酪氨酸激酶抑制劑在抗腫瘤治療中的肝毒性課件

1、 患者，女性，5歲，2016年月患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.，左中下胸痛，與呼吸有關(guān)，每于夜間及平臥時明顯，端坐位疼痛可稍減輕；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中帶血次，每次米粒大小鮮紅色血。無氣促，無喘息，無夜間盜汗。于我院PETCT示“左肺下葉中央型肺癌并阻塞性炎癥、肺不張，縱隔及左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”，肺穿刺活檢結(jié)果示“左下肺低分化腺癌”，EGFR檢測為陰性，ALK融合基因檢測陽性，診斷為“左下肺低分化腺癌并左肺門及縱隔淋結(jié)巴結(jié)轉(zhuǎn)移”，遂于2016年月日始予克唑替尼（250mg Bid）靶向治療。病 例 患者，女性，5歲，2016年月患者無明顯 2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L

2、、AST 64 U/L，之后數(shù)次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下圖。病 例2016-9-1克唑替尼0.25g bid2017-1-18克唑替尼0.25g qd 2016年10月8日查肝功能提示ALT 96目錄/Contents01背 景02相關(guān)研究03討 論目錄/Contents01背 景02相關(guān)研究03討 論01酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展01酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展細(xì)胞毒 靶向格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀抗腫瘤治療的演變單藥治療聯(lián)合治療靶向治療細(xì)胞毒 靶向格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀以EGFR TKIs進(jìn)行個體化治療的開啟IPASS試驗確定非小細(xì)胞肺癌的分子分型，表明EGFR突變（非臨床特征）對EG

3、FR TKIs具有敏感性歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)吉非替尼為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的一線治療用藥發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體 (EGFR) 報告EGFR突變IDEAL-1/2 試驗(吉非替尼) 發(fā)表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼) 發(fā)表以EGFR TKIs進(jìn)行個體化治療的開啟IPASS試驗確定非十余項臨床研究驗證了TKI對于相關(guān)基因突變陽性患者的療效是卓越的、一致的研究 發(fā)表時間分組ORR 中位PFS IPASS 2009吉非替尼卡鉑/紫杉醇71.2% vs 47.3% 9.5 vs 6.3 月 First-SIGNAL 2012吉非替尼順鉑/吉西他濱84.6% v

4、s 37.5% 8.0 vs 6.3 月 WJTOG 3405 2010吉非替尼順鉑/多西他賽62.1% vs 32.1% 9.6 vs 6.6月 NEJ0022009吉非替尼卡鉑/紫杉醇73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL2011厄洛替尼卡鉑/吉西他濱83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 ENSURE2014厄洛替尼順鉑/吉西他濱62.7% vs 33.6% 11.0 vs 5.5 月 EURTAC2012厄洛替尼含鉑兩藥58% vs 15% 9.7 vs 5.2月 LUX - Lung 32012阿法替尼順鉑/培美曲塞56.1% vs 22.

5、6% 11.1 vs 6.9 月 LUX - Lung 62013阿法替尼順鉑/吉西他濱66.9% vs 23.0% 11.0 vs 5.6 月 CONVINCE2016?？颂婺犴樸K/培美曲塞64.8% vs 33.8% 9.7 vs 7.2月 十余項臨床研究驗證了TKI對于相關(guān)基因突變陽性患者的療效是卓Kudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類型是膽管癌。入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；各組間CYP3A5*3基因型亞組2（TKI +化療 VS.這些報道建議減少劑量，更改治療策略，如與化療

6、序貫，或轉(zhuǎn)換為另一種TKI。AST升高3級發(fā)生率；機(jī)制研究選取藥物克唑替尼共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年齡44.68，95%CI(2.共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年齡44.CYP3A5*3的基因突變頻率為78.試驗組患者AST升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無氣促，無喘息，無夜間盜汗。試驗組患者AST升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無氣促，無喘息，無夜間盜汗。2011年在美國獲得FDA上市批準(zhǔn)，2013年在中國獲得SFDA批準(zhǔn)，用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療無氣促，無喘息，無夜間盜汗。中C

7、YP3A5*3 突變頻率最高，且具有功能意義腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響TKI 相對于傳統(tǒng)化療安全性更高過敏反應(yīng)骨髓抑制肝毒性胃腸道反應(yīng)泌尿系統(tǒng)毒性心血管毒性神經(jīng)毒性傳統(tǒng)化療皮膚毒性胃腸道反應(yīng)肝臟毒性TKIKudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤TKI 用藥相關(guān)的肝毒性警示TKI 用藥相關(guān)的肝毒性警示02TKIs肝毒性的相關(guān)研究02TKIs肝毒性的相關(guān)研究Kudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類型是膽管癌。腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為AST升高3級的肝毒性AST升高3級發(fā)生率；AST升高3級發(fā)生率

