外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥課件

1、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥Peripheral Nervous System Drug影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物，依據(jù)藥理作用的不同：1、擬膽堿藥2、抗膽堿藥3、擬腎上腺素藥4、抗腎上腺素藥第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥Peripheral Nervous組胺是重要的“神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)”，目前主要發(fā)現(xiàn)三種受體H1、H2、H3受體?？棺儜B(tài)反應(yīng)藥主要為：H1受體拮抗劑。本章介紹的重點(diǎn)?？?jié)兯幹饕獮椋篐2受體拮抗劑。在第五章介紹。局部麻醉藥能夠在用藥局部可逆性的阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒條件下引起感覺消失或麻醉，是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥。組胺是重要的“神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)”，目前主要發(fā)現(xiàn)三種受體H1

2、、H2第一節(jié) 擬膽堿藥 Cholinergic Drug軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）。乙酰膽堿的藥理作用：1、M樣作用：激動(dòng)M膽堿受體。表現(xiàn)為心率減慢、血管擴(kuò)張、心肌收縮力減弱，血壓下降，平滑肌興奮，腺體分泌增加，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮，擴(kuò)張血管。2、N樣作用：激動(dòng)N1、N2受體。3、中樞作用第一節(jié) 擬膽堿藥 Cholinergic Drug軀體神擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物，按作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，分為：1、膽堿受體激動(dòng)劑2、乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物，按作用環(huán)節(jié)和機(jī)制

3、氯貝膽堿是人們對(duì)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造而得。乙酰膽堿氯貝膽堿是人們對(duì)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造而得。乙酰膽堿構(gòu)效關(guān)系：被乙基或苯基取代活性下降。若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且N樣作用大于M樣作用。氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代基則活性降低，若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性。帶正電荷的氮是活性必需。以兩個(gè)碳原子長(zhǎng)度為最好。若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)。構(gòu)效關(guān)系：被乙基或苯基取代活性下降。若有甲基取代可阻止膽堿酯1、對(duì)亞乙基橋部分，當(dāng)改變主鏈長(zhǎng)度，活性隨鏈長(zhǎng)度增加迅速下降?！拔逶釉瓌t”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓娱g，不超過五個(gè)原子的距離，能夠獲得最大擬

4、膽堿活性。2、對(duì)乙酰氧基部分，當(dāng)用丙（?。；〈钚韵陆?。同樣證明了“五原子原則”。3、由于酯基容易水解，故乙酰膽堿作用時(shí)間短，故選擇不易水解的基團(tuán)取代應(yīng)該是一個(gè)不錯(cuò)的 途徑。作用強(qiáng)，持久，但是毒副作用大，僅用于治療青光眼。1、對(duì)亞乙基橋部分，當(dāng)改變主鏈長(zhǎng)度，活性隨鏈長(zhǎng)度增加迅速下降綜合以上最佳結(jié)構(gòu)組合得到氯貝膽堿。對(duì)汗腺、唾液腺作用強(qiáng)，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。綜合以上最佳結(jié)構(gòu)組合得到氯貝膽堿。對(duì)汗腺、唾液腺作用強(qiáng)，造成目前對(duì)M膽堿受體激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)和合成研究的焦點(diǎn)集中在開發(fā)治療阿爾茨海默?。ˋD）和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物。AD患者的認(rèn)知減退

5、是因?yàn)榇竽X皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元的變性，變性使中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，結(jié)果使M1受體刺激不足，導(dǎo)致認(rèn)知減退。選擇性中樞擬膽堿藥目前被認(rèn)為是較有前途的抗癡呆藥物。目前對(duì)M膽堿受體激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)和合成研究的焦點(diǎn)集中在開發(fā)治療阿臨床應(yīng)用：主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留及其他胃腸道或膀胱功能異常。合成：臨床應(yīng)用：主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留及其他胃腸道或膀胱功能二、乙酰膽堿酯酶抑制劑通過抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）的作用，從而使乙酰膽堿聚集，增強(qiáng)作用。乙酰膽堿酯酶抑制劑屬于間接擬膽堿藥。臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。加蘭他敏，易透過血腦屏障，能明顯抑制大腦皮層AChE，可用于治療老年癡呆。二、乙酰膽

