臨床藥物代謝動力學(xué)：緒論課件

1、緒 論臨床藥物代謝動力學(xué)1. 掌握臨床藥物代謝動力學(xué)的概念與研究對象2. 熟悉臨床藥物代謝動力學(xué)的研究內(nèi)容3. 了解臨床藥物代謝動力學(xué)的發(fā)展史學(xué)習(xí)要求： 應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)公式闡明藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律概念：藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）以文字和圖表定性描述以數(shù)學(xué)模型與公式定量描述研究機體對藥物的作用藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion)體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律研究體內(nèi)藥物存在的位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系機體對藥物的作用

2、：藥物存在的位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系：血液中藥物的濃度與時間曲線腦脊液尿 液關(guān)節(jié)腔肝 臟？淋巴液 應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)公式闡明藥物在人體內(nèi)的過程及人體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律概念：臨床藥物代謝動力學(xué)（ Clinical Pharmacokinetics）以文字和圖表定性描述以數(shù)學(xué)模型與公式定量描述研究人體對藥物的作用1. 臨床前研究階段2. 臨床試驗階段3. 臨床使用階段藥物研究的階段性：1. 臨床前研究階段藥物臨床前研究 內(nèi)容有：合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)研究等方面。藥物研究的階段性：掌握藥物在

3、動物體內(nèi)情況，為人體試驗提供依據(jù)2. 臨床試驗階段藥物臨床試驗期臨床：臨床藥理學(xué)、人體安全性評價試驗及藥代動力學(xué)試驗了解人體對試驗藥物的處置，即試驗的藥物在吸收、分布、代謝、消除等方面情況。 期臨床：評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 期臨床：驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供依據(jù)。藥物研究的階段性：了解藥物在人體內(nèi)的情況，為確定給藥劑量提供依據(jù)2. 臨床試驗階段上市后的應(yīng)用研究期臨床：新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究（擴大的臨床試驗），考察在廣泛使用條件下的藥物療效與

4、不良反應(yīng)、評價在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等藥物研究的階段性：進一步了解藥物在人體內(nèi)的情況，為給藥劑量的調(diào)整提供進一步的依據(jù)3. 臨床使用階段藥物臨床使用及研究 臨床藥代動力學(xué)：掌握治療藥物在患者體內(nèi)的處置情況，即闡明治療藥物的吸收、分布、代謝、排泄等規(guī)律和特點，在臨床上為個體患者制訂安全、有效的治療方案。藥物研究的階段性：掌握藥物在具體患者體內(nèi)的情況，為個體患者制訂安全有效的治療方案分類統(tǒng)計、綜合分析、獲得規(guī)律藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）： 新藥臨床前研究 新 藥 臨 床 試 驗 藥 物 臨 床 使 用用動物-研究用正常人-試驗對正常人-研究用病人-研究對病人-研究對“

5、正常人”-研究對病人-應(yīng)用及研究臨床藥物代謝動力學(xué) 第一節(jié)對象 任務(wù) 目的臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)：對象： 人體（患者、患者個體）。任務(wù)： 1.對藥物的安全性和有效性做出評價。 2.結(jié)合患者的生理、生化、病理、遺傳等內(nèi)因和藥物的理化性質(zhì)、環(huán)境變化、同用藥物等外因，必要時通過治療藥物監(jiān)測進行給藥方案的制定和調(diào)整。目的： 在臨床上針對具體患者的安全、有效、合理地使用藥物。研究內(nèi)容：（一）治療藥物監(jiān)測（TDM）（二）藥物相互作用（DDI）（三）生物利用度（BA）與生物等效性（BE）（四）特殊人群藥代動力學(xué)（五）藥物轉(zhuǎn)運體與藥代動力學(xué)（六）遺傳藥代動力學(xué)（七）群體藥代動力學(xué)（八）新藥開發(fā)與

