胞磷膽堿思考林在腦外科的應(yīng)用培訓(xùn)課件

1、胞磷膽堿Citicoline簡(jiǎn)介胞磷膽堿是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和膽堿組成的 一種單核苷酸，是人體本身所具有的內(nèi)源性核苷酸。細(xì)胞膜磷脂生物合成的中間體。胞嘧啶核苷二磷酸膽堿 CDP-choline 或 cytidine diphosphate choline 二磷酸胞嘧啶膽堿C14H25N4O11P2 = 487.3胞磷膽堿Citicoline簡(jiǎn)介胞磷膽堿是由核糖、胞核嘧啶、神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)neural cell membrane細(xì)胞膜，又稱質(zhì)膜，包裹在細(xì)胞的外面，是細(xì)胞與外界環(huán)境的屏障，也是細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換和信息傳遞的通道。細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)：細(xì)胞膜膜蛋白膜 脂糖（少量）磷脂cell membra

2、ne phospholipids糖脂膽固醇磷脂酰膽堿磷脂酰乙醇胺脂磷脂酰肌醇phosphatidylcholine神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)neural cell membrane細(xì)胞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)圖膽固醇磷脂磷脂占細(xì)胞膜脂質(zhì)總量的70%以上，且磷脂雙分子層構(gòu)成了細(xì)胞膜的主要骨架。細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)圖膽固醇磷脂磷脂占細(xì)胞膜脂質(zhì)總量的70%以上，且磷神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的生理特點(diǎn) 大量存在于神經(jīng)組織中 具有非常高的生物轉(zhuǎn)換率 參與維持體內(nèi)的生理平衡 維持細(xì)胞膜上的酶活性 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)和受體的連接 參與神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)及傳遞 神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的生理特點(diǎn)胞磷膽堿與磷脂合成的關(guān)系在神經(jīng)系統(tǒng)，磷脂的合成主要由胞磷膽堿濃度改變調(diào)控。外源性給

3、予胞磷膽堿可加快磷脂合成，促進(jìn)受損細(xì)胞膜表面和線粒體膜的迅速修復(fù)，維持細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞的能量代謝。胞磷膽堿與磷脂合成的關(guān)系在神經(jīng)系統(tǒng)，磷脂的合成主要由胞磷膽堿胞磷膽堿體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)Pharmacokinetics and MetabolismLpez G.-Coviella, I., Agut, J., Von Borstel, R., Wurtman, R.J.Metabolism of cytidine (5)-diphosphocholine (CDP-choline) following oral and intravenous administration to the hu

4、man and the rat. Neurochem Int 1987, 11: 293-7水溶性化合物,生物利用度超過(guò)90%?？诜﨏DPC在體內(nèi)在腸壁、肝臟被水解為膽堿和胞苷，穿過(guò)血腦屏障后，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重組形成內(nèi)源性胞磷膽堿。血漿膽堿和胞苷水平在單次劑量口服2 h后達(dá)到峰值。放射性示蹤劑研究表明，外源性胞磷膽堿廣泛分布于皮質(zhì)、白質(zhì)和中樞灰質(zhì)核團(tuán)內(nèi)。藥物消除極為緩慢，每天通過(guò)尿液、糞便和呼吸途徑排泄少量。 The elimination half-life is 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-cretion.胞磷膽堿體內(nèi)藥代動(dòng)力

5、學(xué)特點(diǎn)Pharmacokinetics口服胞磷膽堿生物利用度高口服胞磷膽堿吸收完全，具有與針劑相似的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特征。口服和靜注4mg/kg的胞磷膽堿，每10ml血樣放射性占初始劑量放射性百分比平均值曲線圖Agut J, Font E, Sacristn A, Ortiz JA. Bioavailability of methyl-14C CDP-choline by oral route. Arzneimittelforschung. 1983;33(7A):1045-7. %=0.9214C標(biāo)記的生物利用度試驗(yàn),口服與靜注相對(duì)生物利用度為：口服血藥峰值濃度Cmax=4.19%，峰

