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1、干細(xì)胞研究進(jìn)展干細(xì)胞研究進(jìn)展武漢大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院病理生理教研室魏蕾 教授臨床病理生理學(xué)干細(xì)胞研究進(jìn)展武漢大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院病理生理教研室臨床病理生理學(xué)主要內(nèi)容概念、特點(diǎn)、分類干細(xì)胞分類概述干細(xì)胞治療研究及臨床應(yīng)用干細(xì)胞研究展望主要內(nèi)容概念、特點(diǎn)、分類美國(guó)?SCIENCE?1999年度,2000年度年度世界十大進(jìn)展之榜首干細(xì)胞研究的起源與進(jìn)展美國(guó)?SCIENCE?1999年度,2000年度干細(xì)胞研究的干細(xì)胞概念: 來(lái)自胚胎、胎兒或成人的具有持久或終身自我更新能力的細(xì)胞,它能產(chǎn)生特異的細(xì)胞類型,形成人體組織和器官形態(tài)學(xué)特征 圓形、橢圓形,體積小、核大,具有較高的端粒酶活性Stem cells, SCs干

2、細(xì)胞概念:Stem cells, SCs干細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)屬非終末分化細(xì)胞它們是未分化的,終生保持具有分化成各種特定細(xì)胞的能力在機(jī)體的數(shù)目、位置相對(duì)恒定能自我更新: 成體干細(xì)胞制造自己本身能夠無(wú)限的分裂、增殖:可無(wú)限地分裂產(chǎn)生大量后裔根本特點(diǎn):多向分化潛能和自我更新干細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)屬非終末分化細(xì)胞根本特點(diǎn):多向分化潛能和自我干細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)多向分化 分化Differentiation指非特化細(xì)胞 (如干細(xì)胞)成為組成身體的諸多的細(xì)胞中的一種特定細(xì)胞的過(guò)程 分裂的慢周期性:絕大多數(shù)的干細(xì)胞處于Go期通過(guò)兩種方式生長(zhǎng)其子細(xì)胞有兩種命運(yùn),保持為干細(xì)胞或分化為特定細(xì)胞干細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)多向分化干細(xì)胞和前體

3、細(xì)胞的分化干細(xì)胞和前體細(xì)胞的分化干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎期干細(xì)胞 Embryonic stem cells ESCs EGCs成體干細(xì)胞Adult Stem Cells,ASCs干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎期干細(xì)胞干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎期干細(xì)胞ESCs EGCs胚胎期干細(xì)胞(Embryonic stem cells,ESCs ):來(lái)自早期胚胎 (45天,即胚泡)中的內(nèi)細(xì)胞群胚胎生殖細(xì)胞Embryonic germ cells,EGCs 來(lái)自胎兒組織(從510周胎兒生殖嵴的原生殖細(xì)胞)由胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞經(jīng)體外抑制培養(yǎng)而篩選出的細(xì)胞。干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎

4、期干細(xì)胞ESCs EG干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎期干細(xì)胞ESCs EGCs成體干細(xì)胞Adult Stem Cells,ASCs 指存在于一種已經(jīng)分化組織中的未分化細(xì)胞,它能夠自我更新并且特化形成該類型組織的細(xì)胞。干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎期干細(xì)胞ESCs EG干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎期干細(xì)胞ESCs EGCs成體干細(xì)胞Adult Stem Cells,ASCs 骨髓、牙髓血液腦眼角膜、視網(wǎng)膜骨胳肌肝臟、皮膚胃腸道上皮胰腺目前發(fā)現(xiàn)的成體干細(xì)胞來(lái)源干細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞Mesenchymal stem cells,MSCs造血干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞視網(wǎng)膜干細(xì)胞肌肉衛(wèi)星干細(xì)胞肝干細(xì)胞、

5、皮膚表皮干細(xì)胞腸上皮干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞干細(xì)胞分類根據(jù)發(fā)生學(xué)來(lái)源分類胚胎期干細(xì)胞ESCs EG 分類 來(lái)源 干細(xì)胞類型可分化細(xì)胞胚胎 干 細(xì)胞畸胎瘤胚胎干細(xì)胞(EC)各種類型組織細(xì)胞胚胎內(nèi)胚團(tuán)胚胎干細(xì)胞(ES)胚胎生殖脊胚胎生殖細(xì)胞(EG)成體干細(xì)胞腦組織 神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)元、血細(xì)胞成熟骨髓組織 造血干細(xì)胞血液細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞肌、骨、肌腱、韌帶 分類 來(lái)源 干細(xì)胞類型可分化細(xì)胞胚胎 干全能干細(xì)胞Totipotent stem cells,TSCs多能干細(xì)胞pluripotent stem cell 單能干細(xì)胞unipotent stem cell 根據(jù)分化潛能分類干細(xì)胞分類全能干細(xì)胞

6、根據(jù)分化潛能分類干細(xì)胞分類具有自我更新和分化形成任何類型細(xì)胞的能力,有形成完整個(gè)體的分化潛能。全能干細(xì)胞Totipotent Stem Cells,TSCs如胚胎干細(xì)胞,具有與早期胚胎細(xì)胞相似的形態(tài)特征和很強(qiáng)的分化能力,可以無(wú)限制增殖并分化成為全身200多種細(xì)胞類型,進(jìn)一步形成機(jī)體的所有組織、器官。具有自我更新和分化形成任何類型細(xì)胞的能力,有形成完整個(gè)體多能干細(xì)胞pluripotent Stem Cells,TSCs具有產(chǎn)生多種類型細(xì)胞的能力,但缺失去了發(fā)育成完整個(gè)體的分化潛能,發(fā)育潛能受到一定的限制。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成為多種中胚層組織的細(xì)胞如骨、軟骨、肌肉、脂肪以及其他胚層的細(xì)胞如神

