藥理學(xué)抗帕金森病課件

1、第15章 抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹，是一種慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病，臨床主要癥狀為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)減少和慢性姿勢(shì)反射消失四大癥狀，此外，尚有知覺(jué)、識(shí)別及記憶障礙等癥狀。第15章 抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinson目前認(rèn)為，該病是由于患者多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性, DA合成減少，造成黑質(zhì)紋狀體通路抑制性多巴胺能神經(jīng)功能不足，而興奮性膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而產(chǎn)生震顫麻痹的一系列癥狀。因此，治療主要分兩個(gè)方面，一是用左旋多巴補(bǔ)充腦內(nèi)DA的不足，提高DA能神經(jīng)功能，二是用中樞性抗膽堿藥物對(duì)抗膽堿能神經(jīng)，以降低膽

2、堿能神經(jīng)興奮功能。目前認(rèn)為，該病是由于患者多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性, DA合第一節(jié)擬多巴胺類藥左旋多巴（levodoba, L-Dopa) 為酪氨酸羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。第一節(jié)擬多巴胺類藥左旋多巴（levodoba, L-Dop體內(nèi)過(guò)程 口服后迅速吸收，0.52小時(shí)左右血藥濃度達(dá)高峰，血漿t1/2 13小時(shí)。吸收后，首次通過(guò)肝臟時(shí)大部分（95%)即被多巴脫羧酶脫羧，轉(zhuǎn)化為DA，而DA不易透過(guò)血腦屏障，因此，實(shí)際進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到1%，因而顯效慢，需連續(xù)服23周才開(kāi)始見(jiàn)效。體內(nèi)過(guò)程 吸收后，首次通過(guò)肝臟時(shí)大部分（95%)即被多巴脫羧酶脫羧，轉(zhuǎn)化為DA，而

3、DA不易透過(guò)血腦屏障，因此，實(shí)際進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到1%，因而顯效慢，需連續(xù)服23周才開(kāi)始見(jiàn)效。4 精神障礙：可有失眠、焦慮、惡夢(mèng)、燥狂、幻覺(jué)、妄想、抑郁等，需減量或停藥。1 胃腸道反應(yīng)：治療初期大多數(shù)患者(80%)出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退。(2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(2) 對(duì)改善肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫效差；由于多巴胺對(duì)受體有激動(dòng)作用，因此，一些病人可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心絞痛和心律失常等。作為左旋多巴的重要輔助藥，將卡比多巴與左旋多巴按1:10的劑量合用，組成復(fù)方制劑稱為信尼麥片(sinemet)。第15章 抗帕金森病藥肝功能障礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺升高，在

4、腦組織經(jīng)-羥化酶分別生成苯乙醇和羥基乙醇胺(蟑胺)，這些偽遞質(zhì)取代正常遞質(zhì)去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能?？ū榷喟褪?甲基多巴肼(-methyldopahydrazine)的左旋體，具有較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制作用，由于不易透過(guò)血腦屏障，與左旋多巴合用時(shí)，僅抑制外周多巴脫羧酶活性，降低外周DA生成，同時(shí)提高腦內(nèi)DA濃度。吸收后，首次通過(guò)肝臟時(shí)大部分（95%)即被多巴脫羧酶脫羧，轉(zhuǎn)化為DA，而DA不易透過(guò)血腦屏障，因此，實(shí)際進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到1%，因而顯效慢，需連續(xù)服23周才開(kāi)始見(jiàn)效。若同時(shí)服用外周多巴胺脫羧酶抑制劑(如甲基多巴肼或羥芐絲胺等)，既可提高左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的利用率，又

