膜性腎病診治進(jìn)展課件

1、膜性腎病診治進(jìn)展膜性腎病診治進(jìn)展膜性腎病診治進(jìn)展概述膜性腎病(membranous nephropathy，MN）是以腎小球基底膜（GBM）上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴GBM彌漫增厚為特征的一組疾病，一般不伴有腎小球固有細(xì)胞增殖及局部炎癥反應(yīng)。 特發(fā)性膜性腎病 分類 家族性膜性腎病 繼發(fā)性膜性腎病 男性多于女性， 男女比例約為2：1，好發(fā)于中老年男性，發(fā)病高峰年齡為40-60歲。概述膜性腎病(membranous nephropathy，MN）是以腎小球基底膜（GBM）上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴GBM彌漫增厚為特征的一組疾病，一般不伴有腎小球固有細(xì)胞增殖及局部炎癥反應(yīng)。 特發(fā)性膜性腎病 分類 家

2、族性膜性腎病 繼發(fā)性膜性腎病 男性多于女性， 男女比例約為2：1，好發(fā)于中老年男性，發(fā)病高峰年齡為40-60歲。流行病學(xué)發(fā)病率逐年上升，位居中國(guó)原發(fā)性腎小球腎炎首位吉林大學(xué)第二醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二院F. Yang ,P. Luo et al. Int Urol Nephrol (2015) 47:327333Fenfen Chu, Yinghong Liu Ren Fail, 2014; 36(4): 514519Ping Zhu, Hai-Yan Wang, et al. Nephrology 20 (2015) 560566發(fā)病機(jī)制A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B 原位免疫復(fù)合物形成

3、（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合）C 外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁Glassock RJ. N Engl J Med.2009;361:81-83.發(fā)病機(jī)制上皮下免疫復(fù)合物的形成補(bǔ)體激活C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成足細(xì)胞受損及病理改變足細(xì)胞損傷機(jī)制B細(xì)胞的增殖及活化Richard J. Glassock. American Journal of Kidney Diseases, Vol 56, No 1 (July), 2010: pp 157-167Ilse M.Rood,Jack F.M Wetzels.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 21

4、, No 2 (March), 2014: pp 166-181臨床表現(xiàn)腎病綜合征： 70%80%；高血壓： 20%40%；鏡下血尿： 20%55%； 腎靜脈血栓形成： 10%60%， 出現(xiàn)腰痛、血尿 腎功能突然惡化；腎功能不全： 4%8%，但其余大部分腎功正常。 疾病轉(zhuǎn)歸蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進(jìn)行性發(fā)展腎功能不全診 斷腎活檢 典型的腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚；M型磷脂酶A2受體（PLA2R）血清中檢測(cè)抗PLA2R抗 體;腎活檢標(biāo)本PLA2R染色1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（Thrombospondin type-1 domain-cont

5、aining 7A,THSD7A）預(yù)后差異？病理分期？.?Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361:11-21.2009年由美國(guó)波士頓大學(xué)Beck1等報(bào)道M型抗磷脂酶A2受體（PLA2R1）抗體Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol。2011；22: 1137114382%19%specificity 89%Beck LH Jr, et al.N Engl J Med. 2009; 361:11-21.蛋白尿程度與血清anti-PLA2R1抗體滴度相關(guān) PLA2R抗體 監(jiān)測(cè)蛋白尿變化和預(yù)測(cè)緩解

6、率德國(guó)漢堡醫(yī)學(xué)中心Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. J Am Soc Nephrol (2014)25: 135713661. Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.N Engl J Med.2009;361(1):11-21.2.Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol 22: 11371143, 2011PLA2R抗體： 預(yù)測(cè)MN患者腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. Clin J Am Soc Neph

7、rol(2014)9: 18831890德國(guó)漢堡醫(yī)學(xué)中心prospective, open, multicenter study2014（n=118，血清PLA2R抗體陽(yáng)性MN患者）實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)：血清肌酐增長(zhǎng)=25%或血清肌酐=1.3 mg/dl累計(jì)人數(shù)：69% with high levels ；25% with low levels. 平均時(shí)間：17.7 months （high levels） and 30.9 months （low levels）. anti-PLA2R抗體，可作為MN患者疾病診斷、病情監(jiān)測(cè)和轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)的新型標(biāo)志物。The rest 30%.?血清PLA2R抗體陰性MN？

8、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）Markus G.del, Florian Grahammer,et al. N Engl J Med 2015;372:1073-75.原發(fā)性膜性腎病特異表達(dá)于足細(xì)胞Nicola M. Tomas,Rolf A.K. Stahl，et al. N Engl J Med 2014;371:2277-87.原發(fā)性膜性腎病新足細(xì)胞抗原靶點(diǎn)循環(huán) 1型血小板反應(yīng)蛋白7A域 （THSD7A）抗體治 療 策 略一般治療分級(jí)治療原則免疫抑制劑治療治 療 策 略分級(jí)評(píng)價(jià)原則Pei Y

