藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)培訓(xùn)課件

1、藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第一章 緒論第一節(jié)：藥學(xué)的概念藥或藥物是用于防病、治病和診斷疾病的物質(zhì)。藥學(xué)是以現(xiàn)代化學(xué)、醫(yī)學(xué)為主要理論指導(dǎo)，研究、開發(fā)和生產(chǎn)用于治病、防病藥物的科學(xué)。 它主要包括六個主干學(xué)科： 藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)、生藥學(xué)、藥物分析學(xué)和微生物學(xué)。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)2第一章 緒論第一節(jié)：藥學(xué)的概念藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)2第二節(jié) 藥學(xué)的起源和發(fā)展起源：19世紀(jì)初嗎啡的分離成功是現(xiàn)代藥學(xué)開始的一個里程碑，而以生產(chǎn)奎寧為主開設(shè)的藥廠是現(xiàn)在制藥工業(yè)的鼻祖。發(fā)展：從古代到二十世紀(jì)初使用天然藥物 藥物合成 二十世紀(jì)40至60 年代生化藥物 生物制藥 （醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物）藥學(xué)概論

2、醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)3第二節(jié) 藥學(xué)的起源和發(fā)展起源：19世紀(jì)初嗎啡的分離成功是現(xiàn)代藥學(xué)各科發(fā)展情況藥物化學(xué)已由過去的隨機、逐個多步驟合成已發(fā)展到計算機輔助設(shè)計、定向一步固相合成藥物的組合化學(xué)階段，大大提高了新藥研究的速度和命中幾率。藥理學(xué)對新藥的篩選也發(fā)展到高通量、機器人篩選，或者酶、細(xì)胞、受體進(jìn)行篩選；對藥物作用機理研究從整體、器官水平發(fā)展到細(xì)胞、分子水平、量子水平。藥物制劑學(xué)方面，由一般制劑發(fā)展到緩釋、控釋、速釋制劑；由以工藝為主到與生物相結(jié)合。藥物分析化學(xué)的手段不斷更新， 從化學(xué)比色到HPLC、GS、MS、到手性化合物；體內(nèi)藥物分析的靈敏度不斷提高。生藥學(xué)方面從形態(tài)學(xué)、顯微水平觀察發(fā)展到化學(xué)、基

3、因水平研究藥物；并從研究陸地藥物發(fā)展到開始研究海洋資源。微生物與生化學(xué)更是發(fā)展迅速。高水平生物技術(shù)廣泛應(yīng)用，基因表達(dá)如大腸桿菌的細(xì)胞分泌，植物中轉(zhuǎn)基因生產(chǎn)藥物。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)4藥學(xué)各科發(fā)展情況藥物化學(xué)已由過去的隨機、逐個多步驟合成已發(fā)展我國藥學(xué)發(fā)展我國新藥研究已處于一個由過去幾十年的仿制為主轉(zhuǎn)到以創(chuàng)新為主、仿制為輔的時期。這就需要我國的藥物化學(xué)家不斷發(fā)現(xiàn)新的化合物實體，在藥理學(xué)家的配合下，篩選其活性，申請專利，開發(fā)成我國獨有的專利藥物。 藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)5我國藥學(xué)發(fā)展我國新藥研究已處于一個由過去幾十年的仿制為主轉(zhuǎn)到藥學(xué)任務(wù)研制新藥闡明藥物的作用機理研制新的制劑制訂藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 控

4、制藥品質(zhì)量開拓醫(yī)藥市場，規(guī)范藥品管理GAP （Good Agriculture Practice）、GLP （Good Laboratory Practice）、GMP （Good Manufacture Practice）、GCP （Good Clinic Practice）、GSP （Good Selling Practice） ADR（Adverse drug reaction）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)6藥學(xué)任務(wù)研制新藥藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)6藥學(xué)的地位藥學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系藥學(xué)在國民經(jīng)濟中的地位藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)7藥學(xué)的地位藥學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)7第二章 中藥與天然藥物藥學(xué)

5、概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)8第二章 中藥與天然藥物藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)8第一節(jié) 中藥的起源與發(fā)展中藥和天然藥物的概念中藥的起源和發(fā)展中藥學(xué)的研究范圍藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)9第一節(jié) 中藥的起源與發(fā)展中藥和天然藥物的概念藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知中藥的藥性（性味和功能）四氣：寒、熱、溫、涼（石膏治熱性病，附子、干姜治寒性病）五味：辛、甘、酸、苦、咸（辛散、酸收、甘緩、苦堅、咸軟）辛，發(fā)散、行氣、行血。麻黃治療風(fēng)寒表證。甘，補益、和中。人參能補益元氣。酸，收斂、固澀。五味子能斂汗?jié)?。苦，燥濕、瀉降。大黃能瀉下。咸，軟堅、瀉下。海藻能軟堅散結(jié)。淡，滲濕、利尿。茯苓能治療小便不利，水腫。澀，收斂、固澀。山茱萸能斂汗?jié)?。藥學(xué)