6、臨床評價（九）藥物效應(yīng)性作用的影響（十）綜合多因素的應(yīng)用研究內(nèi)容：（一）治療藥物監(jiān)測（TDM）： 測定患者體液中的藥物濃度，結(jié)合藥動學(xué)、藥效學(xué)原理，闡述藥物濃度與藥效的關(guān)系，判斷藥物體內(nèi)過程的差異變化，是臨床個體化給藥的重要依據(jù)。 指導(dǎo)臨床合理用藥，擬訂合理的給藥方案、診斷藥物過量中毒、判斷患者用藥的依從性，提高療效、避免或減少不良反應(yīng)。研究內(nèi)容：（二）藥物相互作用（DDI）： 幾種藥物同時使用或前后序貫使用時，藥物的理化性質(zhì)、藥動學(xué)與藥效學(xué)參數(shù)可能發(fā)生變化（有益或有害的變化）。 藥動學(xué)的變化，藥物的吸收、分布、代謝、排泄等受影響時，可改變血藥濃度，進而影響作用靶點的藥物濃度。 藥效學(xué)的變化，

7、血藥濃度及靶點藥物濃度不變，治療效果也可能改變。研究內(nèi)容：（三）生物利用度(BA)與生物等效性(BE)： BA：藥物從制劑中釋放、吸收進入全身循環(huán)的速度與程度。 BE：不同制劑、品牌、批號的藥品，在相同劑量、條件下，藥物吸收的速度與程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？商鎿Q性？ 可用于藥品的療效預(yù)測與質(zhì)量驗證： 新藥、新劑型的開發(fā) 仿制藥的一致性評價 臨床用藥的安全性與有效性研究內(nèi)容：（四）特殊人群藥代動力學(xué)： 在生理病理上存在特殊性的人群，新生兒、兒童、老年人、孕婦及患者，因其個體特殊的生理、病理因素影響，藥物的吸收、分布、代謝、排泄等與正常人存在顯著性的差異。 研究并掌握特殊人群藥動學(xué)的規(guī)律與特點，制訂

8、個體化給藥方案，提高療效、避免或減少不良反應(yīng)。研究內(nèi)容：（五）藥物轉(zhuǎn)運體與藥代動力學(xué)： 藥物轉(zhuǎn)運體drug transporter是藥物主動轉(zhuǎn)運的載體，可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運藥物，有飽和性和競爭性，幾乎存在于所有的器官，與藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程密切相關(guān)，特別是聯(lián)合用藥時藥物相互作用（DDI）的靶點就在于藥物轉(zhuǎn)運體。 因此藥物轉(zhuǎn)運體對藥代動力學(xué)、 DDI、不良反應(yīng)有極大的影響。研究內(nèi)容：（六）遺傳藥代動力學(xué)： 遺傳多態(tài)性polymorphism能夠呈現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)運體、藥物代謝酶、藥物作用受體等方面在數(shù)量與活性上的差別，是不同種族及同種族的不同個體之間存在藥動學(xué)及藥效學(xué)差異的先天因素。 研究遺傳多

9、態(tài)性，掌握患者基因分型，能夠早期發(fā)現(xiàn)低代謝者可能的安全性與耐受性變異，制訂個體化的給藥方案。乙醇 乙醛 乙酸肝內(nèi)的P450乙醛脫氫酶乙醇脫氫酶研究內(nèi)容：（七）群體藥代動力學(xué)： 群體population指研究目的所確定的對象總體 群體藥動學(xué)（PPK）指藥動學(xué)的群體分析法，是運用藥動學(xué)原理和統(tǒng)計學(xué)方式研究某一群體藥動學(xué)參數(shù)的分布特征,即群體典型患者的藥動學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性，是依據(jù)固定效應(yīng)與隨機效應(yīng)方面的多因素對群體患者固有的藥動學(xué)差異進行描述。 固定效應(yīng)（確定性變異）：參數(shù)的平均值，包括年齡、身高、體重、性別、種族、肝腎功能、疾病狀況和用藥史、合并用藥、煙酒等對藥物體內(nèi)過程的影響。 隨機效