9、, Cattran D, Greenwood C. Kidney Int 1992; 42:960966.治 療 策 略分級(jí)治療原則治 療 策 略推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑，療程6個(gè)月。(1B)建議選擇環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治療。(2B)推薦初始方案治療6個(gè)月后，再予評(píng)價(jià)是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化。(1C)持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其使用超過6個(gè)月時(shí)。初始治療對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個(gè)月。(1C)建議6個(gè)月治療后仍未達(dá)到部分或

10、完全緩解者，停止使用CNIs 。(2C)若達(dá)到完全或部分緩解，且沒有CNI相關(guān)腎毒性發(fā)生，建議48 周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50 % ，全療程至少12個(gè)月。(2C)替代治療2012 KDIGO指南免疫抑制治療Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.治 療 策 略不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療； (1B)不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚酯（M MF ）治療； (2C)不建議使用利妥昔單抗作為初始治療； (2D)不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）作為初始治療。 (2C)對(duì)以烷化劑為基礎(chǔ)治療無(wú)效的初始IMN，給予CNI治療。 (

11、2C)對(duì)以CNI為基礎(chǔ)治療無(wú)效的初始IMN，給予烷化劑治療。 (2C)治療無(wú)效2012 KDIGO指南免疫抑制治療不推薦作為初始方案Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.治 療 策 略一線治療 靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.治 療 策 略免疫抑制治療替代方案 神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑( CNI)他克莫司CsA：3.5 - 5.0 mg/(kgd)，分兩次口服，每12小時(shí)1次，與潑尼松0.15 mg/( kgd)合用，維持

12、6個(gè)月。 建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量； 對(duì)于CsA療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少1年； 對(duì)于完全或部分緩解的患者，尤其高復(fù)發(fā)率者，可考慮長(zhǎng)期低劑量維持用藥1.5 mg/( kgd)； 建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CsA 血藥濃度及腎臟功能，當(dāng)血藥濃度在104 - 146 nmol/L (谷水平)或333 - 500 nmol/L(服藥2h后水平)被視為無(wú)毒。FK506： 0.05 - 0. 075 mg/( kgd)，分兩次口服，每12小時(shí)1次，合用潑尼松，維持6 - 12個(gè)月。 建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量B細(xì)胞抑制劑 利妥昔單抗（ Ritumximab ） 是針對(duì)B

13、細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號(hào)傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡利妥昔單抗（ Ritumximab ）現(xiàn)有利妥昔單抗（ Ritumximab ）治療IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（1g/2w,共2次）B cell driven protocol(375mg/m2.w,共1次)治療IMN的最佳方案？ Waldman M, et al. Nat Rev Nephrol. 2009; 5:469-79.2002-2012利妥昔單抗（ Ritumximab

14、） 有效誘導(dǎo)緩解Ilse M, et al. Adv Chronic Kidney Dis2014 Mar;21(2):166-812015 Four doses protocol vs. B cell driven protocolPiero Ruggenenti,et al. J Am Soc nephrol;2015.復(fù)合終點(diǎn)（complete or partial remission）單一終點(diǎn)（complete remission）132名IMN患者（2001-2013年）5年復(fù)發(fā)率On going利妥昔單抗（ Ritumximab ）vs. 環(huán)孢素（Cyclosporine）利妥昔單

15、抗+他克莫司vs.激素+環(huán)磷酰胺On going治 療 策 略促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH ）主要有合成型的ACTH（歐洲）和純化的豬ACTH制劑（美國(guó)）；通過黑皮質(zhì)素-1受體與足細(xì)胞直接作用1,或誘導(dǎo)PLA2R受體免疫抑制2,從而降低尿蛋白水平。 1.Lindskog A, Ebefors K, Johansson ME, et al. J Am Soc Nephrol.2010;21(8):1290-1298.2.Bomback AS,Tumlin JA,Baranski J, et al.Drug Des Devel Ther. 2011;5:147-153.促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH

16、 ）.Claudio ponticelli et al. am j kidney dis.2006V47N2:233-4040 IU80 IUH.P. Acthar GelMichelle A. Hladunewich1, et al. Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577甲強(qiáng)龍+細(xì)胞毒藥物合成ACTH合成ACTH梅奧診所（n=20）意大利（n=32）雷公藤多苷(TW).左科,劉志紅等.腎臟病與透析腎移植雜志.(2014)23:507-511.劉志紅,李世軍等.腎臟病與透析腎移植雜志(2009) 19: 303-309.雷公藤多苷 VS 雷公藤多苷+小劑量激素TW+P VS FK506+PN=100N=84治 療 策 略Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.特發(fā)性MN（符合免疫機(jī)制劑治療標(biāo)準(zhǔn)）意大利方案：糖皮質(zhì)激素/烷化劑（1B）初始治療（1C）復(fù)發(fā)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者（2C）CNI聯(lián)合潑尼松：環(huán)孢素A：3。5-5mg/kg/d, bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d, bid，在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，繼續(xù)治