6、概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)10中藥的藥性（性味和功能）四氣：寒、熱、溫、涼（石膏治熱性病，麻黃和薄荷同屬辛味藥，辛能發(fā)散，具有發(fā)汗解表的共性，但麻黃性溫，適用于風(fēng)寒表證；薄荷性涼，適用于風(fēng)熱表證。中藥的升降沉浮中藥的炮制：降低或消除藥物的毒性和副作用，如半夏；轉(zhuǎn)變藥物的功能，蜜炙麻黃；增強療效，蜜炙款冬花；改變或增強藥物作用的部位和傾向，酒炙和鹽炙；易于粉碎，適應(yīng)調(diào)劑、制劑的需要；保證藥物的凈度。中藥的歸經(jīng)：清肺熱、清心熱、清肝熱、清胃熱藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)11麻黃和薄荷同屬辛味藥，辛能發(fā)散，具有發(fā)汗解表的共性，但麻黃性第二節(jié) 天然藥物化學(xué)與現(xiàn)代中藥天然藥物化學(xué)成分分類（依據(jù)不同劃分有多種方式）有效成分

7、和無效成分；有效部位（混合物）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)12第二節(jié) 天然藥物化學(xué)與現(xiàn)代中藥天然藥物化學(xué)成分分類（依據(jù)不同中藥及天然藥物中的主要有效成分簡介生物堿黃連中的小檗堿麻黃中的麻黃堿罌粟中的嗎啡糖苷類：黃酮 蒽醌類 木脂素和香豆素類 強心苷類 皂苷類黃芩中的黃芩苷大黃中的大黃素苷五味子中的五味子素洋地黃中的地高辛甘草中的齊墩果酸萜類揮發(fā)油藥物薄荷、莪術(shù)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)13中藥及天然藥物中的主要有效成分簡介生物堿黃連中的小檗堿糖苷類中藥化學(xué)成分的提取分離與結(jié)構(gòu)鑒定有效成分的提?。喝軇┨崛》ǎ菏兔阉穆然急蕉燃淄槁确乱颐汛姿嵋阴フ〈急状迹ㄒ掖迹?水提取方法：煎煮法、浸漬法、滲濾法、回

8、流提取、連續(xù)回流提取分離純化：溶劑法、沉淀法、色譜分離法有效成分的結(jié)構(gòu)鑒定確定純度，推測母體結(jié)構(gòu)類型，功能基情況，分子量和分子式的確定，波譜、光譜及化學(xué)方法推測出結(jié)構(gòu)式藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)14中藥化學(xué)成分的提取分離與結(jié)構(gòu)鑒定有效成分的提?。核帉W(xué)概論醫(yī)學(xué)第三節(jié) 藥用資源藥用資源民族藥用資源中藥資源保護(hù)中藥資源創(chuàng)新藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)15第三節(jié) 藥用資源藥用資源藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)15第四節(jié) 天然藥物發(fā)展與現(xiàn)狀現(xiàn)狀發(fā)展創(chuàng)新藥物研究（）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)16第四節(jié) 天然藥物發(fā)展與現(xiàn)狀現(xiàn)狀藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)16第三章 藥物化學(xué)第一節(jié) 基本定義、研究內(nèi)容和任務(wù)構(gòu)效關(guān)系藥物合成（化學(xué)制藥工藝學(xué)）開發(fā)新

9、藥（先導(dǎo)化合物的發(fā)掘，藥物設(shè)計學(xué)，計算機輔助藥物設(shè)計）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)17第三章 藥物化學(xué)第一節(jié) 基本定義、研究內(nèi)容和任務(wù)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)第二節(jié) 藥物化學(xué)的歷史和現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)階段（discovery）：嗎啡發(fā)展階段（development）：磺胺類藥物設(shè)計階段（design）：3D-QSAR(三維定量構(gòu)效關(guān)系)我國藥物化學(xué)的現(xiàn)狀（中草藥的有效成分及其衍生物）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)18第二節(jié) 藥物化學(xué)的歷史和現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)階段（discovery）：第三節(jié) 藥物化學(xué)在新藥研究與開發(fā)中的作用組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù)計算機輔助藥物分子設(shè)計技術(shù)化學(xué)信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫檢索技術(shù)生物技術(shù)合理藥物設(shè)計類似化合物結(jié)構(gòu)修飾的新藥

