從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒培訓(xùn)課件

1、從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物治療是臨床醫(yī)療的基本手段，作為藥物治療學(xué)的基礎(chǔ)，合理用藥的涵義是指依據(jù)現(xiàn)代迅速發(fā)展的生物醫(yī)藥科學(xué)，在熟悉與正確判斷疾病和藥物的基礎(chǔ)上，從大衛(wèi)生觀的角度出發(fā)，安全、有效、經(jīng)濟(jì)地使用藥物，從而達(dá)到以最小的衛(wèi)生資源投入，取得最大的醫(yī)療和社會(huì)效益的目的。2從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒評(píng)價(jià)臨床合理用藥的一些背景情況（1）最近15年許多類全新的藥物，包括生物技術(shù)與基因工程產(chǎn)物已被批準(zhǔn)上市我國(guó)藥品監(jiān)督管理局每年批準(zhǔn)300余種中西藥物和生物制品，每年批準(zhǔn)數(shù)十種新藥進(jìn)口國(guó)際上US FDA每年批準(zhǔn)40余種新藥上市絕大多數(shù)的醫(yī)師處方用藥在其醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)時(shí)期尚未發(fā)明我國(guó)處

2、方藥的總零售額平均以每年14.3619.5%(20002002)的速度遞增去年我國(guó)的處方藥與非處方藥銷售額估計(jì)分別為910億和390億元3從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒評(píng)價(jià)臨床合理用藥的一些背景情況（2）我國(guó)每年約有12.5億門診病人，每人每年平均處方用藥6次我國(guó)住院病人平均每人每年耗資藥費(fèi)1475.9元（包括縣及農(nóng)村人口，2001）我國(guó)60歲以上與65歲以上老年人口分別為1.34億與0.94億，占總?cè)丝诘?0%與7%幾乎2/3以上醫(yī)師診治病人后都開處方用藥抗生素對(duì)于感冒、上呼吸道感染或支氣管炎實(shí)際并無(wú)療效，但許多醫(yī)師通常仍然給予處方應(yīng)用，其用量可達(dá)所有抗生素在成人使用量的21%嚴(yán)重存在

3、的濫用抗生素導(dǎo)致耐藥菌株迅速上升4從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒美國(guó)老年家居護(hù)理病人有2/3對(duì)象發(fā)生過一次或多次藥物不良反應(yīng)美國(guó)住院病人的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)6.5%，其中28%是可以避免的致死性的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.32%，為美國(guó)人口的第四至第六位死亡原因WHO報(bào)告世界1/7的人不是死于自然衰老與疾病，而是死于不合理用藥我國(guó)武漢地區(qū)綜合性醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，因不合理用藥死亡的占住院死亡病人的11%評(píng)價(jià)臨床合理用藥的一些背景情況（3）5從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒美國(guó)報(bào)道醫(yī)院中處方錯(cuò)誤發(fā)生率為4%，常見原因?yàn)槭杪┎∪说漠惓８文I功能、藥物過敏史；使用錯(cuò)誤的藥名、劑型或縮寫，或者劑量換

4、算錯(cuò)誤非必需地應(yīng)用非甾體類抗炎藥以及未能合適處理所引起的不良反應(yīng)的比例高達(dá)47%與23%正面的經(jīng)驗(yàn)，例如，由于高血壓評(píng)價(jià)和指導(dǎo)原則的發(fā)布，絕大多數(shù)患者的一線抗高血壓藥處方量下降。-阻滯劑由18%11%；利尿劑由16%8%。但鈣拮抗劑與ACE抑制劑處方量上升。評(píng)價(jià)臨床合理用藥的一些背景情況（4）6從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒 起始狀態(tài)治療過程改善后狀態(tài)癥狀潛在結(jié)果臨床表現(xiàn)預(yù)后隨診 評(píng)價(jià) 診斷 隨訪 治療臨床結(jié)果滿意度費(fèi)用功能狀態(tài)病人的臨床表現(xiàn)、診治及結(jié)果（臨床治療的通用模式）7從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒 病人臨床表現(xiàn)合理用藥治療結(jié)果表現(xiàn)癥狀潛在結(jié)果疾病的臨床特征病人預(yù)后臨床結(jié)果

