抗糖尿病藥物基礎(chǔ)與臨床

1、02.10.20221抗糖尿病藥物基礎(chǔ)與臨床02.10.20222糖尿病藥物治療的核心內(nèi)容是什么？糖尿病的綜合治療措施有哪些？02.10.20223糖尿病概論 發(fā)病率，分型，病因，并發(fā)癥糖尿病治療 目標(biāo)，內(nèi)容，藥物02.10.20224糖尿病 一種由遺傳基因決定的全身慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，由于體內(nèi)胰島素的相對(duì)或絕對(duì)不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂。Diabetes Mellitus (DM)Diabetes Insipidus （尿崩癥）尿多甜典型癥狀：三多一少？02.10.20225診斷標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖126 mg/dl (7.0 mmol/L)隨機(jī)血糖200 mg/dl (11.1 mmo

2、l/L)OGTT 2hpG 200 mg/dl (11.1 mmol/L)02.10.20226參考值空腹血糖（FBG） 110 mg/dl 6.167.0 mmol/L) IFG 126 mg/dl (7.0 mmol/L) DMOGTT (2hpG) 140 mg/dl (7.8 mmol/L) 正常 140 mg/dl 200 mg/dl ( 7.8 11.1 mmol/L) IGT200 mg/dl (11.1 mmol/L) DM02.10.20227糖尿病發(fā)病率02.10.20228Diabetologia 2019(9); 2000-2019年，范圍35-74 歲（15 540人

3、），糖尿病發(fā)病率： 北方7.4 南方 5.4；城市7.8 鄉(xiāng)村5.1 診斷1.3， 未診斷 4.2， 空腹血糖異常7.302.10.2022902.10.202210BMI (Body Mass Index) =體重(kg)/身高(m2)體重指數(shù)與2型糖尿病發(fā)病率的關(guān)系體重指數(shù)發(fā)病率（）18.5BMI252.47255.83278.4802.10.202211每10名糖尿病人 約9人超重 皓石(2019-05-08) 聯(lián)合早報(bào)隨著人們生活方式的改變，進(jìn)食高卡路里食物、辦公久坐，患肥胖的概率增加。（檔案照）02.10.202212糖尿病分型1型糖尿?。?xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏） A.免疫介導(dǎo)

4、性的（急進(jìn)型和緩發(fā)型） B.特發(fā)性的 2型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗為主伴相對(duì)胰島素不足或胰島素明顯缺乏伴胰島素抵抗）特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 02.10.202213糖尿病病因單基因隱性遺傳學(xué)說(shuō)顯性遺傳學(xué)說(shuō)多基因多因素學(xué)說(shuō)異質(zhì)性環(huán)境因素02.10.2022141型糖尿?。?10）2型糖尿?。?095）遺傳易感性環(huán)境因素病毒感染肥胖 、營(yíng)養(yǎng)、老化雙胞胎糖尿病一致性 200例 T1DM 80/147(54%) T2DM 48/53 (91%)02.10.202215糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者致殘致死的主要威脅急性并發(fā)癥 感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒慢性并發(fā)癥 微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等 大血管

5、：冠心病、高血壓、腦血栓、 腦卒中、下肢壞疽等 神經(jīng)：02.10.202216胰島素抵抗高胰島素血癥高血壓肥胖血脂異常糖耐量異常胰島素抵抗綜合癥機(jī)體對(duì)胰島素產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)02.10.2022172型糖尿病男性因心臟病而死亡的危險(xiǎn)增加了2-3倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非糖尿病糖尿病赫爾辛基研究Whitehall研究巴黎研究02.10.202218細(xì)胞補(bǔ)償，糖耐量正常，但應(yīng)治療血脂異常胰島素分泌不足，糖耐量降低，應(yīng)控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)，輔以治療02.10.202219糖尿病的治療02.10.202220治療目標(biāo)緩解癥狀防治急慢性并發(fā)癥

6、維持良好健康狀況、提高生活質(zhì)量治療策略全方位，綜合性；個(gè)體化02.10.202221治療內(nèi)容飲食治療運(yùn)動(dòng)治療糖尿病教育自我檢測(cè)藥物治療02.10.202222抗糖尿病藥物胰島素 補(bǔ)充胰島素磺酰脲類 促胰島素分泌非磺酰脲類促胰島素分泌劑 促胰島素分泌雙胍類 促進(jìn)糖利用，增敏葡萄糖苷酶抑制劑 減少糖吸收 噻唑烷二酮類胰島素增敏劑 胰島素增敏其它02.10.202223一、胰島素（insulin）化學(xué)結(jié)構(gòu)最早得到闡明（1955）的蛋白質(zhì)放免測(cè)定始于胰島素測(cè)定（Berson、Yalow）基因工程領(lǐng)域重大突破胰島細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核蛋白體合成，由51個(gè)氨基酸組成，分A、B兩條肽鏈，兩條肽鏈借兩個(gè)二硫鍵(7、20

7、）連接在一起。分子量580002.10.202224胰島素的改進(jìn)結(jié)晶胰島素（豬、牛胰腺）單組分胰島素（層析技術(shù)）人胰島素（切割置換 基因重組）單體胰島素（蛋白質(zhì)工程技術(shù)）胰島素類似物.LisproAspart (Asp(B28)-human insulin)Pro(B28)Lispro (Lys(B28)pro(29)-Human insulin)02.10.202225 Regular insulin B28 Asp-insulin提高濃度，增強(qiáng)作用02.10.202226胰島素制劑改進(jìn)鼻腔給藥眼粘膜給藥口服Insulin 泵直腸給藥透皮吸收肺吸入02.10.202227二、促胰島素分泌的藥