6、堿酯酶抑制劑通過抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）的作用白色粉末；無嗅，味苦。Mp.171-176，熔融同時(shí)分解。極易溶于水（1：1），水溶液中性；易溶于乙醇和氯仿；幾乎不溶于乙醚。Neostigmine Bromide 口服用藥，甲硫酸新斯的明注射用藥，用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量有副作用，可用阿托品對(duì)抗。白色粉末；無嗅，味苦。Mp.171-176，熔融同時(shí)分解。Neostigmine 是對(duì)毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)的。毒扁豆堿選擇性低，毒性大，脂溶性大，易通過血腦屏障，發(fā)揮擬膽堿作用，可用作急診時(shí)抗膽堿藥的解毒劑。芳香季胺離子代替三環(huán)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了與膽堿酯酶的結(jié)合，同時(shí)降低了中樞作用。N-

7、甲基氨基甲酸酯易水解失活，N,N二甲基氨基甲酸酯則比較穩(wěn)定，延長(zhǎng)了作用。Neostigmine 是對(duì)毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)的。毒扁豆堿顏色反應(yīng)：顏色反應(yīng)：合成路線：合成路線：其它AChE抑制劑：其它AChE抑制劑：第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs按照藥物的作用部位及對(duì)膽堿受體亞型選擇性不同分為：1、M膽堿受體拮抗劑2、神經(jīng)節(jié)阻斷劑3、神經(jīng)肌肉阻斷劑第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Drug一、M膽堿受體拮抗劑具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對(duì)M1、M2受體缺乏選擇性。將阿托品做成季銨鹽，難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用，如溴甲阿托品，主要用于胃及十

8、二指腸潰瘍、胃酸過多、胃炎等。一、M膽堿受體拮抗劑具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對(duì)M1、Vitali反應(yīng)：阿托品用發(fā)煙HNO3加熱處理，發(fā)生硝基化，生成三硝基化合物，再加入KOH醇液和一小粒固體KOH，初現(xiàn)深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后消失。莨菪酸的特異反應(yīng)。2、將阿托品與硫酸及重鉻酸鈉加熱時(shí)，水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁的特異味道。3、與多數(shù)生物堿顯色劑和沉淀劑反應(yīng)。1、Vitali反應(yīng)：阿托品用發(fā)煙HNO3加熱處理，發(fā)生硝基解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗休克、抗心律失常、解救有機(jī)磷酸酯類中毒、用于驗(yàn)光、檢查眼底等。中樞鎮(zhèn)靜及抑制腺體分泌作用強(qiáng)于阿托品，用作全麻前給藥、有防暈止

9、吐作用、狂躁性精神病、有機(jī)磷酸酯類中毒。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗休克、抗心律失常、解救有機(jī)磷中樞作用較強(qiáng)，毒性較小，目前主要用于治療血管性頭痛、震顫麻痹、支氣管哮喘、有機(jī)磷中毒等。中樞興奮性弱、口服吸收差、作用選擇性高。副反應(yīng)少。主要用于治療各種感染中毒性休克、內(nèi)臟平滑肌絞痛、急性胰腺炎。中樞作用較強(qiáng)，毒性較小，目前主要用于治療血管性頭痛、震顫麻痹對(duì)比上述四種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，區(qū)別就是：6、7位氧橋和6位或莨菪酸位羥基的有無。氧橋和羥基的存在，影響了藥物的中樞作用：氧橋使分子親脂性增大，中樞作用增強(qiáng)；羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。中樞作用比較：東莨菪堿阿托品樟柳堿山莨菪堿對(duì)比上述四種

10、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，區(qū)別就是：6、7位氧橋和6位或莨二、合成M膽堿受體拮抗劑是對(duì)阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥.二、合成M膽堿受體拮抗劑是對(duì)阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成對(duì)阿托品的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)：氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。但是，阿托品的?；糠謳в斜交?，這與乙酰膽堿不同?？梢婖；系拇蠡鶊F(tuán)對(duì)于阻斷M受體功能非常重要。乙酰膽堿阿托品根據(jù)這一思路，設(shè)計(jì)合成季銨類和叔銨類抗膽堿受體?；窘Y(jié)構(gòu)如下：對(duì)阿托品的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)：氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)1、在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1、R2部分的較大基團(tuán)，通過疏水性力或

