新舊版非臨床PK藥代分析課件

1、解讀新舊版藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則張科之info 指導(dǎo)原則藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則編號(hào)：【H】GPT5-1發(fā)布：2005年3月藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則第二稿指導(dǎo)原則編號(hào)：征求稿發(fā)布：2013年4月定義非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究是通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程和特點(diǎn)。在藥效學(xué)和毒理學(xué)評(píng)價(jià)中，藥物或活性代謝物濃度數(shù)據(jù)及其相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是產(chǎn)生、決定或闡明藥效或毒性大小的基礎(chǔ)，可提供藥物對(duì)靶器官效應(yīng)（藥效或毒性）的依據(jù)；在藥物制劑學(xué)研究中，非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研

2、究結(jié)果是評(píng)價(jià)藥物制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)；在臨床研究中，非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果能為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)參考信息。主要內(nèi)容非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本原則、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求、生物樣品的藥物分析方法、研究項(xiàng)目（血藥濃度-時(shí)間曲線、吸收、分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、對(duì)藥物代謝酶活性的影響）、數(shù)據(jù)處理與分析、結(jié)果與評(píng)價(jià)等，并對(duì)研究中的一些常見(jiàn)問(wèn)題及處理思路進(jìn)行了分析基本原則（一）試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理（三）分析方法可靠（四）所得參數(shù)全面，滿(mǎn)足評(píng)價(jià)要求（五）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)（六）具體問(wèn)題具體分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體要求受試物：名稱(chēng)、劑型、批號(hào)、來(lái)源、純度、保存條件及配

3、制方法。受試物及劑型應(yīng)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究的一致，并附研制單位的質(zhì)檢報(bào)告。新版藥典：應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。所用輔料、溶媒等：應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格和生產(chǎn)單位，并符合試驗(yàn)要求。中藥、天然藥物：一般應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模樣品，如不采用，應(yīng)說(shuō)明理由。試驗(yàn)設(shè)計(jì)（續(xù)）總體要求（續(xù)）試驗(yàn)動(dòng)物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致清醒狀態(tài)下試驗(yàn)，最好同一動(dòng)物多次采樣首選嚙齒類(lèi)，創(chuàng)新藥需加一種非嚙齒類(lèi)口服給藥不宜選兔等食草類(lèi)動(dòng)物劑量選擇至少三個(gè)劑量，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。主要考察在所試劑量范圍內(nèi)，藥

4、物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程是屬于線性還是非線性給藥途徑：與臨床用藥一致試驗(yàn)設(shè)計(jì)（續(xù)）分析方法包括色譜法、放射性核素標(biāo)記法、免疫學(xué)和微生物學(xué)方法。對(duì)于前體藥物或有活性代謝產(chǎn)物的藥物，建立方法時(shí)應(yīng)考慮能同時(shí)測(cè)定原形藥和代謝物，以考察物質(zhì)平衡（Mass Balance），闡明藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。在這方面，放射性核素標(biāo)記法和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法具有明顯優(yōu)點(diǎn)生物樣品測(cè)定的關(guān)鍵是方法學(xué)的確證（Validation）。通過(guò)準(zhǔn)確度、精密度、特異性、靈敏度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等研究建立了測(cè)定方法，得到了標(biāo)準(zhǔn)曲線后，在檢測(cè)過(guò)程中還應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)控，制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對(duì)質(zhì)控樣品進(jìn)行測(cè)定，以確保檢測(cè)方法的可靠性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)（續(xù)）研究項(xiàng)目

5、血藥濃度-時(shí)間曲線受試動(dòng)物數(shù)：每個(gè)采樣點(diǎn)不少于5個(gè)數(shù)據(jù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)。最好從同一動(dòng)物個(gè)體多次取樣。如由多只動(dòng)物的數(shù)據(jù)共同構(gòu)成一條血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)相應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)，以反映個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。建議受試動(dòng)物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)以便認(rèn)識(shí)受試物的藥代動(dòng)力學(xué)的性別差異。對(duì)于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。新版藥典：每個(gè)采樣點(diǎn)一般不少于6個(gè)數(shù)據(jù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù) 建議受試動(dòng)物采用雌雄各半，如選擇單一性別，應(yīng)說(shuō)明理由。試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目血藥濃度-時(shí)間曲線（續(xù)）采樣點(diǎn)給藥前需要采血作為空白樣品。采樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧藥物的吸收相、平衡相（峰濃度附近）和