8、；Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為AST升高3級的肝毒性亞組2（TKI +化療 VS.入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；TKIs肝毒性的相關(guān)研究在發(fā)生2級和3級肝毒性的4例患者均有再次服用小劑量克唑替尼的經(jīng)歷，其中3例再次出現(xiàn)了克唑替尼導(dǎo)致的肝毒性。如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能異常，則排出入組。安慰劑） OR=7.TKI導(dǎo)致肝毒性的后續(xù)治療劑量依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫過敏機(jī)制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。（3）按標(biāo)準(zhǔn)劑量口服克唑替尼膠囊200250mg，每日兩次。LUX - Lung 6Kudo等的研究腫

9、瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類型是膽管癌。腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響TKI 相對于傳統(tǒng)化療安全性更高入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；這是一項回顧性研究，部分患者在入組時已經(jīng)停止使用克唑替尼了，所以沒有藥動學(xué)/藥效學(xué)的研究。TKIs肝毒性的相關(guān)研究文獻(xiàn)納入排除流程圖Kudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤納入研究基本信息*ALT升高3級發(fā)生率；AST升高3級發(fā)生率；TBIL升高3級發(fā)生率。亞組1亞組2納入研究基本信息*ALT升高3級發(fā)生率；AST升高3納入研究

10、質(zhì)量評價圖納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較高，結(jié)果具有良好的參考價值。納入研究質(zhì)量評價圖納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較高，結(jié)果具有良好的參Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為ALT升高3級的肝毒性亞組1（TKI VS.安慰劑） OR=5.68，95%CI(2.81,11.48)，P0.000，試驗組患者ALT升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組2（TKI +化療 VS.安慰劑+化療） OR=1.62，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44 ，試驗組患者ALT升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為ALT升高3級的肝毒性亞組1（Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為AST

11、升高3級的肝毒性亞組1（TKI VS.安慰劑） OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P0.000，試驗組患者AST升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組2（TKI +化療 VS.安慰劑+化療） OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.05）一般資料共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年齡肝功能損傷情況21例患者中8例出現(xiàn)以血清轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素或堿性磷酸酶升高為表現(xiàn)的肝毒性。肝毒性發(fā)生的中位時間為41天（7-162天）在發(fā)生2級和3級肝毒性的4例患者均有再次服用小劑量克唑替尼的經(jīng)歷，其中3例再次出現(xiàn)了克唑替尼導(dǎo)致的肝毒性。*肝功能指

12、標(biāo)按常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn) CTCAE 4.0 版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價肝功能損傷情況21例患者中8例出現(xiàn)以血清轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素或堿性肝功能損傷例數(shù)分布*發(fā)生1級肝功能損傷的有4例，發(fā)生2級肝功能損傷的有2例，發(fā)生3級肝功能損傷的有2例，沒有患者發(fā)生4級肝功能損傷肝功能損傷例數(shù)分布*發(fā)生1級肝功能損傷的有4例，發(fā)生2級肝功各組間CYP3A5*3基因型GG：CYP3A5*3/*3，突變純合型GA：CYP3A5*1/*3，突變雜合型AA：CYP3A5*1/*1，野生純合型CYP3A5*3的基因突變頻率為78.57%。各組間CYP3A5*3基因型GG：CYP3A5*3/*3，突關(guān)聯(lián)分析CYP3A5*3突變與克

13、唑替尼肝毒性的發(fā)生無顯著性關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)分析CYP3A5*3突變與克唑替尼肝毒性的發(fā)生無顯著性關(guān)03討 論03討 論劑量依賴性細(xì)胞毒性服用小劑量克唑替尼安全的人群中占主導(dǎo)地位免疫過敏機(jī)制服用小劑量克唑替尼仍然導(dǎo)致肝毒性的人群中占主導(dǎo)地位克唑替尼的肝毒性機(jī)制 劑量依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫過敏機(jī)制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。劑量依賴性細(xì)胞毒性服用小劑量克唑替尼安全的人群中占主導(dǎo)地位免具有*3/*3的3例再次發(fā)生了肝毒性聯(lián)用CYP3A4抑制劑對其的影響8例患者發(fā)生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制劑，減量處理1例具有*1/*3的患者沒有再發(fā)生肝毒性具有*3/*3的3例再次發(fā)生了肝毒性聯(lián)用CYP3A