8、物磺酰脲類非磺酰脲類02.10.202228磺酰脲類兩個(gè)N間距離“d”與活性增加有關(guān)細(xì)胞上有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn) binding A -SO2NH binding B -CONH02.10.202229第一代 D860 R1 第二代 格列苯脲(優(yōu)降糖) R1&R2第三代 格列美脲 R1&R2 SU具有共同的降血糖作用，但其代謝過(guò)程、吸收分布排泄等均不同。02.10.202230主要效應(yīng)胰 1.增加胰島素B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性 2. 血漿胰島素升高胰外 肝 1. 減少肝糖輸出 2. 減少肝對(duì)胰島素的攝取 肌肉 脂肪 增加胰島素促進(jìn)的葡萄糖攝取02.10.202231一、二代磺酰脲類的主要不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)

9、 難以滿意控制血糖水平其它 肝臟損害，消化道不適 神經(jīng)系統(tǒng) 血液系統(tǒng) 藥物相互作用02.10.202232格列美脲 (Glimepiride)02.10.202233Advantages of glimepiride起效更快，維持時(shí)間更長(zhǎng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用弱于其它磺酰脲類增加肌肉和脂肪細(xì)胞的GLUT 4 表達(dá)增加肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性無(wú)心臟副作用02.10.202234第一個(gè)2型糖尿病餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈非磺酰脲類02.10.202235空腹餐后02.10.202236HbA1c02.10.202237苯丙胺衍生物-那格列奈02.10.202238Comparative Pharmac

10、odynamics - RatsRapid onsetPeak plasma insulin levels in 4 min post dosingMaximum glucose lowering in 30 minShort actingPlasma insulin levels normalized in 60 minPlasma glucose levels returned to baseline within 90 min.Glipizide: 格列吡嗪Nateglinide: Starlix02.10.202239作用特點(diǎn)起效快作用時(shí)間短（半衰期短）不易引起繼發(fā)性失效對(duì)KATP通道

11、具有更強(qiáng)的選擇性02.10.202240三、雙胍類（二甲雙胍） 1970年美國(guó)大學(xué)糖尿病協(xié)作計(jì)劃組報(bào)告口服降血糖藥促使糖尿病人并發(fā)冠心病而死亡率明顯提高，迫使美國(guó)FDA下令禁用雙胍類。 經(jīng)過(guò)十幾年的基礎(chǔ)研究，否定了上述觀點(diǎn)，從80年代末起，人們對(duì)二甲雙胍重新認(rèn)識(shí)，臨床上得到廣泛應(yīng)用（美國(guó)2019年）。02.10.202241二甲雙胍(Metformin)藥理作用胰島素分泌 不刺激肝糖生成 抑制組織對(duì)糖的利用 促進(jìn)肌肉、脂肪等腸道對(duì)葡萄糖的吸收 延緩胰島素敏感性 提高用于肥胖2型糖尿病不引起低血糖可能會(huì)使肝腎功能受損者出現(xiàn)乳酸性酸中毒02.10.202242UKPDS:二甲雙胍治療超重病人研究0

12、2.10.202243四、葡萄糖苷酶抑制劑02.10.202244藥理作用 1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲線下面積減少； 2.減少餐后胰島素的分泌，改善高胰島素血癥，逐步改善胰島素敏感性； 3.改善血脂水平（TG）副作用 胃腸脹氣02.10.202245五、胰島素增敏劑主要作用靶點(diǎn)：PPAR peroxisome proliferator-activated receptors are members of the nuclear receptor superfamily02.10.202246（艾可拓/ 艾汀 /安可妥/ 絳爽 /凱寶維元/ 可成/ 列洛 /瑞彤/卡司平 ) 文迪雅 0

13、2.10.202247Glitazones藥理作用增加胰島素敏感性, 改善糖耐量，降低血糖、 血胰島素減少肝糖生成及轉(zhuǎn)化，抑制糖異生降低血甘油三酯及游離脂肪酸促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)棕色脂肪組織分化02.10.202248副作用肝功受損體重中度增加浮腫中度貧血新的PPAR受體激動(dòng)劑： PPAR,雙激動(dòng)劑02.10.202249PPARs and Its Subtypes1.PPARs Peroxisome proliferator activated receptors2. Isoforms of PPARsPPAR(NR1C1)PPAR(PPAR,NR1C2)PPAR(NR

14、1C3)02.10.202250Biological Implications of PPARsPPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation, inflammation, and vascular functionPPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and storage, inflammation, and glucose homeostasis. PPAR regulates genes involved in fatty acid meta

15、bolism, inflammation, and macrophage lipid homeostasis02.10.202251Dual agonistsPossibilities: complementary effects and structural homology in energy homeostasisCurrent developmentRagaglitazar, MK-0767 Necessity: side effects of each class of agonistsPPAR / dual agonistsTesaglitazar, muraglitazar 02.10.202252六、中藥金芪降糖片桑枝顆粒劑02.10.202253金芪主要藥理作用1. 改善糖代謝，降血糖2. 改善脂質(zhì)代謝，降血脂(甘油三酯)3. 改善胰島素抵抗，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性4. 增強(qiáng)免疫功能02.10.202254四氧嘧啶02.10.202255Effect of Jinqi on liver glycogen in normal mice02.10.202256Hypoglycemic effect of Jinqi in