5、可減少大量多巴胺生成造成的外周不良反應(yīng)(如復(fù)方芐絲肼(美多巴), madopa)。體內(nèi)形成被進(jìn)一步代謝，由腎臟迅速排泄。吸收后，首次通過(guò)肝臟時(shí)大部分（95%)即被多巴脫羧酶脫羧，轉(zhuǎn)藥理作用和臨床用途1 抗帕金森?。哼M(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴，在紋狀體部位經(jīng)多巴胺脫羧酶作用，脫羧后形成多巴胺，殘存的DA能神經(jīng)元將其攝取和儲(chǔ)存，恢復(fù)其抑制性神經(jīng)元功能。 藥理作用和臨床用途1 抗帕金森?。哼M(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴，在大約75%的患者對(duì)左旋多巴有效。左旋多巴的作用特點(diǎn)是：(1) 對(duì)輕癥療效較好，重癥者效差。這是因重癥者病變嚴(yán)重，殘存DA能神經(jīng)元較少，攝取和儲(chǔ)存DA能力差，故療效較差；(2) 對(duì)改善肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難

6、療效較好，而對(duì)肌肉震顫效差；大約75%的患者對(duì)左旋多巴有效。左旋多巴的作用特點(diǎn)是：(1)(3) 起效較慢，常需用藥23周才出現(xiàn)客觀體征的改善，16個(gè)月以上才獲得最大療效，但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增；(4) 左旋多巴對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征也有效，但對(duì)于抗精神病藥物引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效，這是因吩噻嗪類阻斷中樞DA受體，使多巴胺難以發(fā)揮作用。 (3) 起效較慢，常需用藥23周才出現(xiàn)客觀體征的改善，12 治療肝昏迷：肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，正常時(shí)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺升高，在腦組織經(jīng)-羥化酶分別生成苯乙醇和羥基乙醇胺(蟑胺)，這些偽

7、遞質(zhì)取代正常遞質(zhì)去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能。2 治療肝昏迷：肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，正常時(shí)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶作用生成DA，DA再經(jīng)-羥化酶作用生成去甲腎上腺素(NA)，恢復(fù)中樞神經(jīng)功能，可使患者由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒，但不能改善肝功能。左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶作用生成DA，DA再經(jīng)-羥化酶作不良反應(yīng)左旋多巴不良反應(yīng)都是由于在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA所致。1 胃腸道反應(yīng)：治療初期大多數(shù)患者(80%)出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退。這是由DA對(duì)延腦催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)的刺激所引起，繼續(xù)用藥，該反應(yīng)可消失。不良反應(yīng)另外，也可引起腹脹、腹痛、腹瀉等，飯后服藥或放慢劑量遞增速度癥狀可減輕。偶見(jiàn)消化道潰

8、瘍出血或穿孔。2 心血管反應(yīng)：治療初期約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)患者有頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。由于多巴胺對(duì)受體有激動(dòng)作用，因此，一些病人可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心絞痛和心律失常等。 另外，也可引起腹脹、腹痛、腹瀉等，飯后服藥或放慢劑量遞增速度1 胃腸道反應(yīng)：治療初期大多數(shù)患者(80%)出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退。不良反應(yīng)較左旋多巴或卡比多巴多見(jiàn)。長(zhǎng)期用藥后，常見(jiàn)下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，可能是與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。本類藥物可阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，其療效不如左旋多巴。另外，每日劑量超過(guò)300 mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。傳統(tǒng)的膽堿受體阻斷藥阿托品因外周抗膽堿

9、作用引起的副作用大，因而合成了中樞抗膽堿藥以供使用,代表藥物是：作為左旋多巴的重要輔助藥，將卡比多巴與左旋多巴按1:10的劑量合用，組成復(fù)方制劑稱為信尼麥片(sinemet)。芐絲肼與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，與左旋多巴1:4組成復(fù)方制劑美多巴片(madopa)。(2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者；是一種半合成的麥角生物堿，大劑量口服對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路DA的受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，其療效與左旋多巴相似，小劑量激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的DA受體，減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放，(2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者；吸收后，首次通過(guò)肝臟時(shí)大部分（95%)即被多巴脫羧酶脫羧，轉(zhuǎn)化為DA，而DA不易透過(guò)血腦屏障，因此，