6、值時(shí)間Tmax=5.5h，半衰期23.1h?？诜啄憠A生物利用度高口服胞磷膽堿吸收完全，具有與針劑相似藥理作用 Mechanisms of Action促進(jìn)磷脂的合成，修復(fù)受損神經(jīng)元細(xì)胞膜和線粒體膜。抑制磷脂酶 A1、A2 的活性，減少磷脂的分解，阻斷細(xì)胞的凋亡。減少游離脂肪酸（FFA)的聚積，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。阻斷興奮性氨基酸的毒性。（穩(wěn)定攜帶谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的脂筏，促進(jìn)興奮毒性谷氨酸從突觸裂隙的清除）。1、保護(hù)細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu) As Phospholipid Precursor藥理作用 Mechanisms of Action促進(jìn)磷脂Diglycerides + CDP-cholin P

7、hosphatidylcholine + MonoglyceridesA. NORMALFree Fatty AcidsDiglycerides + CDP-cholinPhosphatidylcholine + Monoglycerides B. ISCHEMIAFree Fatty AcidsDiglycerides + CDP-cholinPhosphatidylcholine + Monoglycerides C. ClTlCOLlNE TREATMENT Free Fatty AcidsExogenous Citicoline Mehmet Cansev Department of

8、Brain and Cognitive Sciences,Massachusetts Institute of Technology,Cambridge,MA 02139,USA Uridine and cytidine in the brain:Their transport and utilization brain research reviews 52(2006)389 397Diglycerides + CDP-cholinPhosp促進(jìn)腦部磷脂合成 修復(fù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)口服胞二磷膽堿500mg/天，腦部磷脂含量變化：磁共振波譜分析 大腦磷酸二脂（磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺 ）的含量（注：磷

9、酸二脂為磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺代謝產(chǎn)物）S.M. Babb L.L. Wald B.M. Cohen,R.A. Villafuerte ；Chronic citicoline increases phosphodiesters in the brains of healthy older subjects: an in vivo phosphorus magnetic resonance spectroscopy study， Psychopharmacology (2002) 161:248254促進(jìn)腦部磷脂合成 修復(fù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)口服胞二磷膽堿500mg/天減少游離脂肪酸（FFA)的釋放Tr

10、ovarelli, G., De Medio, G.E., Montanini, I. The influence of CDP-choline on brain lipid metabolism during ischemia. Il Farmaco 1982, 37: 663-8.胞磷膽堿對(duì)缺血大鼠花生四烯酸釋放的影響斷頭前10分鐘給于腹腔注射2000或1000mg,斷頭5分鐘提取游離脂肪酸，氣相色譜法檢測(cè)花生四烯酸含量（花生四烯酸為FFA的一種）*p0.05;p*0.01,與未經(jīng)治療的缺血組相比減少游離脂肪酸（FFA)的釋放Trovarelli, G., 增加膽堿能神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放

11、（膽堿供體）。 增加多巴胺、去甲腎上腺素等兒茶酚胺的合成。 （促進(jìn)絡(luò)氨酸羥化酶活性 ） 抑制神經(jīng)遞質(zhì)（紋狀體突觸多巴胺）的再攝取。 Julio J. Secades, M.D., Ph.D., Jos Luis Lorenzo, M.D. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. B) 2、刺激神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng) Effect on NeurotransmittersJulio J. Secades, M.D., Ph.D.,

12、促進(jìn)紋狀體多巴胺的合成Agut, J., Lpez G.-Coviella, I., Wurtman, R.J. Cytidine(5)diphosphocholine enhances the ability of haloperidol to increase dopamine metabolites in the striatum of the rat and to diminish stereotyped behavior induced by apomorphine. Neuropharmacology 1984, 23(12A): 1403-6.胞磷膽堿對(duì)接受氟哌啶醇治療的大鼠紋狀

