中國(guó)成人血脂異常防治指南要點(diǎn)解讀-積極謹(jǐn)慎使用他汀課件

1、積極謹(jǐn)慎使用他汀-中國(guó)成人血脂異常防治指南 要點(diǎn)解讀中國(guó)成人血脂異常防治指南的產(chǎn)生 結(jié)合中國(guó)人群血脂異常的特點(diǎn) 制定適合中國(guó)人的調(diào)脂策略 指南的要點(diǎn)在2006年中華心血管年會(huì)正式公布要點(diǎn)：從新指南的特色談起個(gè)體化調(diào)脂治療原則明確定義高?；颊吆椭委熌繕?biāo)值極高危患者定義更加嚴(yán)格充分關(guān)注療效和安全的平衡個(gè)體化調(diào)脂-血脂異常的治療原則 心血管危險(xiǎn)因素 血脂水平危險(xiǎn)評(píng)估治療決定心血管病“綜合危險(xiǎn)”的含義指多種心血管病危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致同一疾病的危險(xiǎn)總和，指多種動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。ū局改蟽H包括冠心病和缺血性腦卒中）的發(fā)病危險(xiǎn)總和。 TC 200-239mg/dlLDL-C 120-159mg/dlTC240m

2、g/dlLDL-C 160mg/dl無(wú)高血壓,其他因素?cái)?shù)3低危低危高血壓,或其他因素?cái)?shù)3低危中危高血壓,且其他因素?cái)?shù) 1中危高危冠心病及其等危癥高危高危* 血脂異常危險(xiǎn)分層*危險(xiǎn)因素包括:男性、吸煙、低HDL、肥胖*急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危 即將發(fā)表中國(guó)成人血脂異常防治指南如何個(gè)體化危險(xiǎn)分層和治療目標(biāo)10年危險(xiǎn)性L(fǎng)DL-C (mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血壓或危險(xiǎn)因素 3無(wú)高血壓且危險(xiǎn)因素15% 有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化: 包括缺血性腦卒中、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈病（如TIA）等

3、。 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降血壓藥物治療合并3項(xiàng)缺血性心血管病危險(xiǎn)因素者 即將發(fā)表中國(guó)成人血脂異常防治指南極高?；颊邇H包括： 急性冠脈綜合征 心血管疾病+糖尿病嚴(yán)格控制極高?；颊哌m應(yīng)癥 即將發(fā)表中國(guó)成人血脂異常防治指南結(jié)論LDL-C70 mg/dl是不切實(shí)際的目標(biāo)將高?；颊叨ㄔ?00 mg/dl以下僅極高?；颊叩哪繕?biāo)值定在80 mg/dl以下 即將發(fā)表中國(guó)成人血脂異常防治指南研究未能觀(guān)測(cè)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對(duì)照組相比增加31例,第一死亡原因是癌癥（1.5% vs 1.7%) TNT研究主要結(jié)果John C. LaRo

4、sa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 10mg 阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5% （127）2.0%（101）0.09總死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92TNT（治療達(dá)新目標(biāo)）強(qiáng)化降脂不能帶來(lái)更多臨床獲益 p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p0.001p0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥高劑量阿托伐他汀（80mg）組的肝酶異常增加了6 倍不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。

5、 TNT研究的安全性結(jié)果John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release IDEAL 試驗(yàn): 主要終點(diǎn)主要冠脈事件在阿托伐他汀組發(fā)生率為 9.3% ，辛伐他汀組為 10.4%.主要冠脈事件 * (%) p = 0.07%* Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-

6、2445. 強(qiáng)化降脂不能帶來(lái)更高臨床獲益IDEAL 試驗(yàn): 嚴(yán)重不良反應(yīng) 雖然兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異，但阿托伐他汀組因副反應(yīng)而永久停藥的發(fā)生率更高。和肌痛情況類(lèi)似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p=0.42p0.001兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)情況及因SAE而永久停藥的發(fā)生情況 1.0% vs.0.1%,Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. 如何看待他汀的療效標(biāo)準(zhǔn)劑量的所有他汀均可以達(dá)到降低30%-40%的幅度目前國(guó)內(nèi)上市的他汀均在標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍劑量加倍，并非療效增加一倍，僅增加 6-7% 他汀降低LDL-C水平30%-40%的