10、模仿性設(shè)計（Me-too策略）天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造仍是重要途徑藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)19第三節(jié) 藥物化學(xué)在新藥研究與開發(fā)中的作用組合化學(xué)和高通量篩選藥理學(xué)第一節(jié) 藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物效應(yīng)動力學(xué)，簡稱藥效學(xué)（pharmacodynamics）藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)（pharmacokinetics）藥理學(xué)發(fā)展簡史藥理學(xué)分支藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)20藥理學(xué)第一節(jié) 藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)20藥理學(xué)的發(fā)展向分子水平提高（信號、細(xì)胞因子、受體等）反向藥理學(xué)與傳統(tǒng)藥理學(xué)人類疾病動物模型篩選藥物藥效細(xì)胞分子機理（古代的中草藥，人參）細(xì)胞分子篩選藥物藥效整體動物模型（現(xiàn)代的藥物，石山堿甲）藥學(xué)

11、概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)21藥理學(xué)的發(fā)展向分子水平提高（信號、細(xì)胞因子、受體等）藥學(xué)概論藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)22藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)22一、機體對藥物的作用藥動學(xué)藥動學(xué)是研究機體對藥物處置（Drug disposition）的動態(tài)變化。即藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程。藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程稱為藥物的轉(zhuǎn)運（transportation of drug）；代謝變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。藥物的代謝和排泄合稱為消除（elimination）。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)23一、機體對藥物的作用藥動學(xué)藥動學(xué)是研究機體對藥物處置（Dr1. 藥物的轉(zhuǎn)運分為四部分：跨膜轉(zhuǎn)運、吸

12、收、分布、排泄。1.1跨膜轉(zhuǎn)運，生物膜（胞漿膜和細(xì)胞器膜）結(jié)構(gòu)：液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層 表在性蛋白，具吞噬、胞飲作用 內(nèi)在性蛋白，組成膜的受體、酶、載體和離子通道 貫穿膜內(nèi)外的孔道成為膜孔藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)241. 藥物的轉(zhuǎn)運分為四部分：跨膜轉(zhuǎn)運、吸收、分布、排泄。藥學(xué)跨膜轉(zhuǎn)運分為被動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運：藥物從濃度高的一側(cè)到濃度低的一側(cè)。不消耗能量，順濃度差轉(zhuǎn)運?？煞譃楹唵螖U散、濾過和易化擴散。（1）簡單擴散simple diffusion：脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜。大多數(shù)藥物都是通過簡單擴散被吸收的。受到藥物的解離度的影響。解離型極性大，不易擴散；非解離型極性小，脂溶性大，容易擴散

13、。非解離型藥物的多少取決于藥物的解離常數(shù)（Ka）和體液的pH。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)25跨膜轉(zhuǎn)運分為被動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運：藥物從濃度高的一側(cè)到pKa=pH+log(非解離型弱酸/解離型弱酸）pKa=pH+log（解離型弱堿/非解離型弱堿）以乙酰水楊酸為例乙酰水楊酸Acetylsalicyclic acid，Aspirin，解熱鎮(zhèn)痛藥pKa=3.5，胃液pH=1.4，血漿pH=7.4。胃液中解離型0.8%，血漿中解離型99.9%。非解離型藥物可從胃粘膜吸收到血漿中。弱堿性的藥物如利血平，在腸液中pH=7.4吸收。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)26pKa=pH+log(非解離型弱酸/解離型弱酸）藥學(xué)概論

14、醫(yī)學(xué)弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，而在堿性中易解離。弱堿性相反。在生理性pH變化的范圍內(nèi)，強酸、強堿以及極性強的季銨鹽可全部解離，不易透過生物膜，難于吸收。弱酸、弱堿藥物大多是非解離型，被動擴散快。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)27弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，而在堿性中易解離。弱堿性相反（2）濾過（filtration）或膜孔擴散（Aqueous diffusion）分子量小于100，直徑小于4埃的水溶性極性或非極性藥物，可通過細(xì)胞膜的親水膜孔擴散。如水、乙醇和尿素等。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)28（2）濾過（filtration）或膜孔擴散（Aqueous（3）易化擴散（facilitated dif

