顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療課件

1、大劑量甲氨蝶呤在治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療1大劑量甲氨蝶呤在治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用顱內(nèi)淋巴瘤大劑量概述 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 屬抗代謝藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，干擾核酸的生物合成， 特異性作用于S期，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖，為細胞周期特異性藥物。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療2概述 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）顱內(nèi)淋作用機制MTXMTXRFCMTX20umol/LMTXPGGGH還原性葉酸載體（reduced folate carrier,RFC）甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpol

2、yglutamate synthetase,FPGS）MTX多聚谷氨酸（methotrexate polyglutamine，MTXPG）谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH）FPGSGlu (27)胞外胞內(nèi)顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療3作用機制MTXMTXRFCMTX20umol/LMTX MTX及其MTXPG通過競爭性地抑制二氫葉酸還原酶（DHFR）活力，使N5，10-甲酰四氫葉酸不足，脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影響DNA合成顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療4 MTX及其MTXPG通過競爭性地抑制二氫葉酸藥代動力學(xué) 用量小于30mg/m2時，口服吸收良好，1小

3、時5小時血藥濃度達最高峰，肌注后達峰時間為0.5小時1小時。血漿蛋白結(jié)合率約為50%，本品透過血腦屏障的量甚微，但鞘內(nèi)注射后則有相當量可達全身循環(huán)。部分經(jīng)肝細胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，部分通過胃腸道細菌代謝。主要經(jīng)腎（約4090%）排泄，大多以原形藥排出體外；約10%通過膽汁排泄，T1/2為1小時；T1/2為二室型：初期為23小時；終末期為810小時。少量甲氨喋呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中，可長達數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩；清除率個體差別極大，老年患者更甚。 顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療5藥代動力學(xué) 用量小于30mg/m2時，口服吸收良好，藥物相互

4、作用1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與本品同用，可增加肝臟的毒性。2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛風(fēng)或高尿酸血癥患者應(yīng)相應(yīng)增加別嘌呤醇等藥劑量；3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和）血小板減少癥，同此與其他抗凝藥同用時宜謹慎；顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療6藥物相互作用1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與本品同用，可4、與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競爭，可能會引起本品血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)；5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可減少其吸收；6、與弱有機酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導(dǎo)致血清藥濃度增多，同此

5、應(yīng)酌情減少用量；7、氨苯喋啶，乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用；顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療74、與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競爭，可能會8、與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可產(chǎn)生拮抗作用，但如先用本品，46小時后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用。同樣本品如與左旋門冬酰胺酶合用也可導(dǎo)致減效，如用后者10日后或于本品用藥后24小時內(nèi)給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。有報道如在用本品前24小時或10分鐘后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹慎。 顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療88、與氟尿嘧啶同用，或

6、先用氟尿嘧啶后用本品，均可產(chǎn)生拮抗作用在血液科的臨床應(yīng)用各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病；惡性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈樣肉芽腫，多發(fā)性骨髓瘤；鞘內(nèi)注射可用于預(yù)防和治療腦膜白血病以及惡性淋巴瘤的神經(jīng)侵犯。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療9在血液科的臨床應(yīng)用各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病；選擇 HD-MTX 的理由胞內(nèi)濃度/轉(zhuǎn)運方式MTXPG聚集量和長鏈MTXPG數(shù)量腦脊液MTX濃度長期EFS顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療10選擇 HD-MTX 的理由胞內(nèi)濃度/轉(zhuǎn)運方式顱內(nèi)淋巴瘤大劑量主動轉(zhuǎn)運被動擴散 當MTX血濃度超20mol/L時，藥物可直接由血滲透至細胞內(nèi)，且通過抑制游離MTX由胞

7、內(nèi)向胞外流動，保持胞內(nèi)足夠的濃度，克服由于RFC功能下降引起的耐藥；另外，這一濃度可抑制DHFR的代償增高。轉(zhuǎn)運方式：胞內(nèi)濃度/轉(zhuǎn)運方式 常規(guī)劑量的MTX 通過細胞膜上的還原葉酸鹽載體(RFC) 進入細胞內(nèi),當胞外藥物濃度達到0. 050. 10 mol/L ,受體轉(zhuǎn)運率已達最大。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療11主動轉(zhuǎn)運 當MTX血濃度超20mol/L時，藥物可直接 Evans等報道在HDMTX治療過程中，血漿MTX濃度高于16mol/L的ALL患兒，其治療失敗的危險性降低，提示達到胞外高濃度MTX的重要性。J Clin Oncol, 1990, 8: 1115-1119 Leuk Res, 1