10、應(yīng)（隨機性變化）：個體間或個體自身變異，不同患者、不同實驗者、實驗方法、患者自身隨時間的變異。研究內(nèi)容：（八）新藥開發(fā)與臨床評價： 臨床藥動學(xué)在藥物臨床評價的作用越來越顯要，上市后在臨床階段被淘汰的藥物有40%是由于藥動學(xué)方面的原因。 美國 FDA在2006年提出了期臨床試驗的概念，在完成臨床前研究與進入期臨床試驗之前,允許新藥研制者對少量人群使用微劑量進行藥物試驗。 臨床藥動學(xué)在新藥臨床前篩選與藥物臨床評價中的作用都將是非常的重要。研究內(nèi)容：（九）藥物效應(yīng)性作用的影響： 藥物使用后，對其它生理物質(zhì)代謝或效應(yīng)的影響。肝腎功能是調(diào)整藥物給藥劑量的重要依據(jù)肝功能異常：主要經(jīng)肝代謝的藥物調(diào)整給藥劑量

11、腎功能異常：主要經(jīng)腎排泄的藥物調(diào)整給藥劑量肝腎功能與用藥：二甲雙胍 肝臟原形排出其它途徑腎臟體內(nèi)不降解 不代謝腎功能正常肝功能異常？用藥患者肝腎功能與用藥：二甲雙胍 肝臟原形排出其它途徑腎臟體內(nèi)不降解 不代謝腎功能正常肝功能異常？用藥藥理作用增加胰島素敏感性 抑制糖異生患者糖異生： 三碳化合物乳酸、丙酮酸、甘油和某些氨基酸合成葡萄糖乳酸肝功能正常者才允許使用二甲雙胍 肝功能不正常者不允許使用二甲雙胍 研究內(nèi)容：（十）綜合多因素的應(yīng)用： 在臨床實踐中，具體的患者會同時存在多種的影響因素，因此臨床藥師必須全面掌握患者的各種情況(甚至是不能想象的因素),才能真正做好工作。在使用多種藥物：酶誘導(dǎo)劑、酶

12、抑制劑用藥依從性問題：多服、漏服、少服研究內(nèi)容：異煙肼（酶誘導(dǎo)劑？ 酶抑制劑？）：P37？異煙肼： 可加強香豆素、某些抗癲癇藥、抗膽堿藥、降壓藥、三環(huán)抗抑郁藥等的作用新編藥物學(xué)第16版P116 第二節(jié)發(fā) 展 史臨床藥物代謝動力學(xué)P4（一）啟蒙發(fā)展階段 基本概念、基本理論階段（1800-1960）（二）活躍發(fā)展階段 計算機及高效分析儀器應(yīng)用的推動，開始進入應(yīng)用階段（1960-1980）（三）飛躍發(fā)展階段 分子水平、基因水平技術(shù)的應(yīng)用（1980-發(fā)展史：1841：發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)存在代謝過程 蘇格蘭學(xué)者Alexander Ure證實： 苯甲酸(口服)馬尿酸(排泄)，推測代謝過程有尿素參與藥物代謝（d

13、rug metabolizing process）又稱：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）（一）啟蒙發(fā)展階段：1841：發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)存在代謝過程（生物轉(zhuǎn)化） 蘇格蘭學(xué)者Alexander Ure證實： 苯甲酸(口服)馬尿酸(排泄)，推測代謝過程有尿素參與（一）啟蒙發(fā)展階段：1910：發(fā)現(xiàn)代謝酶 Battelli和Stern在研究乙醇氧化發(fā)現(xiàn)： 氧化過程有乙醇脫氫酶參與還原、水解、結(jié)合等（一）啟蒙發(fā)展階段：1911：發(fā)現(xiàn)種族差異 Hatcher在不同動物上研究洋地黃的消除率，發(fā)現(xiàn)： 兔鼠貓，證明洋地黃的體內(nèi)消除速率存在種屬差異性1913：奠定非線性藥動學(xué)理論基礎(chǔ) 德國學(xué)者Micha

