治療CNS退行性疾病藥培訓課件

1、治療CNS退行性疾病藥治療CNS退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。 主要疾病包括帕金森病（Parkinsons disease, PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD）、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。治療CNS退行性疾病藥2中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行病因和發(fā)病機制 本組疾病的病因和發(fā)病機制尚不清楚，在

2、眾多有關假說中，興奮毒性（excitotoxicity）、細胞凋亡（apoptosis）和氧化應激（oxidative stress）等假說受到廣泛重視。治療CNS退行性疾病藥3病因和發(fā)病機制 本組疾病的病因和發(fā)病機制治療帕金森病和阿爾茲海默病的藥物 隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后, 嚴重影響人類健康的第三位因素。 但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點介紹治療帕金森病和阿爾茲海默病的藥物。治療CNS退行性疾病藥4治療帕金森病和阿爾茲海默病的藥物 隨著社會發(fā)展和人帕金森氏?。≒arinsons dise

3、ase，PD，震顫麻痹）：常見的嚴重慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病, 與錐體外系病變有關。臨床分三種類型：原發(fā)型、動脈硬化老年型和腦炎后遺癥型帕金森氏綜合征：錐體外系反應：由某些藥物（利血平，部分抗精神病藥）引起治療CNS退行性疾病藥5帕金森氏病（Parinsons disease，PD，震顫錐體外系的重要神經(jīng)通路（1）黑質(zhì)-紋狀體通路（DA）；（2）蒼白球大腦皮質(zhì)運動區(qū)、運動前區(qū)通路 （Ach）；（3）-氨基丁酸通路（GABA）；（4）其它：5-HT、甲硫腦啡肽、-內(nèi)啡肽等。DA神經(jīng)元主要位于黑質(zhì)，此處有大量DA神經(jīng)走向紋狀體（尾核和殼核）和中央杏仁核，形成黑質(zhì)-紋狀體束，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DA約80%集中于

4、該處。治療CNS退行性疾病藥6錐體外系的重要神經(jīng)通路（1）黑質(zhì)-紋狀體通路（DA）；（2）正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。 治療CNS退行性疾病藥7正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神臨床表現(xiàn)四組征候群：（2）運動障礙（3）震顫PD主要病變部位在基底神經(jīng)節(jié)，黑質(zhì)致密帶中央部分受損較重，神經(jīng)細胞（尤其是黑色素細胞）明顯變性或減少，甚至完全消失。蒼白球和丘腦下部也受損，但較輕。（4）姿勢異常（1）肌肉可逆性強直或僵硬治療CNS退行性疾病藥8臨床表現(xiàn)四組征候群：（2）

5、運動障礙（3）震顫PD主要病變目前認為維持錐體外系正常生理功能存在兩種調(diào)節(jié)機制一種以DA神經(jīng) 為主，也包括5-HT神經(jīng)和GABA神經(jīng)，對錐體外系起著抑制性作用一種以膽堿神經(jīng)為主，也包括組胺神經(jīng)，對錐體外系起興奮作用PD時，基底節(jié)內(nèi) 多巴胺神經(jīng)元減少，DA含量下降，其抑制功能明顯減弱，膽堿神經(jīng)占優(yōu)勢，引起臨床癥狀。治療CNS退行性疾病藥9目前認為維持錐體外系正常生理功能存在兩種調(diào)節(jié)機制一種以DA神興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)生理狀態(tài)下：PD時：DAAch抑制性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)AchDA藥物作用： Ach DA治療CNS退行性疾病藥10興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)生理狀態(tài)下：PD時：DAAch抑制性遞質(zhì)治療PD藥物

6、：增強DA功能：左旋多巴；卡比多巴；溴隱亭，培高利特；金剛烷胺；拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品、 丙環(huán)定治療CNS退行性疾病藥11治療PD藥物：增強DA功能：拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品按作用機制分為：DA前體藥物 左旋多巴DA受體激動藥 溴隱亭、倍高利特左旋多巴的增效藥：外周脫羧酶抑制劑 卡比多巴單胺氧化酶抑制劑 司來吉蘭1 擬多巴胺類藥影響DA釋放和再攝取藥 金剛烷胺治療CNS退行性疾病藥12按作用機制分為：DA前體藥物 左旋多巴DA受體激動藥Pharmacokinetics左旋多巴（levodopa，L-dopa）Pharmacological effectsL-dopa進入腦內(nèi)轉