15、fusion）通過細(xì)胞膜中某些特殊蛋白質(zhì)進(jìn)行的。順濃度梯度，不耗能。分為載體轉(zhuǎn)運（carrier transport）和離子通道（ionophore）。葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞，膽堿進(jìn)入膽堿能神經(jīng)末梢需載體。（有飽和情況）K+、Na+、Ca2+通道，順電位差藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)29（3）易化擴散（facilitated diffusion）特殊轉(zhuǎn)運（Specialized transport）主動轉(zhuǎn)運（active transport）：耗能，由低濃度或低電位一側(cè)到高側(cè)。如鈉鉀ATP酶。有飽和現(xiàn)象，同一載體轉(zhuǎn)運的兩個藥物可出現(xiàn)競爭性抑制作用。胞飲（pinocytosis）：液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可被生

16、物膜的內(nèi)陷形成的小胞吞噬進(jìn)入細(xì)胞。如垂體后葉粉劑可從鼻粘膜給藥吸收。（治療肺及消化道出血）胞吐（exocytosis）：腺體分泌或遞質(zhì)釋放藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)30特殊轉(zhuǎn)運（Specialized transport）主動轉(zhuǎn)1.2 吸收（absorption）定義：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程消化道吸收：胃粘膜吸收少；小腸吸收面積大，pH4.8-8.2，吸收范圍廣。胃腸道吸收后，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，進(jìn)入血液循環(huán)。舌下或直腸給藥，吸收表面積雖小，但血流豐富，直接進(jìn)入血液循環(huán)。避免肝臟首過效應(yīng)，如硝酸甘油。注射部位的吸收：肌肉注射比皮下吸收快；氣霧劑從肺泡吸收；鼻粘膜吸收快，比如DDT農(nóng)藥，防止中

17、毒靜脈注射沒有吸收過程藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)311.2 吸收（absorption）定義：藥物從用藥部影響吸收的因素藥物的理化性質(zhì)：水和脂類都不溶的藥物很難吸收，比如硫酸鋇做造影劑；硫酸鎂做瀉藥。首過效應(yīng)：口服藥物在胃腸道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物極易在肝中代謝滅活，在第一次通過肝臟時即大部分被破壞，使進(jìn)入血液循環(huán)的有效藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象叫首過效應(yīng)。硝酸甘油可滅活90%。如乙酰水楊酸、利多卡因、異丙腎上腺素等。吸收環(huán)境：胃的排空、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)。排空快、蠕動增加或腸內(nèi)容物多，可阻礙藥物與吸收部位的接觸，使吸收慢而少。油及脂肪等食物可促進(jìn)脂溶性藥物吸收。藥學(xué)概論

18、醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)32影響吸收的因素藥物的理化性質(zhì)：水和脂類都不溶的藥物很難吸收，1.3 分布（distribution）與血漿蛋白結(jié)合：結(jié)合型藥物與游離型藥物的動態(tài)平衡，結(jié)合率高的藥物在體內(nèi)消除慢，作用維持時間長。兩個與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物同時服用，比如磺胺類與降血糖的藥物甲苯磺丁脲，則磺胺類在血漿蛋白結(jié)合部位可競爭性置換出甲苯磺丁脲，使后者游離的藥物聚增，可誘發(fā)低血糖。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)331.3 分布（distribution）與血漿蛋白結(jié)合：局部器官血流量：腎、心、腦、肝靜脈注射硫噴妥鈉，先在含脂質(zhì)高的腦組織中，產(chǎn)生全身麻醉作用。然后向全身脂肪組織轉(zhuǎn)移，病人清醒。組織的親和力：藥物對

19、特殊組織親和力較高。如碘、鈣、四環(huán)素四環(huán)素牙藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)34局部器官血流量：腎、心、腦、肝藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)34體液pH和藥物的理化性質(zhì)：細(xì)胞內(nèi)液pH7.0，細(xì)胞外液pH7.4。弱酸藥物在堿性外液中解離增多，易自細(xì)胞內(nèi)向外轉(zhuǎn)運。弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度高。弱酸性巴比妥類藥物（安眠藥）中毒的解救：口服碳酸氫鈉可使血漿及尿液堿化，促進(jìn)藥物由腦向血漿轉(zhuǎn)運，并促使它由尿中排出。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)35體液pH和藥物的理化性質(zhì)：細(xì)胞內(nèi)液pH7.0，細(xì)胞外液pH7體內(nèi)屏障：血腦屏障（blood-brain barrier）是指腦、腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血液間的物