14、elis及Menten提出米氏方程式描述酶藥動學(xué) 酶促反應(yīng)速度與底物濃度的關(guān)系： VS v = Km + S v : 反應(yīng)初速度 （微摩爾濃度變化/min) V : 最大反應(yīng)速度 （微摩爾濃度變化/min S : 底物濃度 （mol/L) Km: 米氏常數(shù) （mol/L)（一）啟蒙發(fā)展階段：1919：發(fā)現(xiàn)人的個體差異 Pardee發(fā)現(xiàn)不同患者的消除速率差別很大： 以輕度中毒癥狀為指標，研究洋地黃酊劑人體消除速率1924：確定房室模型的基礎(chǔ) 瑞典學(xué)者Widmark提出： 描述藥物從體內(nèi)消除 的第一個數(shù)學(xué)方程式，提 出開放式一室模型藥物的 分布與消除特點（單室模 型水箱理論）（一）啟蒙發(fā)展階段：（

15、一）啟蒙發(fā)展階段：確定藥物消除的0級與1級動力學(xué)理論 1929 Gold：以減慢心房顫動患者的心室率為指標，研究洋地黃的消除曲線，發(fā)現(xiàn)洋地黃不是按固定量而是恒定比值的消除 1932 Widmark發(fā)現(xiàn)： 乙醇按照0級 動力學(xué)特征消除 (固定量消除)（一）啟蒙發(fā)展階段：（一）啟蒙發(fā)展階段：提出腎清除率（Renal clearance）概念 1929 Moiler 清除率是設(shè)計合理的長期給藥方案時的最重要藥代動力學(xué)參數(shù)單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)給藥速度 = CL Css（一）啟蒙發(fā)展階段：提出表觀分布容積（Apperant Volume of dist

16、ribution）概念 1934 Dominguez 假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時，藥物分布所需要的空間，常以L/kg表示 估計藥物分布在血漿還是組織中 5Lc血漿 1020Lc全身體液 大于40Lc組織器官多室模型理論的奠基 1937 瑞典學(xué)者Teorell提出： 以二室模型分析血漿與組織中的藥物濃度的藥動學(xué)理論（一）啟蒙發(fā)展階段：1945：提出生物利用度（Bioavailability）概念 藥物吸收進入血液循環(huán)的速度和程度,即吸收速度和吸收程度，是評價藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量的一個可靠參數(shù)，因為反映了生物等效，也稱生物有效度，衡量了在機體內(nèi)的有效性（一）啟蒙發(fā)展階段：1946：確定治療

17、藥物監(jiān)測的重要意義 在抗瘧藥奎寧的研究中發(fā)現(xiàn)，抗瘧作用與人的血藥濃度關(guān)系密切，比用藥劑量更具相關(guān)性，該發(fā)現(xiàn)為TDM提供了理論基礎(chǔ)1950-1960 相繼提出多項概念與理論 清除率、藥物消除半衰期、藥物解離度與藥物吸收、藥物理化性質(zhì)與體內(nèi)分布、細胞膜的轉(zhuǎn)運機制與分布規(guī)律、藥物與血漿蛋白結(jié)合、藥物代謝的誘導(dǎo)與抑制、化療藥物的給藥方案與藥動學(xué)（一）啟蒙發(fā)展階段：計算機及（GC、HPLC）高效、高靈敏度分析儀器的應(yīng)用，大大推動了臨床藥動學(xué)的發(fā)展，開始進入應(yīng)用階段（1960-1980）。高校開設(shè)臨床藥動學(xué)課程、醫(yī)院設(shè)置TDM項目、非線性混合效應(yīng)模型（NONMOEM）計算機軟件投入使用。 1965：苯丙胺的腎清除