7、變?yōu)镈A，補充紋狀體內(nèi)DA儲量不足，加強減弱了的DA神經(jīng)機能。Clinical uses1. 治療PD。 對各型病人均可應用，但對于輕度、中度患者療效好于嚴重者。治療CNS退行性疾病藥13Pharmacokinetics左旋多巴PharmacoloL-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細胞（胞漿）多巴脫羧酶極少量多巴胺治療作用L-dopa外周不良反應進入中樞L-dopa的體內(nèi)過程少量進入循環(huán)、外周組織高香草酸，苦杏仁酸治療CNS退行性疾病藥14L-dopa口服90%被外周MAO在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在L-dopa3-氧-甲基多巴多巴胺苦杏仁酸去甲腎

8、上腺素高香草酸多巴脫羧酶多巴胺羥化酶COMTMAOMAO-BCOMTCOMTCOMTMAOMAO-ACOMTL-dopa的代謝降解過程治療CNS退行性疾病藥15L-dopa3-氧-甲基多巴多巴胺苦杏仁酸去甲腎上腺素高香草不可用于由吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征！Pharmacological effects（cont.)2. 治療肝昏迷肝臟功能受損苯乙胺、酪胺 腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙胺 CNS功能紊亂-肝昏迷L-dopa在中樞轉化為NA，對抗偽遞質(zhì)的作用治療CNS退行性疾病藥16不可用于由吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征！PharmacolUntoward effects1、胃腸道反應

9、（DA刺激CTZ）；2、心血管反應：輕度體位性低血壓；心動過速，心 律失常（DA （+） ）；3、不自主異常運動：口-舌-唇不自主運動（劑量大 或療程較長）；開-關現(xiàn)象（on off phenomenon）；4、精神障礙治療CNS退行性疾病藥17Untoward effects1、胃腸道反應（DA刺激C藥物相互作用1.單胺氧化酶抑制藥（MAOI）：有二種：MAO-A(代謝NA和5-HT)和MAO-B(代謝DA )。非選擇性的MAO抑制藥可使NA堆積，致高血壓危象或高熱。在服用左旋多巴前二周，應停服上述藥物。司來吉蘭（selegiline)為 MAO-B選擇性抑制劑，減少DA在紋狀體降解，加強和

10、延長L-dopa的療效，可與L-dopa合用。治療CNS退行性疾病藥18藥物相互作用1.單胺氧化酶抑制藥（MAOI）：有二種：MAOL-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺多巴脫羧酶多巴胺L-dopaCOMTMAOMAO-BCOMT高香草酸MAO-A抑制劑（-）MAO-B抑制劑（-）司來吉蘭少量進入血、外周組織進入中樞高香草酸苦杏仁酸在外周治療CNS退行性疾病藥19L-dopa口服90%被外周MAO在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺多2維生素B6 是L-dopa脫羧 酶的輔酶，加速L-dopa在外周的脫羧，減少其進入腦循環(huán)，從而減輕其療效而加重不良反應。3某些抗精神病

11、藥和降壓藥 吩噻嗪類、利血平分別通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA的儲存而引起藥源性帕金森氏綜合征，對抗L-dopa作用，不能合用。治療CNS退行性疾病藥202維生素B6 是L-dopa脫羧 酶的輔酶，加速L-doL-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺多巴胺L-dopa進入中樞VitB6（+）少量進入血、外周組織高香草酸苦杏仁酸多巴脫羧酶治療CNS退行性疾病藥21L-dopa口服90%被外周MAO在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺多多巴脫羧酶抑制劑不易透過血腦屏障。小劑量選擇性地抑制外周多巴脫羧酶。與L-dopa合用，減少后者在外周脫羧，使更多進入黑質(zhì)、紋狀體，提高療效

12、、減少不良反應?？ū榷喟停╟arbidopa）左旋多巴的增效藥卡比多巴與L-dopa按1：10合用，使L-dopa的最適有效量比單獨使用時減少75%。但單獨應用無效。必要時，在以上基礎上加用VB6為什么？治療CNS退行性疾病藥22多巴脫羧酶抑制劑不易透過血腦屏障。小劑量選擇性地抑制外周多巴L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺多巴脫羧酶多巴胺L-dopa進入中樞外周多巴脫羧酶抑制劑（-）卡比多巴少量進入血、外周組織高香草酸苦杏仁酸治療CNS退行性疾病藥23L-dopa口服90%被外周MAO在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺多Pharmacological effec

13、tsDA受體激動劑，對黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有很強激動作用。對-R有弱激動作用。多巴胺受體激動劑溴隱亭（bromocriptine）長期用L-dopa，療效減弱。用多巴胺受體激動劑直接激動DA受體時仍可獲得療效。對結節(jié)漏斗處DA受體有選擇激動作用，明顯減少催乳素釋放。治療CNS退行性疾病藥24Pharmacological effectsDA受體激動劑Clinical uses1. 治療PD ：對伴有明顯“開關現(xiàn)象”或對L-dopa反應不佳者，加用本品可改善癥狀；2. 用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過多癥。3 . 治療肢端肥大癥。使病人血中升高的生長激素水平下降，雖不能完全降至正常水平，但可改善癥狀

