藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件

1、第九章 藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用第九章 藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能與調(diào)節(jié)基本概念內(nèi)分泌系統(tǒng)由內(nèi)分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個(gè)信號(hào)傳遞系統(tǒng)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能與調(diào)節(jié)基本概念內(nèi)分泌腺由一群特殊細(xì)胞組成，這些細(xì)胞能合成、儲(chǔ)存其分泌物，并將其直接釋放入血包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺和松果體等內(nèi)分泌腺內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織激素（hormone）由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用內(nèi)分泌細(xì)胞作用方式1）遠(yuǎn)距分泌（telecrine）；2）旁分

2、泌（paracrine）；3）自分泌（autocrine）作用方式生理功能調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長發(fā)育、各種功能活動(dòng)以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)生理功能下丘腦-腺垂體軸（如圖）下丘腦-神經(jīng)垂體 血管升壓素（即抗利尿劑） 催產(chǎn)素下丘腦-腺垂體軸（如圖）下丘腦腺垂體靶腺TRHCRHGnRHGHRH、GHRIHMRF、MIFPRF、PIFTSHFSH、LHACTHGHMSHPRL（甲狀腺）（腎上腺）（性腺）T3、T4糖鹽皮質(zhì)激素雌雄激素下丘腦-腺垂體軸下丘腦腺垂體靶腺TRHCRHGnRHGHRH、GHRIHMR圖10-1 下丘腦-腺垂體軸示意圖圖10-1 下丘腦-腺垂體軸示意圖二、藥

3、物對(duì)內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌的因素內(nèi)分泌器官對(duì)藥物損害的敏感性依次為：腎上腺（束狀帶和網(wǎng)狀帶）、甲狀腺、胰腺、垂體和甲狀旁腺二、藥物對(duì)內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌（一 ）藥物對(duì)垂體的毒性1。氯丙嗪 舒必利促 PRL分泌2。降鈣素 SD大鼠 垂體增生和腺瘤發(fā)生（一 ）藥物對(duì)垂體的毒性1。氯丙嗪 舒必利促 PRL分泌（二）腎上腺損傷機(jī)制兩方面：1.直接作用 損傷性萎縮 如二苯氯甲烷衍生物2.通過下丘腦-垂體-腎上腺軸間接作用： 促激素性萎縮3。腺體增生：尼古丁，利血平使髓質(zhì)增生（二）腎上腺藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件鹽皮質(zhì)激素用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能

4、減退癥毒副作用：劑量不足時(shí)，乏力、低血壓、和高鉀血癥；劑量過大時(shí)，水腫、高血壓、低鉀血癥，甚至心力衰竭鹽皮質(zhì)激素氯苯二氯乙烷用于治療皮質(zhì)醇增多癥毒副作用：食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉；大劑量時(shí)，可出現(xiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、男性乳房發(fā)育、皮炎、血脂異常、尿酸血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高氯苯二氯乙烷（三）甲狀腺損傷機(jī)制：增生，腫大和腫瘤1.直接作用抑制甲狀腺激素的合成和釋放2.間接作用通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸間接影響甲狀腺激素（三）甲狀腺藥理作用機(jī)制： 抑制甲狀腺激素的合成藥理作用機(jī)制：毒副作用：1）白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞減少是指白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5109/L，或中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)1.5109/L；常見于用

5、藥后2-3月；對(duì)策：初治階段隨訪白細(xì)胞；一旦發(fā)生，嚴(yán)密觀察下，減少藥物劑量，加用升白細(xì)胞藥物如碳酸鋰、維生素B4等。毒副作用：2）藥疹多為輕度。一般可不停藥，加用抗組胺藥物。3）其它用藥劑量過大時(shí)，可加重突眼和甲狀腺腫大，應(yīng)調(diào)整藥物劑量。PTU偶可引起嚴(yán)重肝損害，需立即停藥。2）藥疹圖10-2 致甲狀腺腫大的化學(xué)物質(zhì)影響甲狀腺激素合成及分泌的作用機(jī)制圖10-2 致甲狀腺腫大的化學(xué)物質(zhì)影響甲狀腺激素合成及分泌的藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件2.其它輔助藥物碳酸鋰：主要用于治療躁狂病，對(duì)甲亢病人有抑制甲狀腺激素釋放作用。但毒性大，常見副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、手

6、顫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)障礙、震顫、腎功能損害等中毒癥狀2.其它輔助藥物（四）性腺DDT作用于小鼠睪丸初級(jí)精母細(xì)胞顯性致死鎘主要作用于生精上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞破壞（四）性腺藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件烷化劑作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或?qū)е禄ッ薹涌筛蓴_睪丸精曲小管生精上皮的生長及增殖甾體類避孕藥通過下丘腦-垂體軸間接抑制排卵烷化劑雄激素可替代恢復(fù)睪丸的正常生理功能用藥不合理時(shí)，可以抑制精子的生成，導(dǎo)致睪丸萎縮毒副作用：肝臟損害、前列腺肥大、高血壓、紅細(xì)胞增多、男性乳腺發(fā)育、陰莖異常勃起、痤瘡、甲狀腺及腎上腺功能異常雄激素（五）胰腺內(nèi)分泌毒性：胰島細(xì)胞功能檢測臨床征兆：高血糖（五）胰

7、腺磺脲類降糖藥：口服降糖藥藥理機(jī)制（1）胰腺作用：刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素；增強(qiáng)胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性（2）胰腺外作用：肝糖原合成增加；外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加磺脲類降糖藥：毒副作用（1）低血糖反應(yīng)：最常見且重要的毒性作用；常發(fā)生在老年病人或肝腎功能不全者（2）皮膚過敏反應(yīng)（3）消化系統(tǒng)反應(yīng)（4）心血管系統(tǒng)反應(yīng)毒副作用三、藥物對(duì)內(nèi)分泌腺毒性的檢測方法一、垂體-甲狀腺系統(tǒng)檢測方法：1.免疫放射法測定血清促甲狀腺激素2.血清蛋白結(jié)合碘測定3.T3、 T4固相放射免疫聯(lián)合測定血清T3、 T4三、藥物對(duì)內(nèi)分泌腺毒性的檢測方法一、垂體-甲狀腺系統(tǒng)二、垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)檢測方法：1.腎上腺重量測定主要用于長期毒性實(shí)驗(yàn)，作為確定毒性閾濃度的輔助性指標(biāo)2.腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量測定急性中毒時(shí)，評(píng)價(jià)腎上腺功能活動(dòng)的靈敏、可靠的指標(biāo)二、垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)3.腎上腺內(nèi)膽固醇含量測定僅適用于急性中毒，是簡單、可靠的評(píng)價(jià)腎上腺功能活動(dòng)的指標(biāo)4.嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較適用于長期毒性試驗(yàn)5.其它：如尿17-羥類固醇和17-酮類固醇測定，血皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮測定，ACTH的測定3.腎上腺內(nèi)膽固醇含量測定三、垂體-性腺系統(tǒng)監(jiān)測指標(biāo)：1.促性腺激素2.性激素（1）雄激素（2）雌激素三、垂體-性腺系統(tǒng)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能