7、經(jīng)元造血干細(xì)胞,至少可以分化出12種血細(xì)胞。多潛能干細(xì)胞多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞pluripotent Stem Cells,單能干細(xì)胞Unipotent Stem Cells,MPSCs 只能向單一方向分化,產(chǎn)生一種類型的細(xì)胞在各種已經(jīng)分化組織中的成體干細(xì)胞是典型的單能干細(xì)胞,如上皮組織基底層的干細(xì)胞,肌肉中的成肌細(xì)胞又叫衛(wèi)星細(xì)胞。這種組織處于一種穩(wěn)定的自我更新?tīng)顟B(tài),但是當(dāng)受到嚴(yán)重傷害,需要多種類型的細(xì)胞來(lái)修復(fù)是,那么需要激活多潛能干細(xì)胞。單能干細(xì)胞Unipotent Stem Cells,MP干細(xì)胞分類概述干細(xì)胞分類概述存在于受精后約5-7天人胚胎的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)具有分化為機(jī)體任何一種組織器官的

8、潛能具有種系傳遞功能在體外可以進(jìn)展遺傳操作全能干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞全能干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞人類胚胎發(fā)育簡(jiǎn)圖人類胚胎發(fā)育簡(jiǎn)圖小鼠胚胎發(fā)育簡(jiǎn)圖小鼠胚胎發(fā)育簡(jiǎn)圖人體組織器官的分化受精卵囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)約140個(gè)細(xì)胞原腸外胚層中胚層內(nèi)胚層生殖細(xì)胞表皮 腦神經(jīng) 色素 心肌 骨骼 腎小管紅細(xì)胞 腸平滑肌 胰島 甲狀腺 肺泡 精子 卵子人體組織器官的分化受精卵囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)原腸外胚層中胚層內(nèi)胚層生干細(xì)胞研究進(jìn)展內(nèi)細(xì)胞團(tuán)胚胎干細(xì)胞原始生殖干細(xì)胞胚胎生殖細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞團(tuán)原始生殖干細(xì)胞胚胎生殖細(xì)胞1998年11月美國(guó)威斯康辛大學(xué) Thomsan報(bào)道獲得人胚胎干細(xì)胞株 傳代超過(guò)8個(gè)月、32代 在體外長(zhǎng)期保持增殖和未分化狀態(tài)胚胎干細(xì)胞

9、的獲得胚胎干細(xì)胞的獲得James A. Thomson: Wisconsin大學(xué) 方法:人卵細(xì)胞體外受精后,將胚胎培育到囊胚階段,提取 inner cell mass細(xì)胞,建立細(xì)胞株。測(cè)試細(xì)胞株的細(xì)胞外表 marker 和酶活性。每個(gè)胚胎可取得1520個(gè)細(xì)胞用于培養(yǎng)。胚胎干細(xì)胞的獲得James A. Thomson: Wisconsin大學(xué)胚1998年美國(guó)有兩個(gè)小組分別培養(yǎng)出了人胚胎干細(xì)胞:James A. Thomson: Wisconsin大學(xué)John D. Gearhart: Johns Hopkins大學(xué) 方法:從受精后59周人工流產(chǎn)的胚胎中提取生殖母細(xì)胞( primordial ge

10、rm cell )。由此培養(yǎng)的細(xì)胞株,證實(shí)具有多能干細(xì)胞的特征。胚胎干細(xì)胞的獲得1998年美國(guó)有兩個(gè)小組分別培養(yǎng)出了人胚胎干細(xì)胞:胚胎干細(xì)胞目前應(yīng)用最為廣泛的干細(xì)胞提取技術(shù)是體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù),俗稱“治療性克隆。它是將體細(xì)胞的細(xì)胞核注入去掉細(xì)胞核的卵細(xì)胞內(nèi),然后讓這種新組合而成的細(xì)胞發(fā)育成胚泡早期胚胎,再?gòu)呐吲葜刑崛「杉?xì)胞。這種干細(xì)胞攜帶的是體細(xì)胞提供者的基因。胚胎干細(xì)胞的獲得目前應(yīng)用最為廣泛的干細(xì)胞提取技術(shù)是體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù),俗稱“治生殖克隆治療性克?。后w細(xì)胞核轉(zhuǎn)移SCNT去核卵細(xì)胞 + 體細(xì)胞核 克隆 囊胚 別離內(nèi)細(xì)胞群 ES細(xì)胞生殖克隆治療性克?。后w細(xì)胞核轉(zhuǎn)移SCNT干細(xì)胞工程核移植去核胚

11、胎干細(xì)胞組裝胚胎干細(xì)胞組織干細(xì)胞各種組織器官體外誘導(dǎo)培養(yǎng)干細(xì)胞工程核移植去核胚胎干細(xì)胞組裝胚胎干細(xì)胞組織干細(xì)胞各種組干細(xì)胞研究進(jìn)展科學(xué)家最近運(yùn)用體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù),用病人身上的皮膚細(xì)胞克隆出早期胚胎,然后提取新的胚胎干細(xì)胞系。這使干細(xì)胞研究向?qū)嵱玫摹爸委熜钥寺∏斑M(jìn)了一大步。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的黃禹錫教授曾在2004年運(yùn)用同樣的技術(shù),率先用人類體細(xì)胞克隆出早期胚胎,并提取干細(xì)胞。 韓國(guó)漢城大學(xué)黃禹錫教授科學(xué)家最近運(yùn)用體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù),用病人身上的皮膚細(xì)胞克隆出早美國(guó)著名的?時(shí)代?雜志每年都要評(píng)選一年來(lái)影響最大、最令人驚異的創(chuàng)造 ,11月13日, 2005年度,韓國(guó)科學(xué)家培育的世界第一只克隆狗“斯納皮Sn

12、uppy榮登榜首。它是由韓國(guó)漢城大學(xué)教授黃禹錫領(lǐng)導(dǎo)的科研小組克隆,它的“父母分別是一只阿富汗獵犬和一只拉布拉多獵犬。 美國(guó)著名的?時(shí)代?雜志每年都要評(píng)選一年來(lái)影響最大、最令人驚異干細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程干細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程干細(xì)胞研究進(jìn)展A. Inner cell mass-derived cellsB. H9 colonyC. H9 cellsD. Differentiated H9 cellsA. Inner cell mass-derived cel胚胎干細(xì)胞的鑒別胚胎干細(xì)胞具有以下特點(diǎn):(1) 細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶活性高(2)端粒酶活性高(3) 不被Hoechst33342 和Rhodamine123染色(