14、。治療CNS退行性疾病藥25Clinical uses1. 治療PD ：對伴有明顯“開影響DA釋放與再攝取藥對PD有緩解癥狀作用。與抗膽堿藥、復方多巴制劑合用有協(xié)同作用。Mechanisms of action：2、抑制DA再攝取3、對DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進DA釋放；金剛烷胺（amantadine)治療CNS退行性疾病藥26影響DA釋放與再攝取藥對PD有緩解癥狀作用。與抗膽堿藥、復方Pharmacological effects:阻斷中樞膽堿R，減弱紋狀體中Ach的作用。2 抗膽堿藥苯海索(trihexyphenidyl)又名：安坦（artane)Clinic

15、al uses：1）輕癥帕金森氏??；2）不能耐受左旋多巴的病人；3）和左旋多巴合用，起協(xié)同作用；4) 治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征。治療CNS退行性疾病藥27Pharmacological effects:阻斷中樞膽堿培高利特 Pergolide 培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動劑，也是微弱的腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa合用。該藥可以快速吸收，半衰期是5 h，因此其作用較L-dopa更為平緩。 培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。 其不良反應與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。治療CNS退行性疾病藥28培高利特

16、 Pergolide 培高利特（麥角睛，p培高利特 Pergolide 培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動劑，也是微弱的腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa合用。該藥可以快速吸收，半衰期是5 h，因此其作用較L-dopa更為平緩。 培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。 其不良反應與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。治療CNS退行性疾病藥29培高利特 Pergolide 培高利特（麥角睛，p第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥 隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。 老

17、年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)。治療CNS退行性疾病藥30第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥 隨著人類平均壽命的增加阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD) AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結。治療CNS退行性疾病藥31阿爾茨海默病(Alzheimers disease, A 至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個十分棘手的問題。 人們普遍認為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加

18、強劑是目前的主要研究對象。阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)治療CNS退行性疾病藥32 至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥主要治療藥物：一、 AChE抑制劑二、 M受體激動藥三、 神經(jīng)細胞生長因子增強藥四、 代謝激活藥阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)治療CNS退行性疾病藥33主要治療藥物：一、 AChE抑制劑阿爾茨海默病(Alzh一、 AChE抑制劑他克林 Tacrine Tacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。治療CNS退行性疾病藥34一、 AChE抑制劑他克林 Tacrine

19、治療CNS退行性 Tacrine既可抑制血漿中的AChE ，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和力是對煙堿型受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結合。 此外，tacrine還可促進乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。治療CNS退行性疾病藥35 Tacrine既可抑制血漿中的AChE ，又可抑制作用機制研究 目前認為本品促進ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚

20、乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高，推測tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。 因此，tacrine對AD患者的治療作用機制是多方面共同作用的結果。治療CNS退行性疾病藥36作用機制研究 目前認為本品促進ACh釋放可能是通過主要不良反應 主要不良反應是肝毒性，尤其是引起轉氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復正常。 其他不良反應包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。治療CNS退行性疾病藥37主要不良反應 主要不良反應是肝毒性，尤其是引起轉氨酶石杉堿甲 Huperzine A Huperzine A也

21、稱哈伯因、雙益平等，是中國學者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。 石杉堿甲具有顯著的改善記憶和認知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，它明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。治療CNS退行性疾病藥38石杉堿甲 Huperzine A HuperziExelon Exelon 是新型AChE抑制劑。能選擇性抑制大腦皮質(zhì)和海馬中的 AChE活性，而對紋狀體、腦橋/髓質(zhì)以及心臟中的 AChE活性抑制效應很弱。 本品具有安全、耐受性好、幾無毒性等優(yōu)點，且無外周活性，對伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨特的療效。Exelon改善認知能力的效果顯著，如記憶力、注

22、意力和方位感的改善。治療CNS退行性疾病藥39Exelon Exelon 是新型AChE抑制劑不良反應 不良反應較少且輕微，最常見的是惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉等癥狀，服藥2 3周后大多可自行消失。 因此，本品是目前該類藥中唯一對日常生活中的認知行動及綜合能力有顯著療效的AChE抑制劑。治療CNS退行性疾病藥40不良反應 不良反應較少且輕微，最常見的是惡心、嘔吐治療CNS退行性疾病藥培訓課件Donepezil Donepezil是腦內(nèi)AChE的可逆性抑制劑，使腦內(nèi)ACh量增加，補充腦細胞功能。 與tacrine相比，本品效果更強，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細胞AChE的抑制

