藥物代謝與合理用藥課件

1、藥物代謝與合理用藥 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 張 波1內(nèi)容和重點合理用藥概況 藥物代謝理論 遺 傳 多 態(tài) 性 天然藥物對代謝酶的影響合理用藥概況合理用藥-生物醫(yī)學標準用藥正確無誤、用藥指征適宜；療效、安全性、價格適宜；用藥對象適宜、無禁忌癥；調(diào)劑無誤：劑量、給藥途徑、用法、療程適當；病人依從性好合理用藥 影響因素： 藥品質(zhì)量 醫(yī)生、護士、藥師、患者 管理、社會環(huán)境 基本原則：安全、有效、經(jīng)濟、規(guī)范 聯(lián)合用藥與不良反應發(fā)生率聯(lián)合用藥數(shù)目（種）不良反應發(fā)生率（%）25461010111528162054藥物代謝理論 藥物代謝：吸收入血的藥物在體內(nèi)酶及體液環(huán)境作 用下，發(fā)生一系列化學反應，使結構

2、發(fā) 生轉(zhuǎn)變，即為藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化。代謝后變化： 失活或活性降低 活化或活性增強 產(chǎn)生毒性代謝物代謝反應類型：Phase I： 引入官能團反應。為藥物氧化、還原、水解、異構化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基團的代謝物，為發(fā)生相反應做準備。Phase II：結合反應。I 相反應生成代謝物的極性基團與內(nèi)源性物質(zhì)生成結合物，使藥物水溶性增大，有利于排泄。 吸收代謝排泄藥物Phase I（氧化還原等）【氧化酶】Phase II（結合）【轉(zhuǎn)移酶】結合物藥物藥物代謝物活性修飾藥物代謝物失活結合物結合物藥物葡糖苷酸阿司匹林水楊酸親脂性親水性代謝Phase I（氧化還原等）【氧化酶】Pha

3、se II（結合）【轉(zhuǎn)移酶】酶反應CYP450C 和O氧化，脫烷基，其他等 含黃素單氧化酶N，S，P氧化環(huán)氧化物水解酶水解環(huán)氧化物RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O 代謝部位：主要在肝臟 代謝酶: 微粒體酶系與非微粒體酶系 線粒體：單胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些 氧化酶等；細胞漿：醇與醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、硫氧 化物和氮氧化物還原酶等;血 漿：酰胺酶、磷酸酶、膽堿酯酶;胃腸道：結合酶類和分解酶類。非微粒體酶系：微粒體酶系: P450酶: 由一系列同功酶組成，分子量 約45000-55000 道爾頓，為混合功能 氧化酶或單加氧酶，以血紅素為輔基 b族細胞色素蛋白酶超級家

4、族。 命名原則：主要組成的P450蛋白質(zhì)與CO的結合體在450nm處有特征光吸收峰而得名。 CYP 數(shù)字（1） A 數(shù)字（1） 細胞色素P450 家族 亞族 同功酶P450參與的生物過程P450藥理學環(huán)境毒理腫瘤發(fā)生 基因調(diào)控藥物相互作用生物利用度首過效應藥物半衰期清除率藥物設計治療方案設計參與藥物代謝的人類細胞色素P450亞型 CYP1A2CYP2C9CYP2D6CYP3A4P450CYP1CYP2CYP3CYP2E1 CYP2A6 CYP2C19CYP1A2 CYP3ACYP2C9 CYP2C19 CYP2D6CYP450同工酶對臨床藥物代謝的相對貢獻目前市售的80%藥物通過CYP450代

5、謝 酶誘導作用與酶抑制作用 CYP450酶可被誘導或抑制，加速或減緩底物和其他物質(zhì)代謝。底物抑制CYPs誘導代謝物酶誘導作用 ： 很多化合物，特別是在肝中滯留時間長、脂溶性高的化合物，使某些代謝酶過量生成，促進自身或其它藥物代謝，這種作用稱酶誘導作用；這些化合物稱為酶誘導劑。 常見藥酶誘導劑分類誘導劑受影響的藥物3-甲基膽蒽多環(huán)碳氫化合物巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素類、洋地黃毒苷、雌二醇、苯妥英19利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、口服避孕藥苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿酶抑制作用：很多化合物能抑制酶的活性，使其他藥物代謝減慢，作用時間延長、強度提高或毒副