20、質(zhì)交換受某些因素的限制，使腦細(xì)胞外液、CSF與血液間的成分保持一定程度的差異。血腦屏障：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，使分子量較大、極性較高的藥物不易通過血腦屏障。血腦脊液屏障：分泌腦脊液的脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞也存在緊密連接。新生兒血腦屏障發(fā)育不完全腦膜炎時血腦屏障通透性增加，磺胺嘧啶與血漿蛋白結(jié)合減少，藥物進(jìn)入腦脊液，可治療化膿性腦脊髓膜炎。胎盤屏障（placental barrier）：脂溶性高的藥物易進(jìn)入胎兒血液。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)36體內(nèi)屏障：血腦屏障（blood-brain barrier）1.4 排泄（excretion）藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，最后以原形或代謝產(chǎn)物通

21、過不同途徑排出體外稱為排泄。非揮發(fā)性藥物主要由腎臟排泄。腎臟排泄：尿液的pH影響膽汁排泄：藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，自膽汁流入腸腔，隨糞便排出。有些藥物在腸腔又被重吸收可形成肝腸循環(huán)（hepatoenteral circulation）。比如強心甙中的洋地黃毒甙，延長了藥物的作用時間。乳汁排泄：乳汁偏酸性，弱堿性藥物（阿托品、嗎啡）易從乳汁排出。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)371.4 排泄（excretion）藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代2. 藥物轉(zhuǎn)化（藥物代謝）藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化稱為藥物代謝（drug metabolism），也稱生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。意義在于：使藥理活性改變

22、。由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性藥物，滅活（inactivation）；相反，活化（activation）；由低到高。有些水溶性藥物以原形排泄。大多數(shù)脂溶性藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成水溶性的解離型代謝物不易被腎小管重吸收而迅速從腎臟排出。藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)382. 藥物轉(zhuǎn)化（藥物代謝）藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化稱為藥藥物代謝的方式和步驟：氧化、還原、分解和結(jié)合藥物代謝酶系：肝微粒體藥物代謝酶系（主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450）；非微粒體酶（醇脫氫酶等）藥物對肝藥酶的影響：藥酶誘導(dǎo)（使藥酶活性增強或使藥酶合成加速）愛喝酒的人，乙醇可誘導(dǎo)藥酶使同時服用的甲磺丁脲代謝加速。再

23、比如孕婦臨產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥（鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇），可預(yù)防新生兒腦核性黃疸。藥酶抑制肝功能不全，應(yīng)用在肝中滅活的藥物應(yīng)該小心。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)39藥物代謝的方式和步驟：氧化、還原、分解和結(jié)合藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識3. 血藥濃度的動態(tài)變化血藥濃度時間關(guān)系（drug concentration-time relationship），簡稱藥時關(guān)系。定義：血漿藥物濃度隨時間變化的動態(tài)過程。分為潛伏期（吸收分布）、持續(xù)期（吸收消除）及殘留期（無療效，但尚未完全消除）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)403. 血藥濃度的動態(tài)變化血藥濃度時間關(guān)系（drug con藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)41藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)41吸收與藥時曲線

24、靜注肌注皮下口服藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)42吸收與藥時曲線靜注肌注皮下口服藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)42藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)43藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)43分布與藥時曲線一室模型：藥物進(jìn)入血循環(huán)，立即均勻分布到全身體液和各組織器官中，迅速達(dá)到動態(tài)平衡，稱為一室模型。大多數(shù)藥物都要經(jīng)過分布才能達(dá)到平衡。二室模型：藥物首先進(jìn)入分布容積較小的中央室，包括全血和血液充盈的組織如腎、心、肝；然后緩慢進(jìn)入分布容積較大的周邊室，如脂肪、肌肉、皮膚等。（分布相和消除相）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)44分布與藥時曲線一室模型：藥物進(jìn)入血循環(huán)，立即均勻分布到全身體速率過程與藥時曲線的關(guān)系一級動力學(xué)：藥物的轉(zhuǎn)運或消除速率是與血藥濃度成正

25、比，即單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運或消除恒定比例的藥物稱為恒比轉(zhuǎn)運。該比值就是一級動力學(xué)消除速率常數(shù)K。指數(shù)曲線（血藥濃度低時）零級動力學(xué)：單位時間吸收或消除的藥量恒定，成為恒量消除。（血藥濃度高時，載體被占滿）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)45速率過程與藥時曲線的關(guān)系一級動力學(xué)：藥物的轉(zhuǎn)運或消除速率是與藥物的消除曲線和血漿半衰期（一級）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)46藥物的消除曲線和血漿半衰期（一級）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)46乙醇在體內(nèi)的零級消除速率和一級消除速率藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)47乙醇在體內(nèi)的零級消除速率和一級消除速率藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)4血漿半衰期血藥濃度下降一半所需要的時間（plasma half-life，t1/