23、率大于60%。臨床研究顯示本品的耐受性良好，適合于大多數(shù)輕、中度AD患者的治療。 常見的不良反應有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反應輕微、短暫，連續(xù)服藥2 3周后自行消失。治療CNS退行性疾病藥42Donepezil Donepezil是腦內(nèi)AChE二、 M受體激動藥 占諾美林 Xanomeline Xanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一. 服用本品后，AD患者的認知功能和動作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應，部分患者中斷治療。治療CNS

24、退行性疾病藥43二、 M受體激動藥 占諾美林 Xanomeline治療CNRU 35926 Milameline 本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動劑。與其他毒蕈堿受體激動劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體有親和力。 臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應，能提高認知能力和中樞膽堿活性?；颊呖诜酒?2 mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反應有出汗、流涎、惡心、腹瀉、低血壓、頭痛以及尿頻。治療CNS退行性疾病藥44RU 35926 Milameline 本品是非三、神經(jīng)細胞生長因子增強藥AIT 082 (neotrofin) AIT082 主要用于治療輕、中度老年性癡

25、呆。它通過提高受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來增強神經(jīng)細胞功能。本品能刺激軸突生長，改善神經(jīng)營養(yǎng)素的合成，改善記憶能力。 口服效果好，能快速透過血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨一次高劑量給藥能持續(xù)7天有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。治療CNS退行性疾病藥45三、神經(jīng)細胞生長因子增強藥AIT 082 (neotrofi丙戊茶堿 Propentofylline Propentofylline是血管和神經(jīng)保護藥，III期臨床試驗顯示了它具有確切的改善癡呆癥狀的作用且有良好的安全性。能抑制神經(jīng)元腺苷重攝取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，對神經(jīng)起保護作用，從而改善和延緩AD患者的進程。 臨床試驗

26、證實該藥不僅對癡呆癥狀有短期改善作用，且有長期的神經(jīng)保護作用。常見不良反應有頭痛、惡心、腹瀉，但持續(xù)時間短。治療CNS退行性疾病藥46丙戊茶堿 Propentofylline Prop四、 代謝激活藥吡拉西坦 Piracetam Piracetam是GABA的衍生物。大量的研究證據(jù)表明，piracetam可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護和修復神經(jīng)細胞的作用，促進學習能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成，提高大腦對葡萄糖的利用率和能量儲備，改善大腦功能。 臨床報告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認知能力，但對重度患者無效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致

27、的記憶、思維障礙、腦卒中、偏癱等均有一定的療效。治療CNS退行性疾病藥47四、 代謝激活藥吡拉西坦 Piracetam治療CNS退選擇性和優(yōu)點 本品對中樞作用選擇性高，僅限于腦功能的改善，優(yōu)點是精神興奮作用弱、無精神藥物的副作用，久用無依賴性。 口服后可分布到全身大部分組織器官，口服后30 40 min 達到最大血藥濃度，蛋白結合率30%左右，t1/2為4 6 h易透過血腦屏障。直接經(jīng)腎清除，在2630 h內(nèi)給藥量的90%98%以原形由尿排出。治療CNS退行性疾病藥48選擇性和優(yōu)點 本品對中樞作用選擇性高，僅限于腦功能吡硫醇 Pyritinol Pyritinol能促進大腦攝取葡萄糖和使紊亂的

28、腦糖代謝恢復正常，增加腦血流量，改善腦電活動，改善腦的功能。正常人服用本品后，腦電圖顯示中樞神經(jīng)激活，注意力集中，明顯提高記憶力。臨床可用于治療老年性癡呆癥以及腦功能障礙如腦損傷后意識障礙、兒童學習能力低下等。治療CNS退行性疾病藥49吡硫醇 Pyritinol Pyritinol能都可喜 Duxil 本品是一種糖衣片，每片含烯丙哌三嗪（almitrine, I）雙甲磺酸鹽30mg及阿嗎堿(raubasine, ajmalicine, II) 10 mg。 治療CNS退行性疾病藥50都可喜 Duxil 本品是一種糖衣片，每片含烯丙哌【藥理作用及應用】 本品能增加大腦組織氧供應，有抗缺氧及改善腦代謝和微循環(huán)的作用，可改善皮質(zhì)電活動及精神運動表現(xiàn)和行為，增強腦細胞功能。都可喜 Duxil治療CNS退行性疾病藥51【藥理作用及應用】 本品能增加大腦組織氧供應，有抗缺【藥理作用及應用】 臨床用于老年人智能障礙（如記憶力喪失、智能降低、注意力及集中力減退）、精神行為障礙（如活動能力減弱、個性改變、情感不穩(wěn)定），亦用于缺血性耳蝸前庭功能障礙。經(jīng)國內(nèi)試用3年多以來，認為對腦缺血性頭暈，老年性癡呆有一定療效。 本品偶