10、實(shí)際進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到1%，因而顯效慢，需連續(xù)服23周才開(kāi)始見(jiàn)效。另外，每日劑量超過(guò)300 mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。(3) 起效較慢，常需用藥23周才出現(xiàn)客觀體征的改善，16個(gè)月以上才獲得最大療效，但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增；另外，每日劑量超過(guò)300 mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。長(zhǎng)期用藥后，常見(jiàn)下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，可能是與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。體內(nèi)形成被進(jìn)一步代謝，由腎臟迅速排泄。(4) 左旋多巴對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征也有效，但對(duì)于抗精神病藥物引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效，這是因吩噻嗪類阻斷中樞DA受體，使多巴胺難以發(fā)揮作用。3 不自主的異

11、常運(yùn)動(dòng)：長(zhǎng)期用藥患者出現(xiàn)張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等，也可出現(xiàn)上下肢或軀體不自主運(yùn)動(dòng)。減少劑量可使這種運(yùn)動(dòng)消失，目前尚缺乏選擇性對(duì)抗這種副作用的方法。4 精神障礙：可有失眠、焦慮、惡夢(mèng)、燥狂、幻覺(jué)、妄想、抑郁等，需減量或停藥。 1 胃腸道反應(yīng)：治療初期大多數(shù)患者(80%)出現(xiàn)惡心、嘔吐、藥物相互作用 1 維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，使DA的療效降低，外周副作用增強(qiáng)。禁與Vit B6合用。藥物相互作用 2 利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中DA，降低左旋多巴療效，也不宜與利血平合用。3 抗精神病藥物能阻斷中樞DA 受體，除降低左旋多巴療效外，還可引起帕金森綜

12、合征。 2 利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中DA，降低左旋多巴療效，也不宜與卡比多巴(cabidopa)和芐絲肼(benserazide)卡比多巴是-甲基多巴肼(-methyldopahydrazine)的左旋體，具有較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制作用，由于不易透過(guò)血腦屏障，與左旋多巴合用時(shí)，僅抑制外周多巴脫羧酶活性，降低外周DA生成，同時(shí)提高腦內(nèi)DA濃度。卡比多巴(cabidopa)和芐絲肼(benserazide這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用。作為左旋多巴的重要輔助藥，將卡比多巴與左旋多巴按1:10的劑量合用，組成復(fù)方制劑稱為信尼麥片(sinemet)。芐絲肼與卡比多巴有同樣

13、的效應(yīng)，與左旋多巴1:4組成復(fù)方制劑美多巴片(madopa)。 這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用。作為左金剛烷胺(amantadine)原為抗病毒藥，在預(yù)防流感時(shí)發(fā)現(xiàn)抗帕金森病作用，療效不及Ldopa，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。其機(jī)理是促使紋狀體中殘存DA的能神經(jīng)元釋放DA，并抑制DA再攝取，且有直接激動(dòng)DA受體及較弱的抗膽堿作用。金剛烷胺(amantadine)該藥見(jiàn)效快，持續(xù)時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。長(zhǎng)期用藥后，常見(jiàn)下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，可能是與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。另外，每日劑量超過(guò)300 mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。

14、偶致驚厥，故癲癇患者禁用。 該藥見(jiàn)效快，持續(xù)時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6溴隱亭(bromocriptine)是一種半合成的麥角生物堿，大劑量口服對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路DA的受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，其療效與左旋多巴相似，小劑量激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的DA受體，減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放，溴隱亭(bromocriptine)用于回乳、治療催乳素分泌過(guò)多癥和肢端肥大癥等。不良反應(yīng)較左旋多巴或卡比多巴多見(jiàn)。該藥口服28%自胃腸道吸收，90-96%的藥物與血漿蛋白結(jié)合，血漿半衰期為6-8小時(shí)，全部由肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁排泄，少量(2.5-5.5%)自尿中排出。 用于回乳、治療催乳素分泌過(guò)多癥和肢端肥大癥等。不良反應(yīng)較左旋第二節(jié)中樞抗膽堿藥本類藥物可阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于：(1) 輕癥患者；(2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3) 與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；(4) 治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征。第二節(jié)中樞抗膽堿藥本類藥物可阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中傳統(tǒng)的膽堿受體阻斷藥阿托品因外周抗膽堿作用引起的副作用大，因而合成了中樞抗膽堿藥以供使用,代表藥物是：苯海索(benzhe