26、2）（1）根據(jù)半衰期確定用藥間隔通常用藥間隔為一個半衰期，比如四環(huán)素常用量為0.25g，半衰期為8個小時，每隔8小時給藥一次。（2）預(yù)測連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間，必須經(jīng)過4-5個半衰期才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平（steady state level）或成坪值（plateau），通常停藥4-5個半衰期后血藥濃度下降95%。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)48血漿半衰期血藥濃度下降一半所需要的時間（plasma hal多次用藥的藥時曲線鋸齒形曲線1.等量分次給藥：坪濃度維持在最低有效量和最低中毒量之間藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)49多次用藥的藥時曲線鋸齒形曲線藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)49多次用藥的鋸齒曲線藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培

27、訓(xùn)50多次用藥的鋸齒曲線藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)50坪濃度的高低與每日總量成正比（規(guī)定每日總量）坪濃度的高限與低陷之間的差距與每次用藥量成正比（次數(shù)多，量少，鋸齒曲線波動?。┶吰簳r間：4-5半衰期藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)51坪濃度的高低與每日總量成正比（規(guī)定每日總量）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識2.負(fù)荷量-維持量方案：首次服負(fù)荷量，使血藥濃度迅速達(dá)到坪濃度，以后改用維持量。加倍的首次劑量，可在一個半衰期內(nèi)達(dá)到坪濃度。3.間歇用藥和沖擊療法：對于一些激素等，可隔日療法。4.劑量的個性化（individulization）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)522.負(fù)荷量-維持量方案：首次服負(fù)荷量，使血藥濃度迅速達(dá)到坪濃藥物對機體的

28、作用藥效學(xué)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)53藥物對機體的作用藥效學(xué)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)53（一）藥物的基本作用1.藥物作用的性質(zhì)凡能使機體生理、生化機能加強的稱為興奮（stimulation），主要引起興奮的藥物稱為興奮藥（stimulants）。機能活動減弱的稱為抑制藥（depression），主要引起抑制的藥物稱為抑制藥（depressants）。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)54（一）藥物的基本作用1.藥物作用的性質(zhì)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)5大腦興奮復(fù)健藥精神興奮藥咖啡因（caffeine）、茶堿（theophylline）等黃嘌呤的甲基衍生物。作用是抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP破壞減少。cAMP是第二信

29、使，可通過激活蛋白激酶等一系列的生化反應(yīng)，產(chǎn)生各種生理效應(yīng)?？Х纫蛑袠信d奮作用最強，小劑量興奮大腦皮層，提高對外界的感應(yīng)性，縮短反應(yīng)時間；改善思維，去除瞌睡疲勞。有耐受性。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)55大腦興奮復(fù)健藥精神興奮藥咖啡因（caffeine）、茶堿（中藥中的此類品種人參（panax ginseng）：五加科植物人參的根，具興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)反射傳導(dǎo)，提高腦力、體力的效果，用于虛弱及衰竭等病癥。刺五加、五味子等藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)56中藥中的此類品種人參（panax ginseng）：五加科植抗癲癇藥癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性高，產(chǎn)生陣發(fā)性的異常高頻放電，分為大發(fā)作（羊癲瘋）、小

30、發(fā)作等。原因：谷氨酸（glutamic acid,GA）經(jīng)脫羧酶作用即成-氨基丁酸（GABA），廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。前者興奮，后者系抑制性神經(jīng)遞質(zhì)?？拱d癇藥均于GABA或其受體有關(guān)，提高抑制作用。比如苯妥英鈉，安定等。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)57抗癲癇藥癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性高，產(chǎn)生陣發(fā)性的2.藥物作用的方式從作用部位來看，藥物在吸收入血液以前在用藥的部位直接作用，稱為局部作用（local action）；藥物在吸收入血循環(huán)之后分布到集體各部位發(fā)揮作用稱為全身作用（general action）從作用發(fā)生的原理來看，直接作用（direct action）又稱原發(fā)作用（primary

31、 action）；間接作用（indirect action）又稱繼發(fā)作用（secondary action）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)582.藥物作用的方式從作用部位來看，藥物在吸收入血液以前在用藥比如，洋地黃毒甙是強心甙，選擇性作用于心肌，增強心肌收縮力，與鈉鉀ATP酶以及鈣離子有關(guān)。原發(fā)作用治療慢性心功能不全。繼發(fā)作用是強心的結(jié)果，使腎血流量增加，尿量增加，使心臟性水腫減輕或消除。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)59比如，洋地黃毒甙是強心甙，選擇性作用于心肌，增強心肌收縮力，3. 藥物作用的選擇性（selectivity）選擇性高是由于藥物與組織的親和力大，且組織細(xì)胞對藥物的反應(yīng)性高。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)6