13、4) 細(xì)胞膜外表有特殊的標(biāo)記:SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60, TRA-1-81(5) 能分化成三個(gè)胚層的細(xì)胞,將胚胎干細(xì)胞植 入免疫缺陷小鼠皮下可產(chǎn)生畸胎瘤(6) 可誘導(dǎo)分化為各種成體干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞的鑒別A. Alkaline phosphataseB. SSEA-1C. SSEA-3D. SSEA-4A. Alkaline phosphataseB. SSEA干細(xì)胞研究進(jìn)展干細(xì)胞特性干細(xì)胞特性干細(xì)胞研究進(jìn)展Rosettes of neural epithelium. Cell line H14.Bone. Cell line H14.Striated muscle. 橫

14、紋肌Cell line H13. Cartilage. 軟骨Cell line H9.胚胎干細(xì)胞的多向分化Rosettes of neural epithelium.人類胚胎干細(xì)胞研究的重要性生物學(xué)與醫(yī)學(xué)根底研究: 人類干細(xì)胞是機(jī)體早期發(fā)育的極好模型。人類發(fā)育生物學(xué)研究經(jīng)常受到倫理學(xué)的限制。胚胎干細(xì)胞提供了直接研究早期發(fā)育出現(xiàn)的復(fù)雜事件和細(xì)胞分化的原初過(guò)程。 關(guān)鍵是找到控制與發(fā)育和分化過(guò)程相關(guān)特定的因子 為了解非正常細(xì)胞分化腫瘤等的原因提供線索醫(yī)療實(shí)踐細(xì)胞移植藥物設(shè)計(jì)人類胚胎干細(xì)胞研究的重要性生物學(xué)與醫(yī)學(xué)根底研究:利用人體表皮制造“類胚胎干細(xì)胞取得成功 兩個(gè)科學(xué)家小組分別利用人類表皮細(xì)胞制得了

15、類胚胎干細(xì)胞圖片來(lái)源:Junying Yu?細(xì)胞?Cell,DOI:10.1016/j.cell.2007.11.019,Kazutoshi Takahashi, Shinya Yamanaka?科學(xué)?Science,DOI: 10.1126/science.1151526,Junying Yu, James A. Thomson避開(kāi)了利用卵母細(xì)胞獲得胚胎干細(xì)胞的倫理爭(zhēng)議 利用人體表皮制造“類胚胎干細(xì)胞取得成功 兩個(gè)科學(xué)家小組分別研究目標(biāo):將一些正常的體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞induced pluripotent cells,簡(jiǎn)稱iPCs,它們具有類似胚胎干細(xì)胞ES的功能 Yamana

16、ka小組利用4種基因Oct3/4,Sox2,c-Myc和 Klf4,實(shí)現(xiàn)基因重組的細(xì)胞分別來(lái)自一位36歲婦女的表皮和一位69歲男性的結(jié)締組織。大約每5000個(gè)細(xì)胞就能制造一個(gè)iPC細(xì)胞系 Thomson小組也使用了4個(gè)基因OCT3,SOX2,NANOG和LIN28,其中前兩個(gè)和Yamanaka小組是一樣的。利用的是胎兒皮膚細(xì)胞以及一個(gè)新生兒的包皮細(xì)胞。與Yamanaka小組相比,這項(xiàng)研究需要1萬(wàn)個(gè)細(xì)胞才能別離出一個(gè)iPC細(xì)胞系, 研究目標(biāo):將一些正常的體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞in多能干細(xì)胞造血干細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞肌肉干細(xì)胞皮膚干細(xì)胞其他骨髓干細(xì)胞多能干細(xì)胞造血干細(xì)胞骨髓干細(xì)

17、胞骨髓干細(xì)胞造血干細(xì)胞:紅系、髓系、淋巴系細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 :具有多向分化潛能 成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、肌細(xì)胞 骨髓干細(xì)胞造血干細(xì)胞:造血干細(xì)胞存在于造血組織內(nèi)的一類能分化發(fā)育成各種血細(xì)胞的原始細(xì)胞 造血干細(xì)胞是不均一的細(xì)胞群體,由不同年齡等級(jí)的干細(xì)胞組成,在細(xì)胞大小、比重、形狀、行為特征、說(shuō)明抗原標(biāo)志、細(xì)胞周期和調(diào)控等方面均存在較大差異。造血干細(xì)胞存在于造血組織內(nèi)的一類能分化發(fā)育成各種血細(xì)胞的原始造血干細(xì)胞分布遷移出生前:由卵黃囊轉(zhuǎn)移到胎肝出生后:主要存在于紅骨髓內(nèi),占有核細(xì)胞的5 少量存在于脾臟、淋巴組織、外周血中造血干細(xì)胞來(lái)源:骨髓、外周血和臍血造血干細(xì)胞分布遷移出生

18、前:由卵黃囊轉(zhuǎn)移到胎肝造血干細(xì)胞來(lái)源造血干細(xì)胞的外表標(biāo)志CD34 抗原Thy1 胸腺抗原-1(CD90)c-kit 干細(xì)胞因子受體(SCF-R, CD117)Lin 抗原:CD11、13、15、16粒系 CD14單核系 CD11、25、7、56T/NK系 CD19、20、21、45B淋巴系 CD47、59、71紅系 CD31、41、61、63、107巨核系Rh-123 熒光4HT/5FU 抗性造血干細(xì)胞的外表標(biāo)志CD34 抗原A.CD34 localizes to endothelial cellsA.CD34 localizes to endothelia造 血干細(xì)胞造 血 祖 細(xì) 胞骨 髓

19、 前 體 細(xì) 胞成熟血細(xì)胞造血干細(xì)胞:具有高度自我復(fù)制和多向分化潛能的最原始的造血干細(xì)胞.造血祖細(xì)胞:具有一定自我復(fù)制能力和高度增殖、分化能力的早期造血細(xì)胞.造 血造 血 祖 人造血干祖細(xì)胞的表型 (1) 干 細(xì) 胞 祖 細(xì) 早期 胞 晚期CD 34 + + + + +Thy-1 + + + C-kit + + +AC-133 + + CD 33 + +CD 38 + +CD 45RO + + +人造血干祖細(xì)胞的表型 (1) 干 細(xì) 胞 干 細(xì) 胞 祖 細(xì) 早期 胞 晚期Lin: + +(G) CD 11, 13, 15, 16 + +(M) CD 12, 14 + +(T/ NK) CD 2