13、體區(qū)高香草酸和二羥苯乙酸濃度（濃度標(biāo)準(zhǔn)差）的影響。兩組大鼠（n=5)，一組給于胞磷膽堿（100mg/kg,口服），另一組給于相同劑量的水，服用5天。在第五天，在處死動(dòng)物前90分鐘給于氟哌啶醇（0.5mg/kg,腹腔注射）。檢測(cè)紋狀體區(qū)高香草酸和二羥苯乙酸濃度。二羥苯乙酸（g/g)高香草酸（ug/g)水+氟哌啶醇 41.143.840.79胞磷膽堿+氟哌啶醇 5.591.12*4.760.38*p0.01,與對(duì)照組相比，注：高香草酸和二羥苯乙酸為多巴胺代謝產(chǎn)物促進(jìn)紋狀體多巴胺的合成Agut, J., Lpez G.-有效保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元原代培養(yǎng)的中腦細(xì)胞熒光染色：綠色熒光染色為活性細(xì)胞，紅色為

14、凋亡細(xì)胞。對(duì)照組C為原代培養(yǎng)的中腦細(xì)胞，D片為6-OHDA處理過(guò)的腦細(xì)胞，E片為在加入6-OHDA前，預(yù)先加入CC組?？梢?jiàn)加入CC后，活性細(xì)胞明顯增多。熒光顯微鏡下凋亡細(xì)胞的觀察姜曉燕 龔平生 吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 衛(wèi)生部放射生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 神經(jīng)解剖學(xué)雜志2006：22（5）511-516有效保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元原代培養(yǎng)的中腦細(xì)胞熒光染色：綠色熒光染恢 復(fù) A T P 酶 的 活 性 線粒體ATP酶、Na-K ATP酶增 加 葡 萄 糖 的 攝 取減 少 乳 酸 的 堆 積增 加 腦 血 流 量Julio J. Secades, M.D., Ph.D., Jos Luis Lorenzo, M

15、.D. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. B) 3、促進(jìn)腦組織的能量代謝Improve cerebral energy metabolismJulio J. Secades, M.D., Ph.D.,促進(jìn)大腦的能量代謝*胞磷膽堿組：250mg/kg/bid服用三天Nagai, Y., Nagaoka, A. Effect of CDP-choline on glucose uptake into various

16、brain regions in the cerebral ischemic rats. Jpn Pharmacol Ther 1985, 13(9): 235-9.促進(jìn)缺血再灌注后對(duì)葡萄糖的攝取促進(jìn)大腦的能量代謝*胞磷膽堿組：Nagai, Y促進(jìn)腦水腫的重吸收 減少水腫體積*安慰劑：生理鹽水0.3ml/d胞磷膽堿:100mg/kg/d500mg/kg/d共7天Cohadon, F., Richer, E., Poletto, B. tude dun prcurseur des phospholipides dans le traitement des comas traumatiques g

17、raves. Neurochirurgie 1982, 28: 287-90.促進(jìn)腦水腫的重吸收 減少水腫體積*安慰劑：Cohadon,藥理作用小結(jié)促進(jìn)磷脂的合成，保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)元細(xì)胞膜，恢復(fù)細(xì)胞膜功能；同時(shí)減少FFA的聚積，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，改善患者的學(xué)習(xí)、注意和記憶功能。改善腦組織的能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。藥理作用小結(jié)促進(jìn)磷脂的合成，保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)元細(xì)胞膜，恢復(fù)思考林臨床適應(yīng)癥缺血性、出血性腦卒中后遺癥 腦外傷或腦術(shù)后后遺癥 缺血缺氧性腦?。ㄐ律鷥骸O、酒精）認(rèn)知障礙（AD、血管性癡呆）帕金森 4123思考林具有廣泛的臨床適應(yīng)癥視神經(jīng)萎縮病變（青光眼、