32、03. 藥物作用的選擇性（selectivity）選擇性高是由4.藥物作用的兩重性治療作用（therapeutic action）：達(dá)到防治效果的作用。對因治療：化療藥物殺滅病原微生物對癥治療：解熱鎮(zhèn)痛藥對發(fā)熱病人一般對因治療重要但是對于嚴(yán)重危及生命的情況例外藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)614.藥物作用的兩重性治療作用（therapeutic act不良反應(yīng)（adverse reaction）副作用（side effect）：在治療量時出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)。比如用麻黃堿治療哮喘的時候，會出現(xiàn)中樞興奮作用，可使病人失眠。要服用催眠藥糾正。毒性反應(yīng)（toxic effect）：用藥劑量過大或用藥時間

33、過長引起的，一般是在超過極量時才會發(fā)生。（急性、慢性毒性定時監(jiān)測）變態(tài)反應(yīng)（allergy）：機體受藥物刺激后所發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。青霉素過敏，氯霉素引起再生障礙性貧血。繼發(fā)性感染（secondary reaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。長期服用四環(huán)素類廣譜抗生素，許多敏感菌株被抑制，菌群平衡被破壞，一些抗藥性葡萄球菌及白色念珠菌大量繁殖，引起繼發(fā)感染，又稱為二重感染。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)62不良反應(yīng)（adverse reaction）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識后遺效應(yīng)（after effect）：停藥后血藥濃度已降至最低有效量以下，但生物效應(yīng)仍存在。致畸作用（te

34、ratogenesis）：影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎。比如反應(yīng)停（thalidomide），開始認(rèn)為比較安全，但是幾年后發(fā)現(xiàn)孕婦服用此藥后胎兒畸形。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)63后遺效應(yīng)（after effect）：停藥后血藥濃度已降至最（二）藥物的作用原理1.非特異性藥物的作用機理滲透壓作用：高滲甘露醇可脫水，用于治療腦水腫或肺水腫。脂溶作用：麻醉藥藥物影響PH值：消化性潰瘍胃酸過多，口服氫氧化鋁。絡(luò)合作用：二巰基丙醇治療重金屬中毒藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)64（二）藥物的作用原理1.非特異性藥物的作用機理藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知2特異性藥物的作用機理對酶的作用影響離子通道影響體內(nèi)的活性物質(zhì)影響遞質(zhì)的釋放或激素

35、的分泌藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)652特異性藥物的作用機理對酶的作用藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)653受體學(xué)說受體是存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)的彈性三維結(jié)構(gòu)，一般是大分子的蛋白質(zhì)及核酸。配體：內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。受體的特性：高度選擇性、特異性、高度敏感性藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)663受體學(xué)說受體是存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)的彈性三維結(jié)構(gòu)，一般藥物與受體以共價鍵結(jié)合可形成穩(wěn)定的復(fù)合物，常是不可逆的。藥物與受體結(jié)合引起受體興奮，能發(fā)揮最大效應(yīng)的稱為激動劑（agonist）藥物與受體結(jié)合，抑制或阻斷激動劑作用的藥物稱為拮抗劑（antagonist）部分激動劑：與受體結(jié)合后只產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，

36、卻能拮抗激動劑的部分生理效應(yīng)。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)67藥物與受體以共價鍵結(jié)合可形成穩(wěn)定的復(fù)合物，常是不可逆的。藥學(xué)受體作用的學(xué)說Clark的占領(lǐng)學(xué)說（occupation theory）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)68受體作用的學(xué)說Clark的占領(lǐng)學(xué)說（occupation t藥物受體占領(lǐng)學(xué)說的量效關(guān)系藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)69藥物受體占領(lǐng)學(xué)說的量效關(guān)系藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)69修正占領(lǐng)學(xué)說藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)至少具備兩個條件：親和力和內(nèi)在活性內(nèi)在活性（intrinsic activity）：指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力二態(tài)學(xué)說，即誘導(dǎo)契合的概念（靜息態(tài)、激活態(tài)）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)70修正占領(lǐng)學(xué)說藥物產(chǎn)生最大效