20、, 25, 7, 56, 45RA + +(B) CD 19, 20, 21, 22, 45RB + +(Mk) CD 31, 41, 42, 61, 107 + +HLA-DR + + + RH-123 + + +人 造 血 干 祖 細(xì) 胞 的 表 型 (2) 干 細(xì) 胞 祖 細(xì) 胞Lin: 造血干細(xì)胞的檢測(cè)至今尚無(wú)一個(gè)與體內(nèi)重建造血法完全吻合的造血干細(xì)胞體外檢測(cè)法體外用多參數(shù)法:CD34+,33,45RO,38 檢測(cè)臨床移植成功后供者標(biāo)志在受者體內(nèi)維持一年以上為干細(xì)胞植入造血干細(xì)胞的檢測(cè)至今尚無(wú)一個(gè)與體內(nèi)重建造血法完全吻合的造血干CD34+ 細(xì)胞造血祖細(xì)胞造血干細(xì)胞某些腫瘤細(xì)胞,如乳腺癌細(xì)

21、胞CD34+ 細(xì)胞造血祖細(xì)胞CD34 細(xì)胞胚胎干細(xì)胞胚層干細(xì)胞非造血組織干/祖細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞/間充質(zhì)細(xì)胞尚未表達(dá)CD34的造血干細(xì)胞造血前體細(xì)胞,成熟血細(xì)胞其它非造血組織細(xì)胞CD34 細(xì)胞胚胎干細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞骨髓中的具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細(xì)胞群體,具有支持造血、多向分化潛能形成于發(fā)育中的骨髓腔出生后附于骨髓竇的內(nèi)腔面 占細(xì)胞總數(shù)的0.1-0.01可分化為多種中胚層來(lái)源的細(xì)胞:骨、關(guān)節(jié)、脂肪、肌腱、肌肉、骨髓基質(zhì)、軟骨骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞骨髓中的具有高度自我更新能力和多向分化潛能的間充質(zhì)干細(xì)胞的分化脂肪 軟骨骨間充質(zhì)干細(xì)胞的分化脂肪 軟骨骨骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外表標(biāo)志外表標(biāo)志

22、堿性磷酸酶(AKP)陽(yáng)性: 甲狀旁腺素抑制 , VitD3促進(jìn) 外表特異受體:CD44+ 不具有造血系細(xì)胞獨(dú)有的CD14、CD34和CD45等外表抗原骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外表標(biāo)志外表標(biāo)志 人間充質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)物Adhesion Molecules C DALCAM 166ICAM - 1 54ICAM - 2 102ICAM - 3 50E-selectin 62EL-selectin 62LP-selectin 62PCadherin 5 144LFA - 3 58PECAM - 1 31NCAM 56HCAM 44VCAM 106Hyaluronate receptor 441 人間充質(zhì)細(xì)胞的

23、表達(dá)物Adhesion Mol 人間充質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)物 2 Integrins CD Integrin4 104 VLA - 11 49a VLA - 12 49b VLA - 1 29CytokinesIL - 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15 M-CSF, FL, SCF, LIFInduced by IL-1G - CSF , GM - CSF , IL,1 IL - 6, 8, 11, LIF 人間充質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)物 2 培養(yǎng)48-72小時(shí)后出現(xiàn)的紡錘形的貼壁細(xì)胞 MSC/MC 的第一步別離間充質(zhì)干細(xì)胞MSC 間充質(zhì)祖細(xì)胞MC 培養(yǎng)48-72小時(shí)后出現(xiàn)的紡錘形的貼壁細(xì)胞 MS

24、C/M培養(yǎng)10天后出現(xiàn)的MC集叢培養(yǎng)10天后出現(xiàn)的MC集叢 培養(yǎng)14天后出現(xiàn)致密貼壁的細(xì)胞集合單層 培養(yǎng)14天后出現(xiàn)致密貼壁的細(xì)胞集合單層骨髓干細(xì)胞的定向分化簡(jiǎn)圖骨髓T淋巴細(xì)胞淋巴樣前體細(xì)胞NK細(xì)胞專能干細(xì)胞前成骨細(xì)胞骨細(xì)胞成骨細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞造血干細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞骨髓脂肪細(xì)胞造血基質(zhì)細(xì)胞B淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞堿性粒細(xì)胞酸性粒細(xì)胞血小板單核/巨噬細(xì)胞紅血球髓樣前體細(xì)胞骨髓干細(xì)胞的定向分化簡(jiǎn)圖骨髓T淋巴細(xì)胞淋巴樣前體細(xì)胞NK細(xì)胞骨髓干細(xì)胞的定向分化簡(jiǎn)圖骨髓干細(xì)胞的定向分化簡(jiǎn)圖 造 血 干 細(xì) 胞 骨髓 基 質(zhì)細(xì) 胞 成纖維細(xì)胞 脂肪細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 網(wǎng)狀細(xì)胞 外 胚 層 干 細(xì) 胞內(nèi) 胚 層

25、干 細(xì) 胞 中 胚 層 干 細(xì) 胞 間 充 質(zhì) 干 細(xì) 胞 Mesenchymal Stem Cell ( M S C ) 間 充 質(zhì)(祖) 細(xì) 胞 Mesenchymal Cells (MC) SH 2 / 3 / 4 (+) CD 13, 29, 44, 50, 54, 73, 90, 105, 106, 166 (+) CD 34, 133, 45, 33, 2, 3, 4, 8, 14, 15, 16, 19, 20, 24 ( - ) 成骨細(xì)胞 血管平滑肌細(xì)胞 軟骨細(xì)胞 血管外層細(xì)胞 肌腱細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 胚 胎 全 能 干 細(xì) 胞 ESC 骨髓 基 質(zhì)細(xì) 胞外 胚 層 干 骨髓干