6、消除相。一般在吸收相至少需要23個(gè)采樣點(diǎn)，對(duì)于吸收快的血管外給藥的藥物，應(yīng)盡量避免第一個(gè)點(diǎn)是峰濃度（Cmax）；在Cmax附近至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)；消除相需要46個(gè)采樣點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到35個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。建議在正式試驗(yàn)前，選擇23只動(dòng)物進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）血藥濃度-時(shí)間曲線口服給藥：一般在給藥前應(yīng)禁食12小時(shí)以上，根據(jù)具體情況統(tǒng)一給藥后禁食時(shí)間，以排除食物對(duì)藥物吸收的影響。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表觀分布容積）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）

7、、CL（清除率）等參數(shù)值；血管外給藥， 除提供上述參數(shù)外, 尚應(yīng)提供Cmax和Tmax（達(dá)峰時(shí)間）等參數(shù)，以反映藥物吸收的規(guī)律。另外，提供統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，如: MRT（平均滯留時(shí)間）、AUC(0-t)和AUC(0-)等，對(duì)于描述藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征也是有意義的。試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)提供的數(shù)據(jù)單次給藥：各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線和其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差及曲線；主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差；規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行討論和評(píng)價(jià)多次給藥：各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物首次給藥后的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；3次穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差；血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給

8、藥的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)和曲線，及其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線；比較首次與末次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線和有關(guān)參數(shù)；各個(gè)（和各組） 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度及標(biāo)準(zhǔn)差。 吸收盡可能提供絕對(duì)生物利用度必要時(shí)可進(jìn)行在體或離體腸道吸收試驗(yàn)以闡述藥物吸收特性試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）分布首選嚙齒類(lèi)，選擇一個(gè)劑量（一般以有效劑量為宜）給藥后，至少測(cè)定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織。參考血藥濃度-時(shí)間曲線的變化趨勢(shì)，選擇至少3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布。若某組織的藥物濃度較高，應(yīng)增加觀測(cè)點(diǎn)，進(jìn)一步研究該組織中藥物消除的情況。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，

9、至少應(yīng)有5個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)。新版藥典每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，至少應(yīng)有6個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)。 取消：盡可能提供給藥后不同時(shí)相的整體放射自顯影圖像。增加了在某些情況可考慮進(jìn)行多次給藥后特定組織的藥物濃度研究：藥物/代謝物在組織中的半衰期明顯超過(guò)其血漿消除半衰期，并超過(guò)毒性研究給藥間隔的兩倍；在短期毒性研究、單次給藥的組織分布研究或其他藥理學(xué)研究中觀察到未預(yù)料的，而且對(duì)安全性評(píng)價(jià)有重要意義的組織病理學(xué)改變；定位靶向釋放的藥物。試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）排泄尿和糞的藥物排泄首選嚙齒類(lèi)，使用代謝籠，定點(diǎn)收集尿或糞便，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)至少5只動(dòng)物藥物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量膽汁排泄：大鼠插管，定點(diǎn)采樣新版藥典：收集膽汁的時(shí)間總時(shí)長(zhǎng)一般

10、不超過(guò)三天盡可能同時(shí)建立回流通路，確保動(dòng)物術(shù)后保持健康狀態(tài)。記錄排泄速度及排出量，計(jì)算物質(zhì)平衡試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）血漿蛋白結(jié)合有平衡透析法、超過(guò)濾法、分配平衡法、凝膠過(guò)濾法、光譜法等。使用一種方法進(jìn)行至少3個(gè)濃度（包括有效濃度），每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)三次根據(jù)藥理毒理研究所采用的動(dòng)物種屬，進(jìn)行動(dòng)物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗(yàn)，以預(yù)測(cè)和解釋動(dòng)物與人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性。對(duì)蛋白結(jié)合率高于90%以上的藥物，建議開(kāi)展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對(duì)所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。新版藥典對(duì)于開(kāi)展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)的要求：對(duì)高血漿蛋白結(jié)合率，且安全范圍窄的藥