7、標(biāo)準(zhǔn)劑量 藥物 劑量(mg/d) LDL-C降低(%) 阿托伐他汀 10 39 洛伐他汀 40 31 普伐他汀 40 34 辛伐他汀 20-40 35-41 氟伐他汀 40-80 25-35 瑞舒伐他汀 5-10 39-45Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239EUROASPIRE II: 單獨(dú)使用調(diào)脂藥物只有51%膽固醇達(dá)標(biāo)*總膽固醇5 倍或 ALT 3 倍.# STATT 中3個(gè)退出研究中的1個(gè)由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常而退出+ 病人辛伐他汀治療36天后維高甘油三脂血癥 1 (1)+ 1 (1) #因嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常退

8、出研究 0 (0) 0 (0)嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常7 (4)18 (14)*與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常15 (8)21 (16)實(shí)驗(yàn)室檢查異常n (%)n (%)GOALLSNon-Asian(N = 183)STATTAll Asian (N = 133)Cur Med Res and Opin. 20(8) 1235-1243肝臟疾病直接導(dǎo)致藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)增加我國(guó)肝炎患病率高5-10%，乙型肝炎病毒攜帶者總數(shù)達(dá)1.2億多脂肪肝：中國(guó)人中的檢出率為20.8%。上海，成人脂肪肝患病率為17.3%肝臟疾病直接影響肝酶P450系統(tǒng)，出現(xiàn)藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)增加， 藥物不良作用風(fēng)險(xiǎn)增加藥物相互作用的重

9、要性臨床上常用多種藥治療。兩種或數(shù)種藥物作用可能相加（協(xié)同）。兩種或數(shù)種藥物作用可能抵消。兩種或數(shù)種藥物可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。藥物相互作用例子 男性，冠心病，陳舊性心梗、心衰、腎功能不全（Cr1.7mg/dl）、房顫患者。服用氯沙坦50mg/d,華法令1mg/d（INR2.0）。以后氯沙坦增加至150mg/d，Cr上升至2.5mg/dl。在華法令劑量相同情況下，出現(xiàn)胃腸道出血（INR6.0）。氯沙坦增量腎功不全加重華法令血藥濃度升高出血藥物相互作用的表現(xiàn)類(lèi)型作用加強(qiáng)：療效提高、毒性增大；作用減弱：療效降低藥物相互作用影響藥物的代謝（一）酶誘導(dǎo)（enzyme induction)作用： 一些藥物

10、可以增加肝臟合成藥酶，增加另一些藥物的代謝（苯巴比妥、水合氯醛、導(dǎo)眠能、眠爾通、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、保太松、尼可剎米、乙氯維諾、灰黃霉素、利福平、螺內(nèi)酯等）。酶誘導(dǎo)的結(jié)果使受影響藥物作用減弱或縮短。藥物相互作用影響藥物的代謝（二）酶抑制（enzyme inhibition) 一些藥物可以抑制肝臟合成藥酶，或與另一藥競(jìng)爭(zhēng)某一藥酶，可使另一藥的代謝減少，血藥濃度因而增高。（氯霉素、西咪替丁、雙硫侖、異煙肼、三環(huán)抗抑郁藥、吩噻嗪類(lèi)、保太松、胺碘酮、丙戊酯、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮等）常發(fā)生藥物相互作用的藥物地高辛他汀類(lèi)華法令西米替丁胺碘酮與他汀代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)

11、劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類(lèi)利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑 ，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬(wàn)拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，胺碘酮咪達(dá)唑侖，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑P-糖蛋白水平上的相互作用也直接導(dǎo)致藥物間相互作用P糖蛋白是參與藥物吸收和分布的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)從腸道，腎臟和肝細(xì)胞中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。地高辛是P糖蛋白的底物和抑制物辛伐他汀，