6、作用增強，這種作用稱酶抑制作用；這些化合物稱酶抑制劑。酶抑制作用兩種方式： 酶分解加速、合成減少； 與其它藥物競爭酶的鍵合部位，競爭性抑制。常見藥酶抑制劑分類抑制劑受影響的藥物-萘黃酮多環(huán)碳氫化合物喹諾酮類、氟夫沙明咖啡因、茶堿、華法林氯霉素、氟康唑、磺胺類、扎魯司特安替比林、雙香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒14西咪替丁地西泮、氯氮卓、華法林1奧美拉唑、地西泮、胺碘酮苯妥英、華法林、地西泮、三環(huán)類抗抑郁藥氟西汀、帕羅西汀抗抑郁藥、鋰鹽、地西泮4紅霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、環(huán)孢素、米貝拉地爾特非拉丁、阿司咪唑、鈣拮抗劑、西沙比利、他汀類、咪達唑侖、三唑侖誘導抑制生物轉(zhuǎn)化率生物轉(zhuǎn)化率半衰期半衰期

7、血藥濃度血藥濃度藥物作用藥物毒性不良反應細胞色素P450與藥物的相互作用 CYP450相互作用信息CYP450相互作用-臨床相關信息CYP450相互作用-臨床相關信息CYP450相互作用-臨床相關信息CYP450相互作用-臨床相關信息誘導抑制細胞色素P450與藥物的相互作用 藥物相互作用: 兩種或兩種以上藥物同時或序貫使用時，在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用干擾，使療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。原因 1980-1998年因代謝性藥物相互作用從美國撤市案例藥物名稱批準上市年份至撤出市場年份性質(zhì)嚴重相互作用及撤市原因 特非那丁1985-1998CYP3A4底物合用CYP3A4抑制劑能顯著地抑

8、制其代謝，C血增高阿司咪唑1988-1999西沙必利1993-2000米貝拉地爾1997-1998CYP3A4強抑制劑T1/2長，與二氫吡啶類鈣拮抗劑合用可致死亡、心源性休克、心肌梗死西立伐他?。ò菟雇ぃ?997-2000CYP3A4CYP2C8的底物吉非羅齊及代謝物可強烈抑制西立伐他汀代謝，橫紋肌溶解癥的風險劇增 遺傳多態(tài)影響藥物代謝因素一般分兩種類型： 快代謝型（extensive metabolizer ，EM ） 慢代謝型（poor metabolizer ，PM ） CYP2C19：PM在日本人約20%，白種人約3% CYP2D6： PM在日本人約0.7%，白種人約7% 例1. 異喹

9、胍 異喹胍 4-羥異喹胍 CYP2D6慢代謝型 中國人0-1% 白種人5-10% 例2. 奧美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑） 日本人不良反應較多。此藥PM和EM血藥峰濃度相差約 7 倍，它被 CYP2C19 代謝，20%日本人為PM者。 例3. 乙酰化代謝多態(tài)性 經(jīng)乙?；x的藥物：異煙肼、肼屈嗪、 普魯卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、 咖啡因、柳氮磺吡啶 快代謝型 中國人 70-80% 白種人 30-50%例4. 乙醇 乙醛 乙酸 乙醇脫氫酶：東方人 90% 白種人5% 乙醛脫氫酶：中國人45% 日本人50% 乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶 例5. 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷 忌用氧化作用的藥物及新鮮蠶豆 -易誘

10、發(fā)溶血性貧血 1、抗瘧藥： 伯氯喹、 氯喹 2、解熱鎮(zhèn)痛藥： 阿司匹林、非那西丁、乙酰苯胺 3、抗菌藥： 磺胺類、呋喃妥因、氯霉素 4、其它： Vk、奎尼丁、丙磺舒 酶活性改變導致藥物相互作用 例1唑類抗真菌藥（P450酶抑制劑）與特非那定、阿司咪唑以及西沙比利合用，使這些藥物C血升高，心臟毒性顯著；使咪達唑侖、三唑侖等發(fā)生過度鎮(zhèn)靜；使HMG-CoA還原酶抑制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖 例1唑類抗真菌藥（P450酶抑制劑） 依曲康唑與非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的C血增高，t1/2延長，引