11、范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。R1和R2為環(huán)狀基團(tuán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個(gè)環(huán)不同時(shí)，效果更佳。M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)1、在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是2、R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可以通過形成氫鍵與受體結(jié)合增強(qiáng)，所以多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。3、多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中X是酯鍵COO，但是酯鍵并不是必需基團(tuán)。X可以是O甚至去掉。疏水性大，易進(jìn)入中樞。2、R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。由于R3為O4、大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)，易于形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合。N上

12、取代基通常為小基團(tuán)為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。主要用作外周抗膽堿藥，治療胃酸過多和胃及十二指腸潰瘍。4、大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)，易5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在24個(gè)碳之間，延長(zhǎng)碳鏈則活性降低甚至消失?？傊?，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（如酯基）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中有羥基存在有利于結(jié)合受體。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度三、N膽堿受體拮抗劑按照對(duì)受體亞型的選擇性不同，分為神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑和神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑。前者用作降壓藥，后者使骨

13、骼肌松弛，臨床用于輔助麻醉。神經(jīng)肌肉阻斷劑按照作用機(jī)制分為：非去極化型和去極化型。非去極化型使用中易調(diào)控，比較安全，臨床肌松藥多為此類。較好的氯琥珀膽堿。另外還有雙重作用的溴己氨膽堿。三、N膽堿受體拮抗劑按照對(duì)受體亞型的選擇性不同，分為神經(jīng)節(jié)N起效快，易被膽堿酯酶水解失活，作用時(shí)間短，約2分鐘，易于控制，適用于氣管插管，也用于緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣。起效快，易被膽堿酯酶水解失活，作用時(shí)間短，約2分鐘，易于控制具有去極化和非去極化雙重作用，首先發(fā)生短時(shí)間的去極化，持續(xù)幾分鐘，然后是較長(zhǎng)的非去極化作用，適用于大手術(shù)。具有去極化和非去極化雙重作用，首先發(fā)生短時(shí)間的去極化，持續(xù)幾臨床上第一個(gè)非去極化肌松

14、藥，作用較強(qiáng)，曾用于治療震顫麻痹，破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等，由于有麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用。現(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)，應(yīng)用前須做急救準(zhǔn)備。臨床上第一個(gè)非去極化肌松藥，作用較強(qiáng)，曾用于治療震顫麻痹，破甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，作用強(qiáng)于筒箭毒堿。雖為雄甾烷衍生物，無雄激素樣副作用。甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，作用強(qiáng)于筒第三節(jié) 擬腎上腺素藥 Adrenergic Drugs通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物。也稱擬交感神經(jīng)藥。第三節(jié) 擬腎上腺素藥 Adrenergic Dru腎上腺素受體分為1、2、 1 、2受體。1受體主要為收縮平滑肌，增強(qiáng)心肌收

15、縮力和自主活動(dòng)。2受體主要控制心血管運(yùn)動(dòng)，抑制去甲腎上腺素的釋放，減少其更新使血小板聚集，也收縮平滑肌。1受體主要增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和松弛腸肌。2受體主要擴(kuò)張氣管和支氣管，并使子宮肌松弛。腎上腺素受體分為1、2、 1 、2受體。1受體主要依據(jù)腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)、 受體的不同選擇性，臨床用作不同用途。興奮1受體：用于升高血壓和抗休克。興奮中樞受體：用于降血壓。興奮1受體：用于強(qiáng)心和抗休克。 興奮2受體：用于平喘和改善微循環(huán)，防早產(chǎn)。 腎上腺素受體激動(dòng)劑基本結(jié)構(gòu)依據(jù)腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)、 受體的不同選擇性，臨床用作不腎上腺素同時(shí)具有較強(qiáng)的興奮、受體的作用。臨床上用于過敏性休克、心臟驟停