5、病人滿意度費(fèi)用功能性結(jié)果著眼于合理用藥的病人表現(xiàn)、診治及結(jié)果8從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒 病人臨床表現(xiàn)合理的用藥治療過程干預(yù)結(jié)果表現(xiàn)癥狀潛在的預(yù)后疾病的臨床特征病人預(yù)后臨床結(jié)果 有效性 毒性 過敏 發(fā)病率 死亡率病人滿意度費(fèi)用 直接費(fèi)用 （用藥，觀察） 間接費(fèi)用功能性結(jié)果癥狀解除著眼于合理用藥的具體治療過程及考慮處方了解病理過程考慮處方選擇選擇對(duì)病人合適的藥物和劑量選擇合適的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)和隨訪建立良好醫(yī)患關(guān)系，隨訪觀察終點(diǎn)指標(biāo)9從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物治療決策目前存在的各種決策不當(dāng)合理的藥物治療影響合理處方的因素10從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒目前存在的各種治

6、療決策不當(dāng)問題傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)教育過多地著眼于知識(shí)量的積累，較少教會(huì)醫(yī)學(xué)生解決問題的實(shí)際技能如何在繁復(fù)眾多可供選擇的治療藥物中作出合適的決策及如何嚴(yán)格評(píng)價(jià)新藥都需要足夠的臨床藥理學(xué)知識(shí)和基礎(chǔ)11從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒目前存在的各種治療決策不當(dāng)問題迄今在許多教學(xué)醫(yī)院的臨床實(shí)習(xí)中都十分強(qiáng)調(diào)正確診斷的重要性，通常較少討論如何選擇正確的藥物治療決策現(xiàn)有的治療原則或用藥指南通常也只告訴人們依照原則辦事，而并非告訴大家制訂這些指南的依據(jù)以及在今后臨床實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)如何選擇自己的治療方案12從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒世界各地教學(xué)醫(yī)院的不合理應(yīng)用抗生素問題國(guó)家濫用百分率(%)藥物/病房加拿大（1

7、997）42外科，i.v./i.m.抗生素50婦科，同上12內(nèi)科，同上美國(guó)（1978）41全部住院病人澳大利亞（1979）86-91預(yù)防用藥加拿大（1980）30兒科63兒外科澳大利亞（1983）48全部病房科威特（1988）39兒科住院病人澳大利亞（1990）64接受萬(wàn)古霉素病人泰國(guó)（1990）91全部病房南非（1991）54婦科住院病人泰國(guó)（1991）41全部病房79.7手術(shù)預(yù)防感染40.2感染性疾病13從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒常用抗癲癇藥物間的相互作用（1）首給藥物繼用藥物對(duì)首給藥物血藥水平的影響苯妥因卡馬西平苯巴比妥/撲癇酮0Valproic Acid苯巴比妥卡馬西平0Va

8、lproic Acid苯妥因卡馬西平苯妥因苯巴比妥/撲癇酮Valproic Acid卡馬西平苯妥因苯巴比妥/撲癇酮注： 升高；0不變； 降低14從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒常用抗癲癇藥物間的相互作用（2）在年輕的癲癇病患者中，常可見到原因不明的突然死亡，可占總死亡率的10%。死亡原因可能與心臟停搏或節(jié)律異常有關(guān)。血中藥物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血中抗癲癇藥濃度低下甚至不可測(cè)出，原因之一可能為患者自行停藥或未按醫(yī)囑服藥。另一可能降低血藥濃度的原因是抗癲癇藥的聯(lián)合應(yīng)用引起的藥物相互作用。由于血中卡馬西平水平下降，患者可發(fā)生嚴(yán)重癲癇反復(fù)發(fā)作及可能致命的快速心律失常。15從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒合

9、理的藥物治療病史討論一位54歲婦女，新近發(fā)生輕中度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。每天服8 顆(4g)阿司匹林未能減輕癥狀，改用口服氨甲蝶呤每周7.5mg，這一治療在給予羧苯磺胺治療她的血尿酸過多癥之前的幾個(gè)月中作用良好。但在應(yīng)用羧苯磺胺后的下一個(gè)劑量氨甲蝶呤后出現(xiàn)各類血細(xì)胞減少和膿毒癥。停用羧苯磺胺，病人康復(fù)；繼續(xù)使用氨甲蝶呤幾個(gè)月，臨床療效良好，未見明顯臨床毒性。但是病人開始主訴發(fā)燒、勞累時(shí)呼吸困難和干咳。檢查兩肺有明顯干啰音，胸片顯示為兩側(cè)對(duì)稱性間質(zhì)性肺炎。按輕度充血性心力衰竭用速尿治療，繼續(xù)使用氨甲蝶呤。一周后癥狀加重，給先鋒霉素IV以治療肺炎，其他藥物仍繼續(xù)使用。因癥狀加重而需要住院治療。病人停止用藥