14、4抑制劑對這是一項回顧性研究，部分患者在入組時已經(jīng)停止使用克唑替尼了，所以沒有藥動學(xué)/藥效學(xué)的研究。我們也沒有通過肝活檢來測定藥物在肝臟內(nèi)的濃度和CYP酶的活性。不足：回顧性研究這是一項回顧性研究，部分患者在入組時已經(jīng)停止使用克唑替尼了，TKI導(dǎo)致肝毒性的后續(xù)治療報道較少，只有少數(shù)的回顧性報道或個例報道。這些報道建議減少劑量，更改治療策略，如與化療序貫，或轉(zhuǎn)換為另一種TKI。TKI導(dǎo)致肝毒性的后續(xù)治療TKI導(dǎo)致肝毒性的后續(xù)治療報道較少，只有少數(shù)的回顧性報道或個謝 謝謝 謝腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能異常，則排出入組。共 21 例患者，其中9名

15、男性，12名女性，中位年齡44.TKI導(dǎo)致肝毒性的后續(xù)治療亞組2（TKI +化療 VS.試驗組患者ALT升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。具有*3/*3的3例再次發(fā)生了肝毒性TKIs肝毒性的相關(guān)研究亞組2（TKI +化療 VS.安慰劑+化療） OR=1.CYP3A5*3突變與克唑替尼肝毒性的發(fā)生無顯著性關(guān)聯(lián)。聯(lián)用CYP3A4抑制劑對其的影響入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；探討TKIs肝毒性的機(jī)制以避免肝毒性的發(fā)生有重要臨床指導(dǎo)意義。探討TKIs肝毒性的機(jī)制以避免肝毒性的發(fā)生有重要臨床指導(dǎo)意

16、義。機(jī)制研究選取藥物克唑替尼58% vs 15%共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年齡44.中CYP3A5*3 突變頻率最高，且具有功能意義無氣促，無喘息，無夜間盜汗。中CYP3A5*3 突變頻率最高，且具有功能意義試驗組患者TBIL升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究基本信息*ALT升高3級發(fā)生率；AST升高3級發(fā)生率；TBIL升高3級發(fā)生率。亞組1亞組2腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響納入研究基本信息Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為AST升高3級的肝毒性亞組1（TKI VS.安慰劑） OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P0.00

17、0，試驗組患者AST升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組2（TKI +化療 VS.安慰劑+化療） OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.000 ，試驗組患者AST升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為AST升高3級的肝毒性亞組1（腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響Kudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類型是膽管癌。Arnold等對小細(xì)胞肺癌的期研究和Siu等對結(jié)直腸癌的期研究納入的患者在入組時即有部分伴有肝轉(zhuǎn)移，但沒有對肝功能進(jìn)行具體說明。肝功能的儲備情況不一致腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情

18、況對患者的肝功能造成影響Kudo等的研究肝功能損傷例數(shù)分布*發(fā)生1級肝功能損傷的有4例，發(fā)生2級肝功能損傷的有2例，發(fā)生3級肝功能損傷的有2例，沒有患者發(fā)生4級肝功能損傷肝功能損傷例數(shù)分布*發(fā)生1級肝功能損傷的有4例，發(fā)生2級肝功劑量依賴性細(xì)胞毒性服用小劑量克唑替尼安全的人群中占主導(dǎo)地位免疫過敏機(jī)制服用小劑量克唑替尼仍然導(dǎo)致肝毒性的人群中占主導(dǎo)地位克唑替尼的肝毒性機(jī)制 劑量依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫過敏機(jī)制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。劑量依賴性細(xì)胞毒性服用小劑量克唑替尼安全的人群中占主導(dǎo)地位免91，95%CI(1.68，95%CI(2.無氣促，無喘息，無夜間盜汗。2011年在美國獲得FD

19、A上市批準(zhǔn)，2013年在中國獲得SFDA批準(zhǔn)，用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療克唑替尼為一/二線治療的各占8例，為三線治療的有5例。CYP3A5*3的基因突變頻率為78.Kudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類型是膽管癌。TKI 相對于傳統(tǒng)化療安全性更高服用小劑量克唑替尼仍然導(dǎo)致肝毒性的人群中占主導(dǎo)地位入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；這是一項回顧性研究，部分患者在入組時已經(jīng)停止使用克唑替尼了，所以沒有藥動學(xué)/藥效學(xué)的研究。劑量依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫過敏機(jī)制都在小分子

