藥物化學(xué)-第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-第二節(jié)-抗膽堿藥課件

1、第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥膽堿能神經(jīng)過度興奮出現(xiàn)病理狀態(tài)可用膽堿受體節(jié)抗劑進(jìn)行阻斷抗膽堿藥膽堿受體節(jié)抗劑抗膽堿藥膽堿能神經(jīng)過度興奮抗膽堿藥分類按作用機(jī)制分類可分為：M膽堿受體拮抗劑、神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1)及神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2)按藥效分類可分為：解痙藥和肌松藥按來源分類可分為：茄科生物堿類和合成類抗膽堿藥抗膽堿藥分類按作用機(jī)制分類可分為：M膽堿受體拮抗劑、神經(jīng)節(jié)阻M膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體 抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等 治療消化性潰瘍散瞳平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)

2、臟絞痛等 M膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受神經(jīng)節(jié)阻斷劑在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1 膽堿受體 穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞主要呈現(xiàn)降低血壓的作用用于治療重癥高血壓（見“循環(huán)系統(tǒng)藥物”，但現(xiàn)抗高血壓藥中已很少用） 神經(jīng)節(jié)阻斷劑在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1 膽堿受體 神經(jīng)肌肉阻斷劑與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2 受體結(jié)合 阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞 表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用（肌肉松弛藥）麻醉輔助藥 神經(jīng)肌肉阻斷劑與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2 受體結(jié)合 藥物化學(xué)-第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-第二節(jié)-抗膽堿藥課件主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1, 生物堿類硫酸阿托品 2

3、, 合成類 溴丙胺太林主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1, 生物堿類 2, 合成類一、生物堿類M受體拮抗劑一、生物堿類M受體拮抗劑硫酸阿托品Atropine Sulphate硫酸阿托品Atropine Sulphate歷史歷史悠久的藥物（毒物）顛茄(Atropa belladonna L.)曼陀羅(Datura stramonium L.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年 分離 1880年 闡明結(jié)構(gòu)歷史歷史悠久的藥物（毒物） 1831年 分離化學(xué)名-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1-3-辛酯硫酸鹽一水合物（a-(Hydroxymethyl)benzeneacetic

4、 acid(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate）化學(xué)名-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象莨菪酸莨菪堿外消旋體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪烷（Tropane）骨架外消旋體Atropine是莨菪堿的外消旋體 莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化 抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿 外消旋體Atropine是莨菪堿的外消旋體 抗膽堿活性主理化性質(zhì)1, 堿性2, 水解性3, 鑒別反應(yīng)理化性質(zhì)1, 堿性理化性質(zhì)堿性堿性較強(qiáng)，Kb=4.510-5，能使酚酞

5、呈紅色理化性質(zhì)堿性堿性較強(qiáng)，Kb=4.510-5，能使酚酞呈紅理化性質(zhì)水解性堿性時(shí)易水解 酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定 pH 3.54.0 最穩(wěn)定 理化性質(zhì)水解性堿性時(shí)易水解 理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)1，Vitali反應(yīng)2，重鉻酸鉀氧化3，生物堿顯色劑理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)1，Vitali反應(yīng)Vitali反應(yīng)阿托品用發(fā)煙硝酸處理生成三硝基衍生物莨菪酸的特征反應(yīng) 初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失 Vitali反應(yīng)阿托品用發(fā)煙硝酸處理生成三硝基衍生物重鉻酸鉀氧化與硫酸及重鉻酸鉀加熱水解生成的莨菪酸被氧化為苯甲醛有苦杏仁特異臭味重鉻酸鉀氧化與硫酸及重鉻酸鉀加熱生物堿顯色劑反應(yīng)能與多數(shù)生物堿顯色劑反應(yīng)能與多

6、數(shù)生物堿沉淀劑反應(yīng)生物堿顯色劑反應(yīng)能與多數(shù)生物堿顯色劑反應(yīng)阿托品的半合成類似物 溴甲阿托品 異丙托溴銨atropine methobromide ipratropium bromide后馬托品homatropine季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時(shí)作用藥，用于眼科散瞳阿托品的半合成類似物 溴甲阿托品 臨床應(yīng)用內(nèi)臟（特別是胃腸）絞痛擴(kuò)瞳、遺尿、盜汗、流延癥、緩慢性心律失常、抗休克有機(jī)磷農(nóng)藥（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應(yīng)由于藥理作用廣泛臨床應(yīng)用內(nèi)臟（特別是胃腸）絞痛同類藥物山莨菪堿氫溴酸山莨菪堿Anisodamine Hydrobromide20世紀(jì)60年代我國