10、，實(shí)驗(yàn)室檢查確證有嚴(yán)重的血氧過低、過度呼吸、兩側(cè)對(duì)稱性間質(zhì)性肺炎。給予病人葉酸以治療可能的氨甲蝶呤誘發(fā)的間質(zhì)性肺炎，因病情迅速惡化而需要?dú)夤懿骞?。肺活檢結(jié)果符合氨甲蝶呤誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎診斷。開始給予皮質(zhì)酮治療，但數(shù)天后病人死亡。16從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒合理的藥物治療病史討論（續(xù)） 作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，選擇阿司匹林作為一線藥物是合適的，相對(duì)比較安全和有效，價(jià)格低廉。在這一案例中阿司匹林可能是次佳（suboptimal)應(yīng)用，但是由于所采用的阿司匹林劑量沒有達(dá)到藥物的最佳血濃度，未考慮增加劑量的必要性就過早地放棄了阿司匹林而改用氨甲蝶呤，一種強(qiáng)效但可頻發(fā)毒性反應(yīng)的藥物。醫(yī)生開出了氨甲

11、蝶呤處方卻并不完全明白該藥的藥代動(dòng)力學(xué)及其不良反應(yīng)特性。同時(shí)又對(duì)病人的無(wú)癥狀輕度血尿酸偏高作了不恰當(dāng)?shù)聂缺交前诽幚恚悄I小管分泌弱有機(jī)酸的強(qiáng)效抑制劑，同樣可抑制氨甲蝶呤的腎小管分泌及腎廓清，引起藥物蓄積而導(dǎo)致全身毒性反應(yīng)。最后發(fā)展為氨甲蝶呤所致的特異反應(yīng)間質(zhì)性肺炎。盡管對(duì)充血性心力衰竭和肺炎都進(jìn)行了治療，但未及時(shí)停用氨甲蝶呤。最后雖已意識(shí)到是藥物引起的不良反應(yīng)，病情已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致患者死亡。17從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒 要作出合理治療的決策除了明確診斷和了解疾病的病理生理學(xué)以外，臨床醫(yī)生還需要了解人體如何處置藥物-藥代動(dòng)力學(xué)，以及藥物如何影響人體藥效動(dòng)力學(xué)。醫(yī)生同樣必須明白，當(dāng)處

12、方藥物時(shí)許多病人需要特殊考慮，例如，有腎臟或肝臟疾病的病人、兒童或老年人、妊娠或哺乳婦女都不能接受通常的標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物。其次，醫(yī)生與臨床藥理學(xué)家必須知道如何區(qū)分藥物毒性和疾病癥狀，并且能夠發(fā)現(xiàn)或預(yù)測(cè)哪些藥物可能與其他藥物產(chǎn)生不良的藥物相互作用。18從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒影響選擇合理處方的因素治療不當(dāng)和不合理用藥多發(fā)生在以下四種情況： 當(dāng)較低劑量用藥可達(dá)到同樣療效且毒性較小時(shí)， 采用較大劑量處方 使用毒性較小藥物可獲相同效果時(shí)，卻采用毒性 較大的藥物 不必要用藥 處方中兩種或兩種以上藥物發(fā)生相互作用19從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒根據(jù)上述病例討論，我們可以提出實(shí)施合理的藥物治

13、療需要包括以下六個(gè)步驟： 確切的診斷 了解疾病的病理生理學(xué) 了解可能應(yīng)用藥物的藥理學(xué) 選擇對(duì)于某個(gè)特定病人可能是最佳的藥物和劑量 選定療效及毒性的判斷指標(biāo)（end point) 取得病人的同意，在藥物療效未能達(dá)到目標(biāo)或發(fā) 生不可接受的毒性時(shí)，及時(shí)修改治療方案20從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒合理的處方用藥決策與考慮（1）A.決策診斷對(duì)疾病的了解3. 治療與否 準(zhǔn)確診斷，或者至少作出可能診斷病理生理學(xué)自然史是否需要治療不需治療？有無(wú)更為合適的治療如果一種藥物治療是必需的預(yù)期有何種裨益可能由此產(chǎn)生何種損害如果不用該藥可能產(chǎn)生什么損害21從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒合理的處方用藥決策與