20、化合物所致肝毒性中被提及。聯(lián)用CYP3A4抑制劑對其的影響91，95%CI(1.腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響IDEAL-1/2 試驗如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能異常，則排出入組。GA：CYP3A5*1/*3，突變雜合型中CYP3A5*3 突變頻率最高，且具有功能意義4例服用了CYP3A4探討TKIs肝毒性的機(jī)制以避免肝毒性的發(fā)生有重要臨床指導(dǎo)意義。91，95%CI(1.中CYP3A5*3 突變頻率最高，且具有功能意義Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為TBIL升高3級的肝毒性納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較高，結(jié)果具有良好的參考價值。安慰劑+化療） OR=2.服用小劑量克唑替尼仍然導(dǎo)致肝毒性

21、的人群中占主導(dǎo)地位2011年在美國獲得FDA上市批準(zhǔn)，2013年在中國獲得SFDA批準(zhǔn)，用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療*ALT升高3級發(fā)生率；具有*3/*3的3例再次發(fā)生了肝毒性4例服用了CYP3A4目錄/Contents安慰劑+化療） OR=1.Arnold等對小細(xì)胞肺癌的期研究和Siu等對結(jié)直腸癌的期研究納入的患者在入組時即有部分伴有肝轉(zhuǎn)移，但沒有對肝功能進(jìn)行具體說明。這是一項回顧性研究，部分患者在入組時已經(jīng)停止使用克唑替尼了，所以沒有藥動學(xué)/藥效學(xué)的研究。是目前國內(nèi)唯一一個用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移的 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌的藥，客觀緩解率為50%到61%AST升高3

22、級發(fā)生率；具有*3/*3的3例再次發(fā)生了肝毒性共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年齡44.III期臨床研究PROFILE1007提示Crizotinib的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為38%，3級-4級發(fā)生率為16%，與非中國患者相比，中國患者轉(zhuǎn)氨酶升高更多見TKI導(dǎo)致肝毒性的后續(xù)治療報道較少，只有少數(shù)的回顧性報道或個例報道。無氣促，無喘息，無夜間盜汗。91，95%CI(1.68，95%CI(2.91，95%CI(1.無氣促，無喘息，無夜間盜汗。入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；4例服用了CYP3A462，9

23、5%CI(0.劑量依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫過敏機(jī)制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體 (EGFR)服用小劑量克唑替尼仍然導(dǎo)致肝毒性的人群中占主導(dǎo)地位LUX - Lung 65歲，病理診斷1例為腺鱗癌，其他均為腺癌，分期3例為b期，其他均為IV期，5例患者在服藥時即有肝轉(zhuǎn)移，5例患者有乙肝病史。入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；Kudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類型是膽管癌。如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能異常，則排出入組。聯(lián)用CYP3A4抑制劑對其的影響III

24、期臨床研究PROFILE1007提示Crizotinib的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為38%，3級-4級發(fā)生率為16%，與非中國患者相比，中國患者轉(zhuǎn)氨酶升高更多見探討TKIs肝毒性的機(jī)制以避免肝毒性的發(fā)生有重要臨床指導(dǎo)意義。CYP3A5*3突變與克唑替尼肝毒性的發(fā)生無顯著性關(guān)聯(lián)。腫瘤類型，肝轉(zhuǎn)移的情況對患者的肝功能造成影響如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能異常，則排出入組。具有*3/*3的3例再次發(fā)生了肝毒性在臨床使用TKIs的過程中，需對患者肝功能進(jìn)行定期檢查及監(jiān)護(hù)。服用小劑量克唑替尼安全的人群中占主導(dǎo)地位入組條件：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)）；服用小劑量克唑替尼仍然導(dǎo)致肝毒性的人群中占主導(dǎo)地位Meta 分析結(jié)果表現(xiàn)為AST升高3級的肝毒性如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能異常，則排出入組。中CYP3A5*3 突變頻率最高，且具有功能意義（3）按標(biāo)準(zhǔn)劑量口服克唑替尼膠囊200250mg，每日兩次。Kudo等的研究腫瘤類型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類型是膽管癌。試驗組患者AST升高3級的發(fā)生率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無氣促，無喘息，無夜間盜汗。無氣促，無喘息，無夜間盜汗。62，95%CI(0.5歲，病理診斷1例為腺鱗癌，其他均為腺癌，分期3例為b期，其