26、細(xì)胞應(yīng)用研究現(xiàn)狀骨髓、臍血、外周血移植技術(shù)成熟 將基因?qū)牍撬韪杉?xì)胞治療疾病 水平與國(guó)際同步骨髓干細(xì)胞應(yīng)用研究現(xiàn)狀骨髓、臍血、外周血移植技術(shù)成熟 神經(jīng)干細(xì)胞NSC中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有自我更新及分化成成熟腦細(xì)胞的能力的細(xì)胞應(yīng)用前景 移植修復(fù)受損神經(jīng) “有前途的腦癌治療新手段 判斷藥物有效性、毒性神經(jīng)元神經(jīng)干細(xì)胞NSC中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有自我更新及分化成成熟腦NSC 的生物學(xué)特性緩慢的自我增殖能力:短暫的增殖期, 過(guò)渡放大細(xì)胞,再經(jīng)過(guò)假設(shè)干次分裂后產(chǎn)生分化細(xì)胞,有利于干細(xì)胞對(duì)特定的外界信號(hào)作出反響, 減少基因突變 自穩(wěn)定性:生命區(qū)間中自我更新并維持其自身數(shù)目的恒定。此過(guò)程通過(guò)對(duì)稱分裂: 不對(duì)稱分裂兩種

27、方式實(shí)現(xiàn)。處于高度未分化狀態(tài):呈中間纖維抗原巢素蛋白(nestin) 陽(yáng)性,而缺乏已分化細(xì)胞的抗原標(biāo)志。具有多向分化潛能:可誘導(dǎo)分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞三種主要神經(jīng)組織成分。 可發(fā)生轉(zhuǎn)分化和去分化NSC 的生物學(xué)特性緩慢的自我增殖能力:短暫的增殖期, 過(guò)神經(jīng)干細(xì)胞上海第二醫(yī)科大學(xué)CNS stem cells Nestin (green) and Cul2 (red) - a protein known to interact with the product of the tumor supressor gene VHL 神經(jīng)干細(xì)胞上海第二醫(yī)科大學(xué)CNS stem cells

28、Ne神經(jīng)干細(xì)胞外表標(biāo)志STEM CELLS 干細(xì)胞-Nestin (red)巢蛋白-GFAP (green) glial fibrillary acidic protein 膠質(zhì)纖維酸性蛋白PROGENITORS 祖細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞外表標(biāo)志STEM CELLS 干細(xì)胞-NestinNSC 的分布胚胎期神經(jīng)系統(tǒng): 大腦皮層、海馬、紋狀體、嗅球、腦室沿線包括側(cè)腦室、第三腦室和第四腦室、間腦、中腦、小腦、脊髓、視網(wǎng)膜成體哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng): 兩個(gè)NSC 聚集區(qū): 側(cè)腦室壁的腦室下層 海馬齒狀回的顆粒下層NSC 的分布胚胎期神經(jīng)系統(tǒng):NSC 的增殖分化機(jī)制生長(zhǎng)因子信號(hào)在NSC增殖中非常重要:EGF、P

29、DGF、CNTF捷狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、 BDGF腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、IGF胰島素樣生長(zhǎng)因子基因表達(dá)調(diào)控NSC 的分化 Delta-Notch 信號(hào)通路 Notch 激活 干細(xì)胞增殖 Notch 抑制 干細(xì)胞分化永生化:基因工程技術(shù)導(dǎo)入外源性癌基因,誘導(dǎo)干細(xì)胞的細(xì)胞周期不斷循環(huán)往復(fù),阻止細(xì)胞分化過(guò)程,從而NSC 獲得永生NSC 的增殖分化機(jī)制生長(zhǎng)因子信號(hào)在NSC增殖中非常重要:NSC 的分化條件 GGF雪旺氏細(xì)胞 BMP-2,4 促進(jìn)向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化 T3 少突膠質(zhì)細(xì)胞Bone morphogenetic protein 細(xì)胞因子骨架多型蛋白NSC 的分化條件 GGF雪旺氏細(xì)胞Bone morpho

30、臨床應(yīng)用細(xì)胞替代治療: 移植入新生期和成年大鼠腦內(nèi), 整合到嗅泡、紋狀體、皮質(zhì)、小腦。分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。 修復(fù)神經(jīng)元缺失 修復(fù)損傷的神經(jīng)膠質(zhì)治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病:帕金森病(PD) 、阿爾茨海默病(AD) 和亨廷頓病(HD),帕金森氏病成活10年以上、 無(wú)排斥反響、 不具成瘤性方法: 誘導(dǎo)病變部位本身神經(jīng)干細(xì)胞 增殖分化 從患者體內(nèi)別離神經(jīng)干細(xì)胞,體外增殖和加工,再移植到相應(yīng)的病變部位。臨床應(yīng)用細(xì)胞替代治療:方法:外源基因載體轉(zhuǎn)染報(bào)告基因(如LacZ基因)轉(zhuǎn)染神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的基因(NGF轉(zhuǎn)染神經(jīng)遞質(zhì)合成酶(酪氨酸羥化酶)基因,用于治療帕金森病外源基因載體轉(zhuǎn)染報(bào)告基因(如L

31、acZ基因)表皮干細(xì)胞定位: 胎兒時(shí)期 初級(jí)表皮嵴 成人 表皮基底層細(xì)胞 毛囊的膨脹部位表皮干細(xì)胞定位:A.無(wú)發(fā)囊表皮,干細(xì)胞位于基地底層 B.發(fā)囊,干細(xì)胞位于膨脹部位A.無(wú)發(fā)囊表皮,干細(xì)胞位于基地底層 B.發(fā)囊,干細(xì)典型特征 慢周期性(slow cycling):如小鼠表皮干細(xì)胞的標(biāo)記滯留可長(zhǎng)達(dá)2 年; 干細(xì)胞的自我更新能力:表現(xiàn)為在離體培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞呈克隆性生長(zhǎng),如連續(xù)傳代培養(yǎng),細(xì)胞可進(jìn)展140 次分裂,即產(chǎn)生1 1040個(gè)子代細(xì)胞; 對(duì)基底膜的粘附:干細(xì)胞主要通過(guò)表達(dá)整合素實(shí)現(xiàn)其對(duì)基底膜的粘附。外表標(biāo)志:integrin典型特征 慢周期性(slow cycling):如小鼠表皮干分化的調(diào)控細(xì)