8、997, 21: 435-437 顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療12顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療12 MTXPG5的抗代謝作用已是MTX的300倍。 細胞內(nèi)MTXPG的聚集量和鏈長度是發(fā)生細胞毒性作用的主要因素。MTXPG聚集量和長鏈MTXPG數(shù)量 MTXPG的鏈越長，越不易外溢出細胞膜，在細胞內(nèi)的停留時間越長，與DHFR的結(jié)合能力越強 。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療13 MTXPG5的抗代謝作用已是MTX的 用HDMTX后MTXPG聚集量和長鏈MTXPG數(shù)量比LDMTX組多。 J Clin Invest, 1985,75(3):1008 1014 J Biol Chem,1985,260(117):

9、9720 9726 J Clin Invest, 1994, 94: 1996-2001顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療14 用HDMTX后MTXPG聚集量和長鏈M細胞內(nèi)MTX、MTXPG濃度和停留時間。決定MTX作用強度的因素顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療15細胞內(nèi)MTX、MTXPG濃度決定MTX作用強度的因素顱內(nèi)淋巴腦脊液MTX濃度 增加MTX劑量可明顯提高MTX在血和CSF中的濃度。當使用500mg/m2的MTX時，腦積液（CSF）幾乎不能達到0.1mol/L的細胞毒性濃度；3.07.5g/m2的方案達到1mol/L ；而使用33.6g/m2方案，CSF濃度可達到10mol/L 。 3.07.5g

10、/m2可使MTX穿透血腦、血眼及血睪屏障殺傷白血病細胞，從而可以預(yù)防白血病髓外病變和淋巴瘤的中樞浸潤。 J Clin Oncol, 1985, 3: 485-489 中華血液學(xué)雜志, 1986, 7:277-280 Anticancer Res, 1995， 15: 489-494 J Clin Oncol, 1988, 6: 327-329顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療16腦脊液MTX濃度顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療16長期EFS 使用HDMTX明顯減少ALL復(fù)發(fā)。在誘導(dǎo)緩解期使用HDMTX和LDMTX，發(fā)現(xiàn)HDMTX組較LDMTX組長期EFS和無白血病期（LFI）明顯提高和延長。 兒童青少年淋巴

11、瘤可獲70%治愈率。 N Engl J Med, 1983, 308: 477-484 Blood, 1991, 78: 2514-2519顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療17長期EFS顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療17HD-MTX的臨床應(yīng)用 國外大劑量MTX化療后的藥代動力學(xué)研究表明：MTX血藥濃度大于最小細胞毒性濃度0.0110-6 mol/L后，MTX的抗白血病作用強度與用藥后所達到的血清藥物濃度以及在有效濃度下所維持的時間呈正相關(guān)。只有當達到一定的血藥濃度時，MTX才能透過血腦、血睪、血眼屏障，對庇護所中的白血病細胞起到抑制作用 J Clin Oncol, 1994,12(8):1667-167

12、2 Pharmacotherpy, 1997,17(6):1260-1266顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療18HD-MTX的臨床應(yīng)用 國外大劑量MT 然而，MTX抑制腫瘤細胞的同時也對正常組織和器官的細胞產(chǎn)生毒性。甲酰四氫葉酸鈣（CF）是MTX的救援劑，進入人體內(nèi)后，通過四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對抗甲氨蝶呤引起的毒性反應(yīng)?？蓽p輕甲氨蝶呤對正常細胞的損害程度，逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對骨髓和胃腸粘膜的損傷，但對已存在的甲氨蝶呤神經(jīng)毒性則無明顯作用。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療19 然而，MTX抑制腫瘤細胞的同時也對正常組織和器官的細 甲酰四氫葉酸鈣（CF）在救援正常細胞的同時也能拮抗MTX的治療作用

13、。HDMTX持續(xù)施藥劑量越大，CF解救劑量就可能會越大，對腫瘤細胞殺傷就越不利。這就要求HD-MTX靜滴的時間、CF開始救援的時間和持續(xù)時間均要恰到好處，才能獲得最大的療效和最小的毒性。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療20 甲酰四氫葉酸鈣（CF）在救援正常細胞的同時也能拮抗 Wolfrom 等的長期觀察發(fā)現(xiàn)采用 12g/m2 的劑量靜滴4 h ,36 h 后CF解救的長期EFS還不及1 g/ m2 劑量靜滴36 h ,48 h 后CF 解救的給藥方式。 J Clin Oncol , 1993 , 11 : 827-833顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療21 Wolfrom 等的長期觀察發(fā)現(xiàn)采用 目前,國外