12、阿托伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀均是p 糖蛋白的底物環(huán)孢素可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制普伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制其從膽汁排泄。1. Corsini. Int J Clin Pract 2004;58:4945032. Corsini. Cardiovasc Drugs and Ther 2003;17:26585氟伐他汀藥物間相互作用最少 氟伐他汀主要在CYP2C9代謝而不是 CYP3A4，同時(shí)也不是p-糖蛋白的底物，因此和其他他汀類(lèi)藥物相比，藥物間相互作用的危險(xiǎn)性低。藥物間相互作用無(wú)藥物間相互作用* 基于標(biāo)簽環(huán)孢素?zé)熕岽蟓h(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 唑類(lèi)抗真菌藥 藥物種類(lèi)氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀羅蘇伐他汀

13、*維拉帕米選自 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.FDA：發(fā)生藥物間相互作用的數(shù)據(jù)氟伐他汀發(fā)生藥物間相互作用的危險(xiǎn)最低即使來(lái)適可與貝特類(lèi)藥物合用肌酸激酶升高的發(fā)生率與安慰劑相似Farnier M et al. Am J Cardiol 2003;91:238240 *各治療組間肌酸激酶升高大于5倍正常上限的發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P = 0.7314).各治療組間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P = 0.5603).所有研究治療事件48 周48 周所有研究安慰劑(n = 368)1/368 (0.3%)0/368 (0.0%)肌酸激酶升

14、高1/368 (0.3%)0/0 (0.0%)5 正常上限*貝特類(lèi)單藥(n = 152)0/152 (0.0%)0/152 (0.0%)0/0 (0.0%)0/152 (0.0%)來(lái)適可單藥(n = 1897)5/1897 (0.3%)0/141 (0.0%)5/586 (0.6%)1/1897 (0.1%)來(lái)適可 加貝特類(lèi)(n = 1017)5/1017 (0.5%)2/609 (0.3%)3/408 (0.7%)2/1017 (0.2%)10 正常上限 臨床常見(jiàn)的與他汀相關(guān)的藥物相互作用及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防對(duì)于合并高血壓及冠心病患者， 如同時(shí)服用鈣離子拮抗劑，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期監(jiān)測(cè)

15、CK及血壓波動(dòng))PCI術(shù)后，聯(lián)合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK下慎重使用合并房顫等心律失常服用華法令，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK及地高辛濃度下慎重使用辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)盡量避免與煙酸類(lèi)和貝特類(lèi)藥物合用 氟伐他汀與心血管常用藥物如煙酸、貝特類(lèi)、鈣通道阻滯劑、氯比格雷、地高辛、環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、咪唑類(lèi)安全地聯(lián)合用藥他汀RCT試驗(yàn)薈萃分析-氟伐他汀不良事件發(fā)生率最低他汀組36,062例，安慰劑組35,046和安慰劑相比，他汀使用可以增加不良事件發(fā)生39%（OR=1.4;95%CI ,1.09-1.80

16、,p=0.008)。和安慰劑相比，他汀可以減少臨床事件發(fā)生26%（ OR=0.74;95%CI,0.69-0.80,p0.001)。在所有他汀中，氟伐他汀不良事件發(fā)生率最低。Silva M et al. Clinical Therapeutics 2006;28:26-35Silva M et al. Clinical Therapeutics 2006;28:26-35氟伐他汀發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)比(OR)00.51.01.5 阿托伐他汀AEs 較少2.0 氟伐他汀AEs 較少Silva M et al. Clinical Therapeutics 2006;28:26-35AE OR p肌痛 0.276 0.001任何CPK 改變 0.222 0.303任何肝功改變 0.246 0.001任何AE 0.256 0.001Silva M et al. Clinical Therapeutics 2006;28:26-35氟伐他汀發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)比(OR)00.51.01.5 普伐他汀AEs 較少2.0 氟伐他汀AEs 較少Silva M et al. Clinical Therapeutics 2006;28:26-35AE OR p肌痛 0.645 0.059任何CPK 改變