32、胞因子: 白細(xì)胞介素( ILs) 干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(SCF) 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子( EGF) 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子( FGF) 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)分化的調(diào)控細(xì)胞因子:肝干細(xì)胞來(lái)源:內(nèi)源性肝臟干細(xì)胞:存在于肝臟內(nèi)具有增殖分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的能力的一類細(xì)胞外源性肝臟干細(xì)胞 骨髓源性干細(xì)胞 Alison 等(2000) :承受男性骨髓移植的女性患者體內(nèi)出現(xiàn)了男性肝細(xì)胞。 Lagasse 等報(bào)道,僅用小局部純化的造血干細(xì)胞就可使急性肝衰竭大鼠的肝臟迅速恢復(fù)胰源性干細(xì)胞肝干細(xì)胞來(lái)源:肝干細(xì)胞的外表標(biāo)志肝干細(xì)胞的外表標(biāo)志肝臟干細(xì)胞和肝病的研究進(jìn)展肝損傷:肝細(xì)胞增生性反響可分為: (1) 代償性增生或再

33、生; (2) 肝細(xì)胞過(guò)度增生; (3) 干細(xì)胞增生。肝臟干細(xì)胞和肝病的研究進(jìn)展肝損傷:肝臟干細(xì)胞應(yīng)用前景 肝臟干細(xì)胞根底研究: 說(shuō)明腫瘤的發(fā)生機(jī)制 肝臟干細(xì)胞移植研究: 能雙向分化成肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞, 可替代受損肝細(xì)胞功能,刺激肝組織增生 肝臟干細(xì)胞移植的部位; 腹腔內(nèi)移植、靜脈移植、脾內(nèi)移植、門(mén)脈或肝內(nèi)移植肝臟干細(xì)胞應(yīng)用前景 肝臟干細(xì)胞根底研究:角膜緣干細(xì)胞的應(yīng)用角膜緣干細(xì)胞(corneal stem cells ,CSC) 位于角膜緣上皮層基底部, Pellegrini 等采用自體角膜緣干細(xì)胞治療陳舊性堿燒傷患者,均成功。Rama 等對(duì)18 例眼化學(xué)燒傷患者移植自體角膜緣干細(xì)胞,1 年

34、后,其中14 例病癥得以改善;角膜緣干細(xì)胞的應(yīng)用干細(xì)胞分化的調(diào)控內(nèi)源性調(diào)控 構(gòu)造蛋白 多肽因子 端粒體酶TGF PDGF LIF細(xì)胞膜外表分子Notch信號(hào)整合素 外源性調(diào)控指給出適當(dāng)?shù)臈l件,對(duì)干細(xì)胞的增值和分化進(jìn)展調(diào)控,使之向指定的方向開(kāi)展干細(xì)胞分化的調(diào)控內(nèi)源性調(diào)控 TGF PDGF 內(nèi)源性調(diào)控 細(xì)胞骨架成分膜收縮蛋白、細(xì)胞周期素A 轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控 轉(zhuǎn)錄因子Oct4 白血病抑制因子LIFTcf/Lef轉(zhuǎn)錄因子家族 內(nèi)源性調(diào)控 細(xì)胞骨架成分轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控 干細(xì)胞的信號(hào)通路干細(xì)胞的信號(hào)通路外源性調(diào)控1分泌因子 TGF家族和Wnt信號(hào)通路膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子GDNFWnts的作用機(jī)制是通過(guò)阻

35、止-Catenin分解從而激活Tcf/Lef介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)干細(xì)胞的分化。比方在線蟲(chóng)卵裂球的分裂中,鄰近細(xì)胞誘導(dǎo)的Wnt信號(hào)通路能夠控制紡錘體的起始點(diǎn)和內(nèi)胚層的分化。 外源性調(diào)控1分泌因子 膜蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間的相互作用有些信號(hào)是通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞的直接接觸起作用的:-Catenin:介導(dǎo)細(xì)胞粘附連接的構(gòu)造成分。穿膜蛋白Notch及其配體Delta或Jagged在果蠅的感覺(jué)器官前體細(xì)胞,脊椎動(dòng)物的胚胎及成年組織包括視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮、骨骼肌和血液系統(tǒng)中,Notch信號(hào)都起著非常重要的作用。當(dāng)Notch與其配體結(jié)合時(shí),干細(xì)胞進(jìn)展非分化性增殖;當(dāng)Notch活性被抑制時(shí),干細(xì)胞進(jìn)入分化程序,發(fā)育為功能細(xì)胞 膜

36、蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間的相互作用有些信號(hào)是通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞的直接接整合素Integrin與細(xì)胞外基質(zhì)整合素家族是介導(dǎo)干細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附的最主要的分子。整合素與其配體的相互作用為干細(xì)胞的非分化增殖提供了適當(dāng)?shù)奈h(huán)境。 當(dāng)1整合素喪失功能時(shí),上皮干細(xì)胞逃脫了微環(huán)境的制約,分化成角質(zhì)細(xì)胞。整合素Integrin與細(xì)胞外基質(zhì)干細(xì)胞“壁龕(Niche) 干細(xì)胞壁龕即干細(xì)胞生存的微環(huán)境 保持干細(xì)胞的生理狀態(tài)、維持干細(xì)胞未分化的特性,同時(shí)也起到信號(hào)傳導(dǎo)作用。 干細(xì)胞“壁龕(Niche) 干細(xì)胞壁龕即干細(xì)胞生存的微環(huán)境 腫 瘤 干 細(xì) 胞 腫 瘤 干 細(xì) 胞腫瘤 機(jī)體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細(xì)胞異常增生而

37、形成的新生物,常表現(xiàn)為局部腫塊 。腫瘤 機(jī)體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細(xì)胞異常增生而發(fā)育生物學(xué)觀點(diǎn)腫瘤的細(xì)胞來(lái)源成熟分化的細(xì)胞去分化de-differentiation機(jī)體或組織內(nèi)本已存在的干細(xì)胞在特定的分化水平停頓分化或分化失常dys-differentiation發(fā)育生物學(xué)觀點(diǎn)腫瘤的細(xì)胞來(lái)源腫瘤的起源腫瘤干細(xì)胞Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105腫瘤是在具有無(wú)限增殖和自我更新潛能的很少一局部細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)下發(fā)生的,這一局部惡性轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞即是腫瘤干細(xì)胞cancer stem cell。 新觀點(diǎn)腫瘤的起源腫