16、和支氣管哮喘的急救，停止鼻粘膜和牙齦出血，與局麻藥合用，減少手術(shù)部位出血。易被消化液分解，不宜口服，多用其鹽酸和酒石酸鹽注射液。腎上腺素同時(shí)具有較強(qiáng)的興奮、受體的作用。臨床上用于過敏性具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其弱氧化劑，均能氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，并能進(jìn)一步聚合為棕色多聚體。水溶液露置空氣或日光中也能氧化變色。焦亞硫酸氫鈉可防止氧化。具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其弱氧化劑，均能氧化變質(zhì)，生1、腎上腺素具有苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架。目前應(yīng)用的擬腎上腺素藥多數(shù)具有此結(jié)構(gòu)。碳鏈增長(zhǎng)或縮短均對(duì)藥物作用不利。2、碳上通常有醇羥基，在激動(dòng)劑與受體結(jié)合時(shí)，形成氫鍵發(fā)揮作用。 OH立體結(jié)構(gòu)對(duì)活性有

17、顯著影響。一般認(rèn)為R構(gòu)型為活性體。3、擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)改造都在X、R1、R2、R3處進(jìn)行。改造后的藥物結(jié)構(gòu)相近，藥理作用也基本相同。均以激動(dòng)受體為主，收縮血管，升高血壓。臨床用來治療休克和低血壓。1、腎上腺素具有苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架。目前應(yīng)用的擬腎上腺素藥多合成：合成：Ephedrine是存在于草麻黃和木賊麻黃等植物中的生物堿，1887年發(fā)現(xiàn)，1930年用于臨床。目前我國的主要生產(chǎn)方法是從麻黃中分離提取。也可用發(fā)酵法制取。Ephedrine是存在于草麻黃和木賊麻黃等植物中的生物堿，與腎上腺素藥物相比，麻黃堿具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、苯環(huán)上沒有酚羥基。苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，尤其以3，4二

18、羥基作用最強(qiáng)，但易受兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，Ephedrine無酚羥基，不受COMT影響，故作用強(qiáng)度雖低，但是時(shí)間比較長(zhǎng)。因?yàn)楸江h(huán)上無酚羥基，大大降低了藥物極性，故易于通過血腦屏障，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。與腎上腺素藥物相比，麻黃堿具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、苯環(huán)上沒有酚2、碳上帶有一個(gè)甲基。由于空間位阻的關(guān)系，不易被單胺氧化酶代謝脫胺，表現(xiàn)出穩(wěn)定性，故作用時(shí)間延長(zhǎng)。但是， 碳上的烷基亦使活性降低，中樞毒性增加。如果取代基增大，毒性也增大。2、碳上帶有一個(gè)甲基。由于空間位阻的關(guān)系，不易被單胺氧化具有兩個(gè)手性碳原子，故有四個(gè)異構(gòu)體，如下：1R2S型活性最強(qiáng)，為臨床主要藥用異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性碳原

19、子，故有四個(gè)異構(gòu)體，如下：1R2S型活性最強(qiáng)麻黃堿屬于混合作用型藥物，對(duì)和受體均有激動(dòng)作用，呈現(xiàn)出松弛平滑肌，收縮血管，興奮心臟等作用，另外，易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有中樞興奮作用。臨床用于支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、低血壓及鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞的治療。主要?jiǎng)┬蜑槠瑒┖妥⑸鋭?。易被高錳酸鉀、鐵氰化鉀氧化生成苯甲醛和甲胺。麻黃堿屬于混合作用型藥物，對(duì)和受體均有激動(dòng)作用，呈現(xiàn)出松沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中N原子上連接的取代基對(duì)其作用選擇性至關(guān)重要。無取代基時(shí)，主要為受體效應(yīng)。當(dāng)取代基逐減增大時(shí)， 受體效應(yīng)減弱，受體效應(yīng)增強(qiáng)。甲基取代時(shí)，兼具 、受體作用。苯乙醇胺為活性必需的基本結(jié)構(gòu)；苯環(huán)上4位羥基也