11、物試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）生物轉(zhuǎn)化對(duì)于創(chuàng)新性的藥物，需了解在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化類(lèi)型、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶生物等轉(zhuǎn)化情況對(duì)于新的前體藥物, 除對(duì)其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究外, 還需對(duì)原形藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。而對(duì)原形藥排泄50%，可分為兩個(gè)階段：臨床前可先采用色譜方法或放射性核素標(biāo)記方法分析和分離可能存在的代謝產(chǎn)物，并初步推測(cè)其結(jié)構(gòu)；在II期臨床研究提示其在有效性和安全性方面有開(kāi)發(fā)前景，在申報(bào)生產(chǎn)前進(jìn)一步研究并闡明主要代謝產(chǎn)物的可能代謝途徑、結(jié)構(gòu)及代謝酶。如有較強(qiáng)活性的代謝產(chǎn)物時(shí)，應(yīng)盡早開(kāi)展活性代謝產(chǎn)物的研究，以確定開(kāi)展代謝產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的必要性。新版藥典新增：應(yīng)

12、考察藥效和毒性試驗(yàn)所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體代謝的差異性，這種差異有兩種情況，其一是量的差異，種屬間的代謝物是一致的，但各代謝物的量不同或所占的比例不同；其二是質(zhì)的差異，即種屬間的代謝物是不一致的。這時(shí)應(yīng)結(jié)合藥效和毒性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)這種代謝的種屬差異性是否會(huì)影響到其藥效和毒性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）對(duì)代謝酶活性的影響新增：體外試驗(yàn)體系是評(píng)價(jià)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體作用機(jī)制的有力手段，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)，綜合評(píng)價(jià)藥物的處置過(guò)程。非臨床ADME研究應(yīng)鑒定藥物是否是代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑。體外試驗(yàn)體系如肝微粒體、肝S9、原代肝細(xì)胞及P450重組酶等可用于鑒定創(chuàng)新藥物是否是P450同工酶的底物并進(jìn)行代謝種屬差

13、異的比較。P450同工酶之外的藥物代謝酶，如葡萄糖醛酸結(jié)合酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶等，也應(yīng)該在適當(dāng)?shù)那闆r下進(jìn)行評(píng)估。藥物體外代謝穩(wěn)定性研究主要通過(guò)底物消耗法或代謝物生成法完成。各種不同的細(xì)胞體系，如Caco-2，原代肝細(xì)胞及單一藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株（MDCK、HEK、CHO）等，是鑒定外排和攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體是否介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的有效方法。以外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp為例，若創(chuàng)新藥物的外排比2，可以初步認(rèn)為該藥物是P-gp的底物。進(jìn)一步的驗(yàn)證可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)囊种苿┩瓿伞４_定一個(gè)創(chuàng)新藥物是否是代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物可以協(xié)助判斷該藥物的動(dòng)力學(xué)特征是否會(huì)受到其他藥物的影響。試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）對(duì)代謝酶活性的影響新增：非臨

14、床ADME研究應(yīng)關(guān)注創(chuàng)新藥物是否通過(guò)抑制或誘導(dǎo)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體影響其他藥物的動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等抑制的考察可以使用類(lèi)藥性探針底物（Drug-like Probe Substrate）完成。抑制試驗(yàn)應(yīng)該在酶動(dòng)力學(xué)線性范圍進(jìn)行，即探針底物藥物的濃度Km（米氏常數(shù)），抑制強(qiáng)弱通過(guò)IC50或Ki判斷。該方法適用于其他藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究評(píng)價(jià)。創(chuàng)新藥物對(duì)P450酶的誘導(dǎo)應(yīng)該重點(diǎn)對(duì)人CYP3A4以及CYP1A2、CYP2B6進(jìn)行評(píng)估。體外誘導(dǎo)試驗(yàn)可運(yùn)用人肝細(xì)胞多次給藥后相關(guān)mRNA表達(dá)和/或酶活性的變化進(jìn)行評(píng)價(jià)

