精神失?；钚运匦璧摹１M管丁酰苯類與吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)差別很大，但其側(cè)鏈部分仍有某些相似之處，如丁酰苯類中的 Ar一C一C一C一C一N

26、結(jié)構(gòu)就與吩噻嗪類的側(cè)鏈部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。 62抗癲癇藥抗抑郁藥課件丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系丁酰苯結(jié)構(gòu)中的第4個碳原子上必須連有叔丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系:所有的有效化合物在苯環(huán)的對位都為氟所取代。酮基若被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被還原，則抗精神分裂作用減弱。延長、縮短三個碳原子的側(cè)鏈，或引人支鏈，都會引起活性下降。叔胺常結(jié)合于六元雜環(huán)中，如哌啶、四氫哌啶，哌嗪，通常在環(huán)的4位上還有其它取代基。63抗癲癇藥抗抑郁藥課件丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系:所有的有效化合物在苯環(huán)的對位都為氟（二）苯丁基哌啶類2二苯丁基哌啶類 64抗癲癇藥抗抑郁藥課件（二）苯丁基哌啶類2二苯丁基哌啶類 64抗

27、癲癇藥抗抑郁藥課二苯丁基哌啶類結(jié)構(gòu)特征用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，而發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類 65抗癲癇藥抗抑郁藥課件二苯丁基哌啶類結(jié)構(gòu)特征用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，而匹莫齊特（Pimozide，）五氟利多（Penfluridol)氟司必林(Fluspirilene) 66抗癲癇藥抗抑郁藥課件匹莫齊特（Pimozide，）66抗癲癇藥抗抑郁藥課件（三）其他 67抗癲癇藥抗抑郁藥課件（三）其他 67抗癲癇藥抗抑郁藥課件取代苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride) 具有旋光異構(gòu)體，其中左旋體為光學(xué)活性異構(gòu)體。本品臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥，也有止吐作用，既無鎮(zhèn)靜副作用，又少有

28、錐體外系副反應(yīng) 硫必利(Tiapride)止吐,抑制胃液分泌68抗癲癇藥抗抑郁藥課件取代苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride) 硫必利(Ti取代苯甲酰胺類藥物 瑞莫必利 萘莫必利(Remoxipride) (Nemonapride) 69抗癲癇藥抗抑郁藥課件取代苯甲酰胺類藥物 瑞莫必利 (二)抗抑郁藥 (Antidepressants)1去甲腎上腺素攝入抑制劑 70抗癲癇藥抗抑郁藥課件(二)抗抑郁藥 (Antidepressants)1去甲腎丙米嗪(imipramine)地昔帕明(Desipramine) 氯米帕明(Clomipramine)安全可靠,起效迅速71抗癲癇藥抗抑郁藥課件丙米嗪

29、(imipramine)地昔帕明(Desipr二苯并環(huán)庚三烯類 普羅替林（Protripty-line，7-45）對去甲腎上腺素重攝取的抑制作用，強于阿米替林。 72抗癲癇藥抗抑郁藥課件二苯并環(huán)庚三烯類 普羅替林（Protripty-line，7普羅替林(Protriptyline)阿米替林(Amitrityline)73抗癲癇藥抗抑郁藥課件普羅替林(Protriptyline)阿米替林去甲腎上腺素攝入抑制劑 74抗癲癇藥抗抑郁藥課件去甲腎上腺素攝入抑制劑 74抗癲癇藥抗抑郁藥課件阿米替林的代謝途徑 75抗癲癇藥抗抑郁藥課件阿米替林的代謝途徑 75抗癲癇藥抗抑郁藥課件阿米替林的穩(wěn)定性76抗癲癇

30、藥抗抑郁藥課件阿米替林的穩(wěn)定性76抗癲癇藥抗抑郁藥課件(二)抗抑郁藥(Antidepressants)25-羥色胺攝入抑制劑 77抗癲癇藥抗抑郁藥課件(二)抗抑郁藥(Antidepressants)25-羥色5-羥色胺攝入抑制劑5-羥色胺通過攝入進突觸前神經(jīng)終端產(chǎn)生去活化作用。攝入抑制劑抑制神經(jīng)元對5-羥色胺的攝入，延長5-羥色胺在突觸作用部位的作用時間，增強了5-羥色胺引起的神經(jīng)遞質(zhì)活性。 選擇性5-羥色胺攝入抑制劑，如氟西?。‵luoxetine）及其代謝產(chǎn)物去甲氟西?。―emethylfluoxetine），帕羅西?。≒axoxetine），舍曲林(Sertraline)，氯伏沙明(Clovaxamine