14、考慮（2）A.決策4. 藥物治療方案藥物、劑型及給藥途徑的選擇選擇合適的劑量及給藥方案療程（疾病的性質(zhì)）B.考慮1、藥物與病人間的相容性（不良反應(yīng)）2、藥物之間的相容性（相互作用）3、如有必要，復(fù)議4a，4b的決策22從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒合理的處方用藥決策與考慮（3）C.行動(dòng)1、書寫方案2、告訴病人下列事項(xiàng)：治療目的以及預(yù)期的效益/不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)任何重要不良反應(yīng)的報(bào)告與必須采取的行動(dòng)如何服用或應(yīng)用藥物（例如，口服藥與食物的關(guān)系；需要完成全部療程；氣霧劑的正確應(yīng)用等等）3、隨訪癥狀；劑量調(diào)整檢查執(zhí)行醫(yī)囑的依從性23從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物治療的定量基礎(chǔ)：臨床藥代

15、動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)由劑量作用關(guān)系決定的PK與PD藥效動(dòng)力學(xué)模型臨床PK和治療學(xué)藥物作用的時(shí)間過程24從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒由劑量作用關(guān)系決定的PK與PD藥物劑量生物體液濃度作用部位或生物相中濃度藥理學(xué)作用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)25從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒由劑量作用關(guān)系決定的PK與PD如何來(lái)決定為了達(dá)到治療目的所需藥物的劑量，可以采取兩個(gè)不同的步驟。首先應(yīng)用關(guān)于該藥已有的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)知識(shí)，考慮病人的身高、體重及若干可能影響療效或毒性的因素，諸如可以影響藥物廓清率的腎功能以及可能影響藥物ED50的藥物相互作用或藥物與疾病狀態(tài)的相互作用。第二步，當(dāng)藥物已經(jīng)給

16、予病人，可以觀察達(dá)到的藥物效應(yīng)或者已在某些病例中測(cè)得血藥濃度，此時(shí)在進(jìn)一步了解病人的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)后便可實(shí)施更為精確的藥物治療劑量的個(gè)體化。26從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥效動(dòng)力學(xué)模型（1）以茶堿在穩(wěn)定性哮喘的作用為例的Emax藥效動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)對(duì)1秒鐘強(qiáng)制呼氣量為最大改善值的一半時(shí)藥物濃度為10mg/l。倍增濃度至20mg/l僅能再提高17%FEV1變化(%)最大效應(yīng)茶堿(mg/dl)效應(yīng)27從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥效動(dòng)力學(xué)模型（2）比較一下具有藥物蓄積時(shí)Emax模型的相對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果與應(yīng)用一室藥代動(dòng)力學(xué)模型描述的連續(xù)靜脈滴注結(jié)果是十分有用的。在1個(gè)半衰期后血漿濃

17、度是最終穩(wěn)態(tài)濃度的50%；2個(gè)半衰期后濃度上升至75%；4個(gè)半衰期后，血藥濃度上升至最終穩(wěn)定濃度的90%。與此相反，Emax模型預(yù)測(cè)如要達(dá)到75%的最大效應(yīng)血藥濃度需比EC50增加3倍；如要達(dá)到最大響應(yīng)的90%，血藥濃度則需比EC50增加9倍。28從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒臨床藥代動(dòng)力學(xué)與治療學(xué)處方劑量處方劑量血漿藥物濃度藥理學(xué)反應(yīng)期望的反應(yīng)（治療反應(yīng)）不期望的反應(yīng)（毒性反應(yīng)）1、對(duì)處方的依從性2、藥物價(jià)格1、吸收/生物利用度 3、廓清率2、分布/再分布 4、半衰期1、游離藥物部分 3、作用部位藥物濃度2、組織房室中分布 4、病人的各種因素劑量 反應(yīng)及濃度反應(yīng)關(guān)系的確定29從臨床藥理

