單基因病(1)課件

1、請(qǐng)24小時(shí)內(nèi)刪除，版權(quán)解釋歸左伋老師11 單基因遺傳病（1） Single Gene Disorder單基因遺傳?。?）前言血紅蛋白病血漿蛋白病結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病受體蛋白病膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病 如果疾病的發(fā)生由一對(duì)等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類疾病分為分子?。╩olecular disease) 先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism)前言分子?。╩olecular disease)分子病是指基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。 兩度獲得諾貝爾獎(jiǎng)的Pauling提出了“分子病”的概念血紅蛋白

2、分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化一、血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)珠蛋白基因及表達(dá)特點(diǎn)正常血細(xì)胞形狀二、異常血紅蛋白的產(chǎn)生珠蛋白基因突變肽鏈（鏈、鏈）結(jié)構(gòu)異常突變類型： 點(diǎn)突變錯(cuò)義突變：（鐮狀細(xì)胞貧血，鏈N端 6GluVal）無義突變：（Hb Mckees Rorks變異型，鏈 145UAUUAA，C端少了2個(gè)氨基酸）終止密碼子突變：（Hb seal Rock變異型，鏈 UAAGAA，多31個(gè)氨基酸）異常血紅蛋白的主要遺傳效應(yīng)： 血紅蛋白穩(wěn)定性改變，多肽鏈構(gòu)象改變，血紅素所在位置的構(gòu)象改變。血紅蛋白帶氧能力降低。三、常見的血紅蛋白病鐮狀細(xì)胞貧血癥（sickle cell an

3、emia, HbS）遺傳學(xué)發(fā)與病機(jī)制 AR臨床表現(xiàn) 鐮變細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血 鐮型紅細(xì)胞鐮型紅細(xì)胞非洲鐮紅細(xì)胞貧血發(fā)病的分布鐮紅細(xì)胞貧基因診斷珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） 珠蛋白生成障礙性貧血(thalassemia) 珠蛋白生成障礙性貧血(-thalassemia)珠蛋白生成障礙性貧血遺傳學(xué) 常染色體不完全顯性 一條16號(hào)染色體上缺失一個(gè)基因+地貧；缺失兩個(gè)基因0地貧Hb Barts胎兒水腫綜合癥（0/0） 血

4、紅蛋白H?。?/+） 標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）地中海貧血（0/A 或 +/+ ） 靜止型地中海貧血（+/A ）Hb Barts胎兒水腫綜合癥（0/0）4個(gè)基因缺失珠蛋白缺失 4/高氧親和力 組織嚴(yán)重缺氧血紅蛋白H病（0/+） 高氧親和力組織缺氧3個(gè)缺失4 H包涵體溶血貧血血紅蛋白H病患者血象標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）地中海貧血（0/A 或 +/+ ） 靜止型地中海貧血（+/A ）地中海貧血患者輸血治療珠蛋白生成障礙性（ Thalassemia ） 遺傳學(xué) AR 完全不能合成 鏈 0地貧；能部分合成 鏈+ 地貧（約為正常的5% 30%）重型 地中海貧血（0 / 0 及 0 / + ）： 輕型 地中海貧血（0 / A及

5、 + / A ）：中間型 地中海貧血（+/ +及 + / + ）：重型地中海貧血：患者不能合成鏈鏈過剩而沉降到紅細(xì)胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴(yán)重的溶血反應(yīng)。組織缺氧，促進(jìn)紅細(xì)胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。中間型地中海貧血： 一般是+地中海貧血基因的純合子，患者的基因型通常為+（高F）+（高F）或+。病人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。輕型地中海貧血： 發(fā)生于0或+地中海貧血基因的雜合子，無任何臨床癥狀。血漿蛋白病(Plasma Protein Disease) 血漿蛋白病是血漿蛋白遺傳性缺陷所引起的一組疾

6、病。在血漿蛋白病中以血友病較常見。血友病（hemophilia）是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病一、血友病A（hemophilia , 甲型血友病或第因子缺乏癥） 遺傳學(xué)與發(fā)病機(jī)制 XR F缺乏所致凝血缺陷FAHG（抗血友病球蛋白，F(xiàn)凝血成分）FAg（因子相關(guān)抗原）vWF（von Willebrand因子)臨床表型重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關(guān)節(jié)出血中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯輕型：發(fā)病年齡較晚，無自主性出血，關(guān)節(jié)、肌肉出血較少攜帶血友病A致病基因的Victoria女王血友病A患者皮下出血基因診斷 DNA印記雜交技術(shù)PCR-RFLP技術(shù)變性梯度凝膠電泳（DGGE）法RNA酶

7、裂解法PCR-SSCP（單鏈構(gòu)象多態(tài)性）法二、血友病B（ Hemophilia B ） 發(fā)病機(jī)制 凝血因子缺乏或其凝血功能降低所致 （F基因定位于Xq27，全長(zhǎng)35kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，成熟的F由415個(gè)氨基酸構(gòu)成。）遺傳學(xué) XR臨床表現(xiàn)大片段基因缺失 血漿中F抗原水平甚低或完全沒有 嚴(yán)重的血友病B點(diǎn)突變：無義突變 重型血友病B 錯(cuò)義突變 不同程度的血友病基因診斷 RFLPs連鎖分析法 Southern印跡雜交分析 -大片段缺失三、血友病C（ Hemophilia C） 血友病C是血漿第凝血因子缺乏引起的凝血障礙疾病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，基因定位于15q11。本病癥狀較血