7、學(xué)者從我國特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿 同類藥物山莨菪堿氫溴酸山莨菪堿化學(xué)名（S）-（羥甲基）苯乙酸6-羥基-1H，5H-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3，2，1-3-辛醇酯氫溴酸鹽（S）-（Hydroxymethyl）benzeneacetic acid 6- hydroxy-1H，5aH-8-methyl-8-azabicyclo3，2，1-octan-3-ol ester hydrobromide 化學(xué)名（S）-（羥甲基）苯乙酸6-羥基-1H，5H-氫溴酸山莨菪堿應(yīng)用阻斷M膽堿受體的作用與Atropine相似或稍弱應(yīng)用與Atropine基本相同氫溴酸山莨菪堿應(yīng)用阻斷M膽堿受體的作用與

8、Atropine相似同類藥物-氫溴酸東莨菪堿Scopolamine Hydrobromide從茄科植物洋金花中分離，6、7位有氧橋，中樞作用增強(qiáng)作為鎮(zhèn)靜藥用于有機(jī)磷酯中毒全麻前給藥、暈動(dòng)病同類藥物-氫溴酸東莨菪堿Scopolamine Hydrob同類藥物-丁溴東莨菪堿Scopolamine Butylbromide東莨菪堿結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物中樞作用弱同類藥物-丁溴東莨菪堿Scopolamine Butylbr茄科生物堿類M受體拮抗劑 結(jié)構(gòu)比較阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 茄科生物堿類M受體拮抗劑 結(jié)構(gòu)比較阿托品東莨

9、菪堿山莨菪堿樟柳二、合成M受體拮抗劑阿托品的缺點(diǎn)具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用對M1和M2受體選擇性差藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng)對阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo)尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥 二、合成M受體拮抗劑阿托品的缺點(diǎn)合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 酰基上的大基團(tuán)：阻斷M受體功能 合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式阿托品合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 合成M受體拮抗劑的根據(jù)構(gòu)效關(guān)系規(guī)律設(shè)計(jì)合成的M膽堿受體拮抗劑根據(jù)構(gòu)效關(guān)系規(guī)律設(shè)計(jì)合成的M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林Propantheline Bromide普魯本辛Probanthine溴丙胺太林Prop

10、antheline Bromide溴丙胺太林化學(xué)名溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基-2-丙銨N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2- propanaminium bromide溴丙胺太林化學(xué)名溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2應(yīng)用用于胃及十二指腸潰瘍胃腸痙攣妊娠嘔吐應(yīng)用用于胃及十二指腸潰瘍溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成其它含酯鍵抗膽堿藥格隆溴銨（胃長寧，季胺類）鹽酸貝那替嗪（胃復(fù)康，叔胺類）兩者均用于胃酸過多，胃及十二指腸潰瘍其它含酯鍵抗膽堿藥格隆

11、溴銨（胃長寧，季胺類）非酯鍵的抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥 因親脂性較大，易進(jìn)入中樞用于抗震顫麻痹（帕金森氏癥）奧芬那君苯海索非酯鍵的抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥 奧芬那君苯海索藥物化學(xué)-第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-第二節(jié)-抗膽堿藥課件三、N受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑（心血管藥物）神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑（肌肉松弛藥）三、N受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑肌松藥中樞性肌松藥外周性肌松藥去極化型肌松藥非去極化型肌松藥肌松藥中樞性肌松藥中樞性肌松藥阻斷中樞內(nèi)中間神經(jīng)元沖動(dòng)地傳遞如氯唑沙宗Chlorzoxazone苯二氮卓類如地西泮中樞性肌松藥阻斷中樞內(nèi)中間神經(jīng)元沖動(dòng)地傳遞外周性肌松藥去極化型肌松藥產(chǎn)生

12、與Ach相似但較持久地去極化作用，使終板對Ach不產(chǎn)生反應(yīng)，如氯琥珀膽堿非去極化型肌松藥與運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，本身不激動(dòng)受體，從而競爭性地阻斷Ach的去極化作用，如泮庫溴銨、右旋氯筒箭毒堿、苯磺阿曲庫銨、泮庫溴銨本類藥易調(diào)控，較安全，臨床用得較多。均作為全麻藥的輔助用藥。外周性肌松藥去極化型肌松藥氯琥珀膽堿Suxamethonium Chlorride去極化型肌松藥靜注作用快，麻醉力強(qiáng)用于氣管插管、氣管鏡氯琥珀膽堿Suxamethonium Chlorride苯磺阿曲庫銨結(jié)構(gòu)及應(yīng)用起效快，時(shí)效短（約30min），全麻藥輔助用藥不影響心、肝、腎功能，不引起蓄積中毒順苯磺酸阿曲庫銨活性更強(qiáng)苯磺阿曲庫銨結(jié)構(gòu)及應(yīng)用起效快，時(shí)效短（約30min），全麻藥藥物化學(xué)-第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-第二節(jié)-抗膽堿藥課件右旋氯筒箭毒堿d-Tubocurayine Chloride非去極化型肌松藥麻醉輔助藥，用于腹部外科手術(shù)因能麻醉呼吸肌，需做好人工呼吸準(zhǔn)備右旋氯筒箭毒堿d-Tubocurayine Chlorid泮庫溴銨Pancuronium Bromide非去極化型肌松藥，作為麻醉輔助藥起效快，無激素樣作用