37、應(yīng)至少具備兩個條件：親和力和內(nèi)在活激動劑和拮抗劑都有親和力，但激動劑有內(nèi)在活力，而拮抗劑內(nèi)在活力為0。競爭性拮抗劑（competitive antagonist）：與激動劑相互競爭相同的受體，拮抗作用是可逆的。非競爭性拮抗劑：激動劑和拮抗劑并不作用在同一受體，而是作用在不同受體部位。非競爭性拮抗劑與受體的結(jié)合妨礙了激動劑與特異性受體結(jié)合。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)71激動劑和拮抗劑都有親和力，但激動劑有內(nèi)在活力，而拮抗劑內(nèi)在活（三）藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系1構(gòu)效關(guān)系：化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用光學(xué)異構(gòu)體與藥理作用嗎啡受體接受左旋體奎寧左旋體抗瘧；右旋體抗心律失常。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)72（三）藥物的構(gòu)效關(guān)系

38、與量效關(guān)系1構(gòu)效關(guān)系：化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用2量效關(guān)系（dose-response relationship）最小有效量：引起藥理效應(yīng)的最小劑量最大效應(yīng)（maxium effect，Emax）極量：出現(xiàn)療效的最大極量最小中毒量：出現(xiàn)中毒的最小劑量常用的治療劑量是比最小有效量大，而比最小中毒量要小得多，并規(guī)定不得超過極量，保證用藥的安全性和可靠性。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)732量效關(guān)系（dose-response relationsh量反應(yīng)曲線（graded response）效應(yīng)E劑量（或濃度）藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)74量反應(yīng)曲線（graded response）效應(yīng)E劑量（或濃藥物相互比較時，產(chǎn)生相等

39、效應(yīng)1/2 Emax時所需劑量或濃度的大小，是與藥物的強度或稱為效價（potency）成反比。A藥100mg與B藥1g的作用大致相等，則A的強度或稱效價是B藥的10倍。區(qū)分效應(yīng)與效價。藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)75藥物相互比較時，產(chǎn)生相等效應(yīng)1/2 Emax時所需劑量或濃度把橫坐標(biāo)劑量改成對數(shù)劑量，把效應(yīng)改成最大效應(yīng)百分率，則量效曲線為最大效應(yīng)的百分率對數(shù)劑量藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)76把橫坐標(biāo)劑量改成對數(shù)劑量，把效應(yīng)改成最大效應(yīng)百分率，則量效曲半數(shù)有效量（median effective dose）50%效應(yīng)處斜率最大，常被采用計算藥物的強度。ED50藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)77半數(shù)有效量（median

40、effective dose）50質(zhì)反應(yīng)曲線（quntal response ）藥理效應(yīng)是陽性或是陰性如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等橫坐標(biāo)為對數(shù)劑量，縱坐標(biāo)為反應(yīng)率，得到s曲線，可求50%反應(yīng)的劑量。如半數(shù)有效量ED50、半數(shù)睡眠量(median hypnotic dose，HD50)、半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)78質(zhì)反應(yīng)曲線（quntal response ）藥理效應(yīng)是陽性畫藥物的治療指數(shù)和可靠安全系數(shù)治療指數(shù)=半數(shù)致死量/半數(shù)有效量（ LD50/ ED50 ）安全范圍= LD5/ ED95可靠安全系數(shù)= LD1/ ED99 藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識

41、培訓(xùn)79畫藥物的治療指數(shù)和可靠安全系數(shù)治療指數(shù)=半數(shù)致死量/半數(shù)有效睡眠死亡質(zhì)反應(yīng)%對數(shù)劑量藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)80睡眠死亡質(zhì)反應(yīng)%對數(shù)劑量藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)80第3章 影響藥效的因素1機體方面的因素年齡性別：月經(jīng)期和妊娠期病理狀態(tài)個體差異遺傳因素精神因素種屬間差異藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)81第3章 影響藥效的因素1機體方面的因素藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)82藥物方面的影響劑量和劑型生物利用度（bioaviability）：藥物制劑被機體吸收利用的程度。藥物出廠前測量生物利用度F。給藥途徑給藥的時間和次數(shù)反復(fù)用藥藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)822藥物方面的影響劑量和劑型藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)823藥物相互作用藥動藥效：相加作用 增強作用 增敏作用 拮抗作用藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)833藥物相互作用藥動藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)83藥物的毒理學(xué)急性毒性長期毒性藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)84藥物的毒理學(xué)急性毒性藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)84藥理學(xué)研究方法作用譜和量效關(guān)系生物檢定生物化學(xué)方法形態(tài)學(xué)方法電生理方法行為學(xué)方法藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)85藥理學(xué)研究方法作用譜和量效關(guān)系藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)85藥學(xué)概論醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)培訓(xùn)課件我國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中華人民共和國藥