11、致血壓過度降低和心動過速；使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代謝物洛伐他汀酸的AUC增加約13倍，引發(fā)骨骼肌溶解等不良反應。 例2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 1416元環(huán)內(nèi)酯化合物 經(jīng)CYP3A4代謝 紅霉素 羅紅霉素、交沙霉素 阿奇霉素克拉霉素 米歐卡霉素、螺旋霉素 地紅霉素 例3葡萄柚汁迄今已知可增加： 鈣通道阻滯劑、環(huán)孢素、咪達唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多種藥物F或C血 硝苯地平（60%） 奎尼?。?70% ）氨氯地平、茶堿、潑尼松、醋硝香豆素（80% ） 機理： 主要成分黃酮類柚苷和呋喃香豆素選擇性抑制腸壁組織中CYP3A4葡萄柚汁對各藥影響不同：F增加1520%：非洛地平

12、、尼卡地平、尼群地平、 普羅帕酮、17-雌二醇；F增加3040%：環(huán)孢素、地爾硫卓、炔雌醇、咪達 唑侖、三唑侖、維拉帕米；F增加60% ： 硝苯地平F增加70% ： 奎尼丁F增加80%： 氨氯地平、茶堿、潑尼松、醋硝香豆素 西咪替丁、雷尼替丁及乙溴替丁對咖啡因（CYP1A2底物）、右美沙芬（CYP2A6）及右菲烷（CYP3A4/5）抑制活性。 抑制CYP1A2效價依次為： 西咪替丁雷尼替丁=乙溴替??； 抑制 CYP2A6 效價依次為： 西咪替丁雷尼替丁=乙溴替??； 抑制CYP3A4/5效價依次為： 乙溴替丁西咪替丁雷尼替丁。 例4H2受體阻斷劑 例5利福霉素類 利福平、利福布汀和利福噴丁等是一

13、類強效P450 酶誘導劑, 可使如下藥物C血降低、作用減弱：口服避孕藥、皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、丙吡胺、異煙肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、美托洛爾、苯妥英、普萘洛爾、奎尼丁、磺脲類降糖藥、他克莫司、茶堿、維拉帕米、華法林等。故合用時應適當上調(diào)劑量。如與地高辛合用，維持劑量須增加30%100%。 CYP450底物誘導劑結果建議2C9伏立康唑利福平伏立康唑Cmax降低93%AUC降低96%禁止兩者合用本 院 實 例 患兒， 男性，7個月，因高熱入醫(yī)大二院兒科住院治療。經(jīng)臨床檢查，懷疑腦部真菌感染，醫(yī)生處方為伏立康唑。醫(yī)生對劑型有疑問，咨詢臨床藥師小組，該患兒是應使用口服劑型還是注射劑型？ 臨床藥師立刻檢

14、索伏立康唑相關資料，查閱病案。發(fā)現(xiàn)患兒自發(fā)病到入院一直口服利福平，而利福平與伏立康唑相互作用嚴重。臨床藥師立即通知臨床醫(yī)生采取相應措施。 天然藥物對P450酶系的影響黃酮類化合物：銀杏、貫葉連翹和人參等活性成分槲皮素可抑制CYP1A1、CYP1B1、CYP2C9 和CYP3A4活性；銀杏中黃酮醇類化合物、 雙黃酮類化合物可抑制CYP450 多種亞型；貫葉連翹中黃酮類、 雙黃酮類都可抑制CYP450 多種亞型。香豆素類化合物：白花前胡與白芷中提取的香豆素動物實驗中可分別抑制不同CYP450 亞型， 白芷、羌活、獨活、防風提取物體外試驗抑制CYP3A 活性。萜類化合物：銀杏內(nèi)酯A 能增加大鼠肝細胞

15、中CYP3A 2、CYP3A18 的mRNA表達；白果內(nèi)酯則能增加CYP2B1 表達；甘草酸能顯著誘導雄性大鼠肝微粒體CYP3A4、CYP2B1 和CYP1A 2 活性， 提示這可能是甘草解百藥之毒的一個機制。生物堿類化合物：鹽酸小檗堿對大鼠CYP3A1、CYP2E1基因表達有明顯抑制作用。吳茱萸次堿對人CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 活性有抑制作用，對CYP2C9、CYY3A4 則無明顯抑制作用。皂苷類化合物：人參皂苷Rd 對CYP3A 4 和CYP2D6 有弱抑制作用，對CYP2C9 與CYP2C19 作用更弱；人參皂苷Rc 可以增加CYP2C9 活性;人參皂苷Rf 可增加CYP3A4 活性。酚類化合物：貫葉連翹中間苯三酚類化合物貫葉金絲桃素可非競爭性抑制CYP2D6，競爭性抑制CYP2C9 和CYP3A4。