18、學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物作用的時(shí)間過程藥物作用的時(shí)間過程當(dāng)然與藥物濃度的時(shí)間過程有關(guān)，但是臨床上常常注意到一些消除半衰期短的藥物在比它的半衰期長(zhǎng)許多倍的時(shí)間內(nèi)仍然顯示有作用。此時(shí)應(yīng)考慮藥物作用的時(shí)間過程。EC50的倍數(shù)%最大效應(yīng)一室模型預(yù)期的藥物濃度-時(shí)間曲線和Emax藥效動(dòng)力學(xué)模型預(yù)期的藥物效應(yīng)-時(shí)間過程半衰期濃度效應(yīng)30從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒在產(chǎn)生80%和20%的最大反應(yīng)的濃度之間，藥物作用的消失大致呈線性，每經(jīng)過1個(gè)半衰期降低15%。當(dāng)作用降至最大值的20%時(shí)，藥物作用時(shí)間過程近似指數(shù)曲線，也就是說在此期間每過1個(gè)半衰期，作用幾乎降低一半。但是，當(dāng)藥物作用超過最大值的

19、90%時(shí)，藥物作用的消除非常慢，每個(gè)半衰期僅減少百分之幾?？梢郧宄乇容^出藥物濃度時(shí)間曲線與藥物作用時(shí)間曲線特征的不同之處。 31從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室在改善藥物治療中的作用血藥濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)于某些藥物面言具有重要臨床意義，例如苯妥因在病人群體中的作用與其穩(wěn)態(tài)血藥濃度而并不與所給劑量高度相關(guān)。對(duì)于在體內(nèi)廣泛代謝的藥物，其作用均與濃度直接相關(guān)。由于遺傳及環(huán)境因子對(duì)于藥物代謝的影響，給予同一固定劑量此類藥物在不同個(gè)體病人中可產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)血藥濃度顯示有高達(dá)10倍的差異。評(píng)價(jià)藥物代謝時(shí)只能分別測(cè)定每個(gè)化合物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。這是一種實(shí)用的方法，不必停止治療或者控制劑量以測(cè)定藥物

20、的廓清率，而且同時(shí)可以觀察病人服藥的依從性 32從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒血漿藥物濃度測(cè)定的主要應(yīng)用治療監(jiān)測(cè)用以檢查病人的依從性危重病人及特殊情況下的藥物監(jiān)測(cè)血漿藥物濃度的測(cè)定既有提高臨床藥物治療安全性與有效性的重要作用，也有著復(fù)雜的源自藥劑的差異或病人的不同影響因素，并非在所有藥物治療過程都需要進(jìn)行血漿藥物濃度監(jiān)測(cè)。一般認(rèn)為，在以下情況應(yīng)該考慮進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)：33從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒血漿藥物濃度測(cè)定的主要應(yīng)用（續(xù)上頁(yè)）治療指數(shù)窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)個(gè)體病人間的藥代動(dòng)力學(xué)差異明顯藥代動(dòng)力學(xué)具有非線性特征肝、功能受損的病人存在有可能影響藥物生物利用度的不同因素可能導(dǎo)致依從性不良、

21、耐藥性、肝臟藥酶改變以及藥效與毒性變化的長(zhǎng)期用藥對(duì)象藥物中毒癥狀與劑量不足的臨床表現(xiàn)不易鑒別診斷時(shí)合并用藥34從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒治療監(jiān)測(cè)藥物治療范圍毒性濃度抗癲癇藥苯妥因1020mg/L (4880mol/L)25mg/L (100mol/L)苯巴比妥1030mg/L (45130mol/L)35mg/L (150mol/L)卡馬西平512mg/L (2050mol/L)12mg/L (50mol/L)乙琥胺40100mg/L (300700mol/L)100mg/L (700mol/L)丙戊酸50100mg/L (350700mol/L)100mg/L (700mol/L)

22、心血管藥地高辛12.5g/L (1.33.2nmol/L)3g/L (4nmol/L)洋地黃毒甙1025g/L (1333nmol/L)38g/L (50nmol/L)奎尼丁36mg/L (1018mol/L)6mg/L (18mol/L)普魯卡因酰胺310mg/L (1035mol/L)10mg/L (35mol/L)精神治療藥鋰0.81.0mmol/L 5mmol/L去甲替林50160g/L (200600nmol/L)210g/L (800nmol/L)丙咪嗪150270g/L (540960nmol/L)其他藥物茶堿1020mg/L (55110mol/L)20mg/L (110mol