20、是活性必需基團(tuán)。 3位羥甲基被羥乙基取代活性增強(qiáng)，其它基團(tuán)活性降低。氨基上取代基不可小于叔丁基，取代基增大，活性增強(qiáng)，時(shí)間延長(zhǎng)。沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中N原子上連接的取代基對(duì)其作用選擇性至關(guān)重要。無沙丁胺醇為選擇性2受體激動(dòng)劑，擴(kuò)張支氣管作用明顯，臨床主要用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣等。沙甲胺醇沙丁胺醇為選擇性2受體激動(dòng)劑，擴(kuò)張支氣管作用明顯，臨床主要第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑Histamine H1 Receptor Antagonists組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)，在細(xì)胞之間傳遞信息，參與一系列復(fù)雜的生理過程。組胺作用于H1受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重

21、時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的產(chǎn)生。作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加。第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑Histamine H1 Re白色結(jié)晶性粉末，無嗅，味苦。mp.188192 。極易溶于水（1：1） ，易溶于乙醇、氯仿（1：6），微溶于丙酮，不溶于苯和乙醚。光照下顏色緩慢變深，故宜避光儲(chǔ)存。乙二胺類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：白色結(jié)晶性粉末，無嗅，味苦。mp.188192 。極易溶其中，Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar常為苯基或2吡啶基，R及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。其中，Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩

22、基；Ar常為苯基或2唯一一種兩個(gè)氮原子間距離超過兩個(gè)碳的強(qiáng)效抗組胺藥。曲吡那敏的H1受體拮抗作用強(qiáng)而持久，具有一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。唯一一種兩個(gè)氮原子間距離超過兩個(gè)碳的強(qiáng)效抗組胺藥。曲吡那敏的屬于氨基醚類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病，對(duì)支氣管哮喘效果差，須與氨茶堿、麻黃堿合用。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用?？捎糜诔塑?、船引起的惡心嘔吐。常與8氯茶堿結(jié)合成鹽，茶苯海明（乘暈寧），常用的抗暈動(dòng)藥。屬于氨基醚類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病40年代苯海拉明應(yīng)用于臨床后，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到一系列改造后的藥物。40年代苯海拉明應(yīng)用于臨床后，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造

23、，得到一系列改對(duì)N原子所連基團(tuán)的改造，得到：氯馬斯汀是氨基醚類藥物中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強(qiáng)大，起效快，作用時(shí)間較長(zhǎng)，可維持12小時(shí)。臨床用其鹽治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹及其它過敏性皮膚病，可用于支氣管哮喘。對(duì)N原子所連基團(tuán)的改造，得到：氯馬斯汀是氨基醚類藥物中第一個(gè)屬于丙胺類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。S構(gòu)型為主要活性。屬于丙胺類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異氯苯那敏抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床上主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，接觸性皮炎以及藥物和濕物引起的過敏性疾病。副作用：嗜睡、口渴

24、、多尿等。常用劑型：片劑、注射劑。氯苯那敏抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床上屬于三環(huán)類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5羥色胺及抗膽堿作用。適用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它過敏性疾病。屬于三環(huán)類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，并屬于哌嗪類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：Cetirizine選擇性作用于H1受體，作用強(qiáng)而持久，對(duì)M膽堿受體和5HT受體作用極小，極性大，不易透過血腦屏障，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，臨床用作抗過敏藥。屬于哌嗪類抗組胺藥，基本結(jié)構(gòu)：Cetirizine選擇性作用西替利嗪藥物特點(diǎn)：高效、長(zhǎng)效、低毒、非鎮(zhèn)靜性。其他同類

25、藥物包括去氫羥嗪、塞克利嗪、氯環(huán)利嗪、美克利嗪、布克利嗪、奧沙米特等，都具有較強(qiáng)的抗H1受體作用，但又各有特點(diǎn)：去氫羥嗪具有平喘作用；奧沙米特具有抗膽堿能作用和抗5羥色胺作用；氯環(huán)利嗪等具有抗暈動(dòng)作用。西替利嗪藥物特點(diǎn)：高效、長(zhǎng)效、低毒、非鎮(zhèn)靜性。息斯敏研究安定藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的，強(qiáng)效抗H1受體拮抗劑，作用時(shí)間長(zhǎng)，不具抗膽堿和局麻作用，不具中樞抑制作用，不良反應(yīng)少。適用于過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其他過敏反應(yīng)癥狀。息斯敏研究安定藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的，強(qiáng)效抗H1受體拮抗劑，作用時(shí)間長(zhǎng)屬于哌啶類H1受體拮抗劑，目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。第一個(gè)上市藥物是特非那定，研究丁酰苯類抗精神病藥物時(shí)合成出