8、友病A和血友病B輕。四、 Von Willebrand Disease（血管性假血友病, AD或AR） vWF因子缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52個(gè)外顯子。vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，為凝血因子的載體，并可增強(qiáng)因子的穩(wěn)定性。vWF缺乏會(huì)降低凝血因子的活性；同時(shí)由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影響血小板的凝血功能。因此本病患者有明顯的出血傾向，但癥狀較輕。結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病構(gòu)成細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和骨架的蛋白遺傳缺陷所致 膠原旦白病(inherited disorders of collagen ) 、 肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(muscular dystrophy)等一、膠原旦白病（Inherite

9、d Disorders of Collagen ）膠原（Collagen）不溶性纖維形蛋白質(zhì)人體含量最豐富的蛋白質(zhì)三條鏈纏繞而成的螺旋結(jié)構(gòu)，富含甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸類型：10多種膠原基因定位：Pro1()：17q21.3-q22Pro2()：7q21-q22.1 Pro1()：12q14.3 Pro1()： 2q21-q32.3 Pro1() 、Pro2()：13q34 Pro2()：2q31-q32.3 Pro1() 、 Pro2()：21q22.3Pro3() ：2q37成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta)遺傳學(xué)常染色體顯性遺傳型膠原異常所致具有遺傳異質(zhì)性成骨不

10、全的遺傳與臨床特征類型臨床特征遺傳方式分子變化遺傳缺陷型輕型：藍(lán)鞏膜、易骨折但無骨畸型ADI型膠原結(jié)構(gòu)正常但量減少50突變致Pro1() mRNA合成量下降型圍生致死型：嚴(yán)重骨折畸型、黑鞏膜, 生后一周內(nèi)死亡AD型膠原結(jié)構(gòu)變異(特別是羥基端編碼甘氨酸的密碼子突變(包括1或2基因)型進(jìn)行性畸變：進(jìn)行性骨畸變、畸形藍(lán)鞏膜、聽覺喪失AD型膠原結(jié)構(gòu)變異(特別是氨基端)同型型正常鞏膜性畸變：輕度畸形、矮小、聽覺喪失AD同 型同型2基因外顯子跳躍突變Ehlers-Danlos綜合癥遺傳學(xué)遺傳異質(zhì)性AD或AR病變類型及分子機(jī)制 型：編碼型膠原纖維的1鏈膠原基因COL5 A1、COL5 A2突變型：COL3

11、A1基因突變型：賴氨酰羥化酶基因突變a型：COL1 A1缺陷b型：COL1 A2缺陷c型：前膠原N-肽酶缺陷Ehlers-Danlos綜合癥Ehlers-Danlos綜合癥Ehlers-Danlos綜合癥二、肌營(yíng)養(yǎng)不良 （Muscular Dystrophy)Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 （DMD，XR）Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 （BMD） 遺傳學(xué) DMD基因定位于Xp21.2，全長(zhǎng)約2300kb，含70個(gè)外顯子，編碼400kd的多肽鏈-dystrophin；5端或中央?yún)^(qū)缺失突變 dystrophin無法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。發(fā)病機(jī)制基因診斷臨床表現(xiàn)DMD兒童夏令營(yíng)受體病

12、 (Receptor Disease)家族性高膽固醇血癥 (familiar hypercholesterolemia)遺傳學(xué) 本病為常染色體顯性遺傳，LDL受體基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突變包括堿基替換、插入、缺失等，其中以堿基缺失較多見。發(fā)病機(jī)制無受體合成合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的過程缺陷受體與LDL的結(jié)合缺陷內(nèi)運(yùn)過程缺陷在被凹聚集過程缺陷 家族性高膽固醇血癥脂肪沉淀于關(guān)節(jié)、眼瞼等處膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病囊性纖維樣變 (cystic fibrosis , CF )胱氨酸尿癥 ( cystinuria , AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥 (congenital glucose-

13、galactose malabsorption , AR) 等一、囊性纖維樣變CF基因：7q31，全長(zhǎng)250kb，27個(gè)外顯子，26個(gè)內(nèi)含子，編碼約170kd的膜整合蛋白-CF越膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）CFTR：Cl-通道蛋白 兩個(gè)重復(fù)區(qū)域（6個(gè)越膜區(qū)，1個(gè)核苷酸結(jié)合折疊區(qū)），通過一個(gè)細(xì)胞質(zhì)區(qū)域相連接-調(diào)節(jié)域（regulatory domain)遺傳學(xué)微小缺失插入錯(cuò)義突變無義突變剪接突變發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)： 全身外分泌腺細(xì)胞分泌黏液不能及時(shí)清除 積滯在導(dǎo)管和腺泡中 阻塞和感染累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性雙側(cè)輸精管缺如囊性纖維樣變二、胱氨酸尿癥 ( cystinuria)遺傳學(xué) 型為常染色體隱性遺傳；型和型均為常染色體不完全隱性遺傳。發(fā)病機(jī)制 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷 腎小管對(duì)氨基酸重吸收障礙 尿液中氨基酸含量升高 尿路