23、/L)某些已確定血漿濃度的治療及毒性范圍的藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的主要目的是由于僅根據(jù)藥物反應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)尚難于確定最佳治療方案與劑量35從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物基因組學(xué)與藥物的臨床作用舉例：6-巰基嘌呤（6-MP）及硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因型（TPMP）與藥物毒性的關(guān)系：6-MP在體內(nèi)有兩個(gè)主要代謝產(chǎn)物：6-硫鳥嘌呤（6-TP）和6-甲基巰基嘌呤（6-MMP），6-MMP的產(chǎn)生與TPMP相關(guān)。臨床結(jié)果顯示，6-MP的療效與6-TP水平相關(guān)，與劑量、性別及合并用藥無(wú)關(guān)。肝毒性的發(fā)生與6-MMP有關(guān)。結(jié)論：檢測(cè)患者TPMT基因型有助于判斷6-MP的治療效果及可能發(fā)生肝毒性反應(yīng)的個(gè)體。37

24、從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒影響藥物代謝和作用的臨床相關(guān)遺傳多態(tài)性基因藥物與基因多態(tài)性相關(guān)的藥物作用CYP2C9甲苯磺丁脲，華法令，苯妥英，非甾體類抗炎藥華法令的抗凝血作用CYP2D6-受體阻滯藥，抗抑郁藥，精神抑制藥，可待因，硫酸異喹胍，右美沙芬，哌茴苯胺，哌氟酰胺，胍生，甲氧苯丙胺，N-丙基羅芙木堿，哌克西林，非那西丁，苯乙雙，普羅帕酮，金雀花堿精神抑制藥導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙；麻醉藥的副作用、有效性、依賴性、丙咪嗪劑量；-受體阻滯的作用二氫嘧啶脫氫酶5-氟脲嘧啶5-氟脲嘧啶神經(jīng)毒性硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶6-巰基嘌呤，硫鳥嘌呤，硫唑嘌呤硫嘌呤類的毒性和有效性；繼發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)ACE依那普利，賴諾普利

25、，卡托普利腎保護(hù)作用，心臟指征，血壓，免疫球蛋白，腎病鉀通道HERC奎尼丁，西沙比利藥物導(dǎo)致QT延長(zhǎng)綜合征，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速KvLQT1特非拉丁，丙吡胺，甲氟喹藥物導(dǎo)致QT延長(zhǎng)綜合征hKCNE2克拉霉素藥物導(dǎo)致心律失常38從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物警戒學(xué)ICH6E2-E定義：是關(guān)于要檢出、評(píng)價(jià)、了解和預(yù)防藥物不良作用或其他與藥物相關(guān)問題的一門科學(xué)和行動(dòng)，包括采用藥物流行病學(xué)的研究。目的：在整個(gè)藥品生命周期，尤其是新藥上市后發(fā)現(xiàn)和鑒別出潛在的重要而又尚未了解的風(fēng)險(xiǎn)、潛在的處于風(fēng)險(xiǎn)中的人群以及在藥品批準(zhǔn)前尚未作過研究的問題39從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物警戒學(xué)過程整

26、個(gè)藥品的生命周期臨床試驗(yàn)上市后監(jiān)測(cè)收集數(shù)據(jù)作出決策/交流數(shù)據(jù)分析研究過程和數(shù)據(jù)管理40從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物警戒學(xué)方法（1）被動(dòng)監(jiān)測(cè)自發(fā)報(bào)告：重要性罕見不良事件警報(bào)、危險(xiǎn)人群、風(fēng)險(xiǎn)因子；局限性不完整信息評(píng)價(jià)自發(fā)報(bào)告的系統(tǒng)方法：報(bào)告比例計(jì)算、Bayesian技術(shù)、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)(data mining techniques)、潛在偏差及假陽(yáng)性鑒別病例報(bào)告系列強(qiáng)化報(bào)告上市后早期的“鼓勵(lì)”性報(bào)告（stimulated reporting)積極監(jiān)測(cè)或主動(dòng)監(jiān)測(cè)警戒點(diǎn)會(huì)見病人或/及醫(yī)生；計(jì)算機(jī)化實(shí)驗(yàn)室報(bào)告異常值的主動(dòng)監(jiān)察系統(tǒng)藥物不良事件監(jiān)察登記疾病登記、暴露登記41從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物警戒學(xué)方法（2）觀察性比較研究截面研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究目標(biāo)臨床研究：進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的機(jī)制描述性研究：獲得事件發(fā)生的本底率以及某種藥物在特殊人群的流行使用疾病的自然史藥物利用研究42從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒自發(fā)呈報(bào)性藥物不良反應(yīng)43從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重藥物不良事件的報(bào)告44從臨床藥理學(xué)角度看合理用藥和藥物警戒藥物自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告表