38、瘤干細(xì)胞Tannishtha , Sean Stewart S. Critical Reviews in Oncology/Hematology,2004,51:1腫瘤起源于不同分化階段的干細(xì)胞:如果致癌因子作用于未分化的干細(xì)胞,干細(xì)胞就成為腫瘤性干細(xì)胞而形成惡性腫瘤;如果致癌因子作用于近于終末期分化而仍能合成DNA的細(xì)胞那么形成良性腫瘤;如果致癌因子擊中的是中間狀態(tài)的細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)中等程度分化而介于這兩種極端之間的腫瘤。Stewart S. Critical Reviews in腫瘤干細(xì)胞目前還沒(méi)有一個(gè)適宜的公認(rèn)的定義。是存在于腫瘤組織中、極小一局部具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞群體,具有自我更新的能力,

39、是形成不同分化程度腫瘤細(xì)胞和腫瘤不斷擴(kuò)大的源泉。腫瘤干細(xì)胞目前還沒(méi)有一個(gè)適宜的公認(rèn)的定義。人乳腺癌手術(shù)標(biāo)本 制成單細(xì)胞懸液,流式分群分離小鼠移植乳腺癌的細(xì)胞,再次接種小鼠不同細(xì)胞亞群移植入NAD/ SCID小鼠乳腺脂肪組織CD44CD24/low細(xì)胞接種的小鼠12w時(shí)出現(xiàn)明顯腫瘤未分類細(xì)胞5104才能形成腫瘤, CD44CD24/low細(xì)胞只需200個(gè)即可在小鼠乳腺中再次形成腫瘤。表型相似包含腫瘤組織的各種成分乳腺癌細(xì)胞是功能上不均一的成分,僅有少量表達(dá)特征性表面標(biāo)志的乳腺癌細(xì)胞能在重復(fù)移植后重建乳腺癌細(xì)胞型,且具有自我更新和多向分化能力。腫瘤中絕大多數(shù)細(xì)胞沒(méi)有能力增殖或形成腫瘤,只有腫瘤干細(xì)

40、胞能夠無(wú)限增殖,產(chǎn)生更多的腫瘤干細(xì)胞和缺乏腫瘤源性潛力的腫瘤細(xì)胞。人乳腺癌手術(shù)標(biāo)本 制成單細(xì)胞懸液,分離小鼠移腫瘤干細(xì)胞的特點(diǎn)極強(qiáng)的自我復(fù)制更新能力,能夠產(chǎn)生與上一代完全一樣的子代細(xì)胞。 不斷的分化能力,能夠產(chǎn)生不同表型的腫瘤細(xì)胞,并在體內(nèi)形成新的腫瘤。 具有與非致瘤細(xì)胞不同的外表標(biāo)志。在腫瘤中的所占的比例較少。腫瘤干細(xì)胞的特點(diǎn)極強(qiáng)的自我復(fù)制更新能力,能夠產(chǎn)生與上一代完全研究腫瘤干細(xì)胞的意義有望代替腫瘤細(xì)胞系,成為更加理想的腫瘤研究工具。用于研究腫瘤的發(fā)生機(jī)制,有助于研究觀念的轉(zhuǎn)變及對(duì)腫瘤本質(zhì)的理解。為臨床有效地診斷出惡性生長(zhǎng)細(xì)胞的存在部位并進(jìn)展有效治療,提供了新的思路。研究腫瘤干細(xì)胞的意義有

41、望代替腫瘤細(xì)胞系,成為更加理想的腫瘤研腫瘤的傳統(tǒng)治療手段 手術(shù)、放療、化療 缺點(diǎn):不徹底;復(fù)發(fā);嚴(yán)重的副作用腫瘤的傳統(tǒng)治療手段 手術(shù)、放療、化療傳統(tǒng)治療的對(duì)象是腫瘤的整體。但大多數(shù)腫瘤細(xì)胞并無(wú)腫瘤源性, 其生長(zhǎng)依賴于少量干細(xì)胞樣的細(xì)胞。而目前的治療并未有效地攻擊這些細(xì)胞。 許多化療藥物靶向正在分裂的細(xì)胞。但干細(xì)胞大多處于休眠狀態(tài)處于有絲分裂的靜止期, 偶爾進(jìn)展分裂。這可能使腫瘤干細(xì)胞與其它腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性上存在著差異。腫瘤傳統(tǒng)治療手段失利的原因傳統(tǒng)治療的對(duì)象是腫瘤的整體。但大多數(shù)腫瘤細(xì)胞并無(wú)腫瘤源性, 將治療的重心轉(zhuǎn)向腫瘤干細(xì)胞在信號(hào)途徑的研究中尋找新的診治靶點(diǎn)。 誘導(dǎo)分化。需要注意

42、的是, 對(duì)于血液系統(tǒng)、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官, 其治療既要面向腫瘤干細(xì)胞, 又要保護(hù)正常的干細(xì)胞。而另外一些器官, 如子宮、乳腺及前列腺等, 暫時(shí)可不考慮正常干細(xì)胞的保護(hù)問(wèn)題, 應(yīng)成為優(yōu)先研究的方向??尚行裕阂延醒芯孔C實(shí),個(gè)別化療藥物既可殺滅白血病干細(xì)胞而又不破壞正常的造血干細(xì)胞。將治療的重心轉(zhuǎn)向腫瘤干細(xì)胞在信號(hào)途徑的研究中尋找新的診治靶點(diǎn)干細(xì)胞治療研究及臨床應(yīng)用干細(xì)胞治療研究及臨床應(yīng)用干細(xì)胞治療研究及其臨床應(yīng)用造血干細(xì)胞移植干細(xì)胞和糖尿病治療干細(xì)胞和眼內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病、阿爾海默病及其神經(jīng)系統(tǒng)損傷皮膚干細(xì)胞與皮膚損傷修復(fù)血管內(nèi)皮干細(xì)胞與血管新生干細(xì)胞移植與心肌梗死的治療干細(xì)胞