18、鈍挫傷、弱視等） 5思考林臨床適應(yīng)癥缺血性、出血性腦卒中后遺癥 腦外傷或腦胞磷膽堿臨床試驗(yàn) -顱腦外傷胞磷膽堿臨床試驗(yàn)促進(jìn)患者術(shù)后意識(shí)恢復(fù)及神經(jīng)功能康復(fù)Cohadon, F., Richer, E. CDPcholine in severe traumatic coma: A double blind study. En: Novel biochemical, pharmacological and clinical aspects ofcytidinediphosphocholine. V. Zappia, E.P.Kennedy, B.I. Nilsson, P. Galletti (Ed

19、s.), Elsevier Science Publishing Co Inc, Amsterdam, 1985, 299-303.意識(shí)水平恢復(fù)良好患者數(shù)量 P0.01意識(shí)水平恢復(fù)與時(shí)間和治療的關(guān)系*p0.05,*p0.01*患者120天后自主行走比例 P0.01嚴(yán)重顱腦損傷病人治療組：n=30, 750mg/d，靜注一周，后改為口服600mg/d,持續(xù)4周對(duì)照組：n=30促進(jìn)患者術(shù)后意識(shí)恢復(fù)及神經(jīng)功能康復(fù)Cohadon, F., 改善顱腦損傷患者的認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)障礙 De Blas, A., Martnez-Cubells, J., Hernando, C. Valoracin de la

20、efectividad de la citicolina en el tratamiento de los traumatismos craneoenceflicos. Med Clin (Barc) 1996, 87(Supl.1): 41-4.試驗(yàn)組：n=100,1000mg/d,靜注一周后，口服600mg/d,持續(xù)四周對(duì)照組：n=100治療6個(gè)月后遺留認(rèn)知障礙后遺癥的患者比例治療6個(gè)月后遺留運(yùn)動(dòng)障礙后遺癥的患者比例改善顱腦損傷患者的認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)障礙 De Blas, A.改善重癥外傷患者預(yù)后 提高患者的生活質(zhì)量 統(tǒng)計(jì)分析921位嚴(yán)重腦外傷患者（Glasgow昏迷評(píng)分8分）治療組:n=4

21、19對(duì)照組：n=502Ragguenneau, J.L., Jarrige, B. Enqute nationale sur les suites des traumatismes craniens graves: analyse des 219 traumatismes traits par CDP-choline. Agressologie 1992, 29: 439-43.胞磷膽堿對(duì)患者預(yù)后的影響（結(jié)果為百分比）預(yù)后胞磷膽堿治療組（n=419)%對(duì)照組（n=502)%死亡35*43植物狀態(tài)56需要照料7*15獨(dú)立生活49*36*p0.001與對(duì)照組相比改善重癥外傷患者預(yù)后 提高患者的生活

22、質(zhì)量 統(tǒng)計(jì)分析921位嚴(yán)顯著減輕腦水腫，縮短住院日腦外傷患者外傷后腦水腫過(guò)程的影響 （GCS分值為5-7分 ）治療組：n=78,1000mg/d,治療14天對(duì)照組：n=78 Lozano, R. CDP-choline in the treatment of cranio-encephalic traumata. J Neurol Sci 1991, 103: S43-S47.顯著減輕腦水腫，縮短住院日腦外傷患者外傷后腦水腫過(guò)程的影響 顯著改善輕型急性創(chuàng)傷性腦損傷患者病情80例TBI患者（ GCS評(píng)分14一15分）對(duì)照組：n=40,尼麥角林片10mg,3次/天,治療4周。治療組：n=40,尼麥角林片+胞二磷膽堿膠囊0.2g,3次/天，治療4周。 *p0.05;*p0.01王毅 楊芳 王曉麗 張賽等 天津武警醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院*顯著改善輕型急性創(chuàng)傷性腦損傷患者病情80例TBI患者（ GC改善輕中度腦外傷后腦震蕩綜合癥治療組 n=20對(duì)照組 n=20Levin, H.S. Treatment of postconcussional symptoms with CDPcholine.J Neurol Sci 1991, 103: S39-S42.改善輕中度腦外傷后腦震蕩綜