26、來的，具有選擇性外周H1受體拮抗作用，無中樞神經(jīng)抑制作用，也無抗膽堿、抗5HT和腎上腺素作用，藥效持久，安全性好。屬于哌啶類H1受體拮抗劑，目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物。目前臨床應(yīng)用的局麻藥主要有：1、酯類（普魯卡因）2、酰胺類（利多卡因）3、氨基醚類4、氨基酮類5、氨基甲酸酯類6、脒類第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthe一、酯類基本結(jié)構(gòu)：芳香酸和胺基醇兩部分。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無嗅，微苦，mp.154157。易溶于水（1：1），略溶于乙醇（1：30），幾乎不

27、溶于乙醚?？諝庵蟹€(wěn)定，對(duì)光敏感，宜避光儲(chǔ)存。一、酯類基本結(jié)構(gòu)：芳香酸和胺基醇兩部分。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末1860年，從樹葉中提取出可卡因；1884年，可卡因在臨床上用作局麻藥；由于可卡因的成癮性和其他一些毒副作用，開始探索對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造；對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)：苯甲酸酯結(jié)構(gòu)具有重要意義；1890年，證實(shí)了對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局麻作用，啟發(fā)人們兩者之間的聯(lián)系。后來考慮到可卡因分子中胺基部分，發(fā)展了一系列藥物；1904年，Procaine的研制成功，證實(shí)了氨代烷基側(cè)鏈的重要性，確認(rèn)了基本結(jié)構(gòu)。1860年，從樹葉中提取出可卡因；Procaine顯芳香第一胺類反應(yīng)。在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生

28、成重氮鹽，加堿性萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。Procaine 至今仍作為局麻藥廣泛應(yīng)用于臨床，具有良好的局部麻醉藥，毒性低，無成癮性，用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法。臨床應(yīng)用：代謝：體內(nèi)代謝主要是水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。Procaine顯芳香第一胺類反應(yīng)。在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成Procaine易水解失效，不僅帶來了儲(chǔ)存的問題，同時(shí)導(dǎo)致藥物作用時(shí)間短，為了克服這一缺陷，提高酯基的穩(wěn)定性，對(duì)Procaine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到一系列酯類局麻藥。1、苯環(huán)上有其它基團(tuán)取代時(shí)，因空間位阻使酯基水解減慢，從而使局麻作用增強(qiáng)。丁卡因強(qiáng)10倍，處可用作浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、

29、腰麻和硬膜外麻醉外，因能透過粘膜，在五官科，用于粘膜麻醉。Procaine易水解失效，不僅帶來了儲(chǔ)存的問題，同時(shí)導(dǎo)致藥2、在Procaine側(cè)鏈的碳鏈上引入甲基，因空間位阻關(guān)系使酯鍵不易水解，從而延長(zhǎng)局麻作用時(shí)間。前者毒性比后者大，原因在于N原子連接基團(tuán)碳數(shù)比較多，太多則毒性增加。2、在Procaine側(cè)鏈的碳鏈上引入甲基，因空間位阻關(guān)系使3、乙醇胺側(cè)鏈延長(zhǎng)，不會(huì)降低活性。制備：對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、酯化得硝基卡因，還原、成鹽即得。3、乙醇胺側(cè)鏈延長(zhǎng)，不會(huì)降低活性。制備：對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)二、酰胺類利多卡因1934年首次合成，用作局部麻醉藥，局麻作用比普魯卡因強(qiáng)29倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)一倍，毒性也大，同時(shí)，具有抗心律失常作用，尤其是室性心律失常，靜脈注射治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