43、治療研究及其臨床應(yīng)用造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植1990年,美國(guó)的墨里和托馬斯分別因?yàn)樵谀I移植和骨髓移植方面作出的重要奉獻(xiàn),共同獲得該年度的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這是臨床醫(yī)生首次獲得此殊榮開(kāi)展簡(jiǎn)史:造血干細(xì)胞移植1990年,美國(guó)的墨里和托馬斯分別因?yàn)樵谀I移植造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植這朵器官移植領(lǐng)域的奇葩,在近30年里迅速開(kāi)展壯大,為白血病、再障、先天免疫缺陷病、惡性實(shí)體瘤等60多種頑疾提供了嶄新的、卓越有效的治療方法。開(kāi)展簡(jiǎn)史:造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植這朵器官移植領(lǐng)域的奇葩,在近30造血干細(xì)胞移植開(kāi)展簡(jiǎn)史:萌芽階段:20世紀(jì)30年代 初入階段:19581963快速開(kāi)展: 20世紀(jì)30年代

44、人類白細(xì)胞抗原HLA系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)新型免疫抑制劑抗細(xì)菌、病毒感染藥物重組造血生長(zhǎng)因子等支持療法造血干細(xì)胞移植開(kāi)展簡(jiǎn)史:萌芽階段:20世紀(jì)30年代 人類白細(xì)1968年 Gatti等成功為一位重癥聯(lián)合免疫缺陷患兒實(shí)施HLA相和的同胞間骨髓移植.1969年,西雅圖骨髓移植中心為110名終末期白血病和再障實(shí)施HLA相和的同胞間骨髓移植.1978年,Thomas報(bào)道100例白血病患者中有13例長(zhǎng)期生存下來(lái).1972年,國(guó)際骨髓移植登記處(IBMTR)成立,目前庫(kù)存450萬(wàn)例1975年,歐洲骨髓移植小組(EBMTG)正式成立,目前庫(kù)存370萬(wàn)例1992年,我國(guó)成立中國(guó)造血干細(xì)胞捐贈(zèng)者資料庫(kù)(即中華骨髓庫(kù)),2

45、002年全面啟動(dòng),目前庫(kù)存3萬(wàn)例.造血干細(xì)胞移植1968年 Gatti等成功為一位重癥聯(lián)合免疫缺陷患兒實(shí)施H造血干細(xì)胞移植的分類1 骨髓移植BMTbone marrow transplantation 2 外周血干細(xì)胞移植PBSCT3 臍帶血干細(xì)胞移植CBCST4 CD34細(xì)胞移植CD34 T一、根據(jù)HSC來(lái)源分類造血干細(xì)胞移植的分類1 骨髓移植BMTbone marr造血干細(xì)胞移植的分類1 自體造血干細(xì)胞移植 AHSCTautologous haematopoietic stem cell transplantation2 同基因(synogeneic) 3 異基因( allogeneic)

46、 Allo-HSCT二、根據(jù)供者遺傳學(xué)分類造血干細(xì)胞移植的分類1 自體造血干細(xì)胞移植 AHSCTau造血干細(xì)胞移植的分類1 去除骨髓性干細(xì)胞移植MSCT Myeloablative stem cell transplatation2 非去除骨髓性干細(xì)胞移植NSCT Nonmyeloablative stem cell transplatation三、根據(jù)預(yù)處理的方法分類造血干細(xì)胞移植的分類1 去除骨髓性干細(xì)胞移植MSCT三、臨床準(zhǔn)備一、病人選擇(具備以下條件)1 年齡小于45歲2 全身一般狀態(tài)好3 無(wú)心肺肝腎等重要臟器損害者4 無(wú)嚴(yán)重或未控制的感染5 無(wú)嚴(yán)重藥物過(guò)敏6 無(wú)嚴(yán)重精神障礙史 臨床準(zhǔn)

47、備一、病人選擇(具備以下條件)臨床準(zhǔn)備二、供者選擇(Allo-HSCT采用)1 HLA相合A24、B52、DR202 無(wú)心肺肝腎等重要臟器損害者3 無(wú)精神障礙史4 無(wú)影響移植的傳染病 臨床準(zhǔn)備二、供者選擇(Allo-HSCT采用)臨床準(zhǔn)備三、HSCT前準(zhǔn)備1 擬定造血干細(xì)胞移植的方案2 了解藥物過(guò)敏史和輸血史3 全面的體格檢查4 詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查5 防治感染6 供者骨髓采集術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備7 外周血干細(xì)胞的發(fā)動(dòng)和采集臨床準(zhǔn)備三、HSCT前準(zhǔn)備一擬定方案1 HSC (Allo Auto CB)方式的選擇2 與家屬的談話及簽字3 從HSC采集到出無(wú)菌層流室的用藥安排HSCT前準(zhǔn)備一擬定方案HSCT前準(zhǔn)備

48、四詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查1 常規(guī)檢查三大常規(guī) BCA BM和腦脊液2 重要臟器功能檢查心肺肝腎免疫甲狀腺3 移植相關(guān)檢查血型 HLA配型 MLC4 特異標(biāo)記檢查血型 RBC同功酶遺傳學(xué)標(biāo)記5 細(xì)菌學(xué)檢查口咽鼻外耳皮膚大便和尿6 病毒的檢查HV CMV EBVHSCT前準(zhǔn)備四詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查HSCT前準(zhǔn)備六供者骨髓采集術(shù)前準(zhǔn)備限于BMT1 知情談話和簽字2 備自體血600一800m1 HSCT前準(zhǔn)備六供者骨髓采集術(shù)前準(zhǔn)備HSCT前準(zhǔn)備五、PBSC發(fā)動(dòng)方案限于PBSCT1 造血生長(zhǎng)因子Auto or Allo2 大劑量化療Auto 3 大劑量化療合用造血生長(zhǎng)因子Auto HSCT前準(zhǔn)備五、PBSC發(fā)動(dòng)方案HSCT前準(zhǔn)備一BM采集部位 髂骨前、后麻醉 硬膜外并發(fā)癥 局部疼痛和短暫發(fā)熱采集前備血 自/異體血800mlHSCT前準(zhǔn)備六、HSC采集一BM采集HSCT前準(zhǔn)備六、HSC采集HSCT前準(zhǔn)備六、HSC采集二PBSC采集血細(xì)胞別離機(jī)別離PBSC采集量MNCauto2 108/kg allo&syn 5-8108/kg并發(fā)癥 短暫WBC和PLT減少HSCT前準(zhǔn)備六、HSC采集二PBSC采集HSCT前準(zhǔn)備六

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