14、對高危淋巴瘤和白血病采用 HD-MTX 3-5g/m2，連續(xù)24小時靜滴，第36小時CF解救，而且與其它化療藥物同時應(yīng)用的方案，以增加劑量強度克服耐藥和預(yù)防CNSL，明顯延長生存期。 兒童青少年淋巴瘤可獲70%治愈率。 Br J Cancer,1998,77(12):22812285 J Clin Oncol,1995,13(2);359372. J Clin Oncol, 1996,14(3).925934顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療22 目前,國外對高危淋巴瘤和白血病采用 HD MTX的中毒血藥濃度為：給藥后24小時大于1010-6mol/L，48小時大于110-6mol/L，72小時大于0

15、.110-6mol/L。Leukemia,1992,6:(11)1199-1202顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療23 MTX的中毒血藥濃度為：給藥后24小時大于101一般認為給藥后24小時血藥濃度在510-6mol/L以下，48小時在0.510-6mol/L以下較少發(fā)生毒性反應(yīng)。因此測定24小時及48小時MTX的血藥濃度，及早發(fā)現(xiàn)血漿清除緩慢的病人，并及時調(diào)整四氫葉酸鈣解救的劑量和應(yīng)用次數(shù)，對保證臨床MTX用藥安全具有十分重要的意義。四氫葉酸鈣每次12-15mg/m2，68小時/次，CF總解救劑量應(yīng)少于MTX總劑量的10%，通常掌握在2%3%。 CF解救必須延續(xù)到血漿MTX濃度小于0.1mol/L

16、。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療24一般認為給藥后24小時血藥濃度在510-6mol/L以下， 接受大劑量甲氨蝶呤治療時應(yīng)進行下列實驗室監(jiān)測：治療前測肌酐清除率；應(yīng)用甲氨蝶呤大劑量后每12-24小時測定血漿或血清甲氨蝶呤濃度，以調(diào)整本品劑量和應(yīng)用時間；當甲氨蝶呤濃度低于510-8mol/L時，可以停止實驗室監(jiān)察；應(yīng)用甲氨蝶呤治療前及以后每24小時測定血清肌酐量，如用藥后24小時血清肌酐量大于治療前50%，提示有嚴重腎毒性，要慎重處理；甲氨蝶呤用藥前和用藥后每6小時應(yīng)監(jiān)測尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要時用碳酸氫鈉和水化治療。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療25 接受大劑量甲氨蝶呤治療時應(yīng)進行下列

17、實驗室監(jiān)測：不良反應(yīng) HD-MTX常見的不良反應(yīng)有不同程度的粘膜炎、肝腎功能損害、輕度的骨髓抑制、皮疹和發(fā)熱，多呈一過性；神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫介導(dǎo)的MTX肺炎、骨病和特異過敏等較少見。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療26不良反應(yīng) HD-MTX常見的不良反應(yīng)有不1 、胃腸道反應(yīng)，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等；2 、肝功能損害，包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高；3 、大劑量應(yīng)用時，由于本品和其它代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，此時可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥；4 、長期用藥可引起咳

18、嗽、氣短、肺炎或肺纖維化；顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療271 、胃腸道反應(yīng)，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、5 、骨髓抑制：主要引起白細胞和血小板減少，尤以應(yīng)用大劑量或長期口服小劑量后，引起明顯骨髓抑制；6 、脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹、后者有時為對本品的過敏反應(yīng)；7 、鞘內(nèi)注射后可能出現(xiàn)視力模糊、眩暈、頭痛、意識障礙，甚至嗜睡或抽搐等。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療285 、骨髓抑制：主要引起白細胞和血小板減少，尤以應(yīng)用大劑量或 還有一些少見的不良反應(yīng)如壞死性白質(zhì)腦病綜合征、嗜睡綜合征、心律失常、急性胸膜炎、尿酸性腎病等在這組病例尚未觀察到。顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療29 還有一些少見的不良反應(yīng)如壞死性白質(zhì)腦病MTX的耐藥RFC功能下降MTXPG水平減低DHFR活性增加耐藥的三大主要原因顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療30MTX的耐藥RFC功能下降耐藥的三大主要原因顱內(nèi)淋巴瘤RFC功能下降 MTX借