15、。創(chuàng)新藥物還應(yīng)考慮藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性的存在、代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的相互影響、主要代謝物（25%原藥AUC）的清除機(jī)制及潛在的相互作用、人特異性代謝物的評(píng)估等。試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目（續(xù)）新增：物質(zhì)平衡在臨床前和臨床早期階段，特別是毒性劑量和有效治療劑量范圍確定的情況下運(yùn)用放射性標(biāo)記化合物，可通過(guò)收集動(dòng)物和人體血漿、糞、尿以及膽汁以研究藥物的物質(zhì)平衡。獲得化合物的排泄速率和途徑等資料，而且有助于代謝產(chǎn)物的性質(zhì)鑒定，并通過(guò)有限的數(shù)據(jù)比較它們的體內(nèi)吸收和分布特點(diǎn)。通過(guò)體外和動(dòng)物樣品中分離出的代謝產(chǎn)物可用作參比品用于臨床和非臨床的定量研究。大鼠組織分布研究和動(dòng)物膽管插管收集的膽汁能夠提供藥物的組織分

16、布資料和明確膽汁清除特點(diǎn)。一般應(yīng)采用放射性同位素標(biāo)記技術(shù)研究物質(zhì)平衡。數(shù)據(jù)處理與分析應(yīng)有效整合各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇科學(xué)合理的數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)方法。如用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)，應(yīng)注明所用程序的名稱(chēng)、版本和來(lái)源，并對(duì)其可靠性進(jìn)行確認(rèn)。結(jié)果與評(píng)價(jià)應(yīng)進(jìn)行科學(xué)和全面的分析與評(píng)價(jià),分析藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與藥物的制劑選擇、有效性和安全性的關(guān)系，為藥物的整體評(píng)價(jià)和臨床研究提供更多有價(jià)值的信息。藥物吸收、分布和消除的特點(diǎn)；經(jīng)尿、糞和膽汁的排泄情況；與血漿蛋白結(jié)合的程度；藥物在體內(nèi)蓄積的程度及主要蓄積的器官或組織；創(chuàng)新性的藥物：在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化、消除過(guò)程及物質(zhì)平衡情況。常見(jiàn)問(wèn)題與處理思路藥代動(dòng)力學(xué)與制劑研究藥代動(dòng)力學(xué)與藥物的理化

17、性質(zhì)、劑型特征、制劑所使用的輔料、制備工藝等有關(guān)；藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、油水分配系數(shù)、酸堿度、粒度、晶型、滲透性以及藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性等；制劑因素包括劑型、輔料和制備工藝以及不同劑型制劑的給藥途徑等。多次給藥臨床需長(zhǎng)期給藥且有蓄積傾向的藥物選用一個(gè)劑量(有效劑量)：根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果求得的消除半衰期，并參考藥效學(xué)數(shù)據(jù), 確定藥物劑量、給藥間隔和給藥天數(shù)以下情況可考慮進(jìn)行多次給藥后特定組織的藥物濃度研究：1、藥物/代謝物在組織中的半衰期明顯超過(guò)其血漿消除半衰期，并超過(guò)毒性研究給藥間隔的兩倍；2、在短期毒性研究、單次給藥的組織分布研究或其他藥理學(xué)研究中觀察到未預(yù)料的，而且對(duì)安全

18、性評(píng)價(jià)有重要意義的組織病理學(xué)改變；3、定位靶向釋放的藥物常見(jiàn)問(wèn)題與處理思路（續(xù)）關(guān)于體外藥代動(dòng)力學(xué)研究在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，除了體內(nèi)研究外，還可配合體外研究，這些信息對(duì)于補(bǔ)充說(shuō)明體內(nèi)的研究結(jié)果，進(jìn)一步闡明藥理和毒理作用機(jī)制是有價(jià)值的。新增：體外轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)重要性在推測(cè)人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和特征時(shí)，提供了同種屬的體外到體內(nèi)的推測(cè)。若發(fā)現(xiàn)有明顯種屬差異的的藥物，應(yīng)進(jìn)一步分析解釋。通過(guò)應(yīng)用不同輔酶、不同選擇性抑制物，不同重組基因純酶，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，可以彌補(bǔ)動(dòng)物體內(nèi)方法學(xué)的缺陷。結(jié)合動(dòng)物的體內(nèi)方法學(xué)，在新藥研發(fā)的臨床前階段，可以較準(zhǔn)確和有效地評(píng)價(jià)藥物的吸收、運(yùn)轉(zhuǎn)、分布、代謝，比如藥物代謝產(chǎn)物鑒定、代謝途徑

19、鑒定、藥物對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制和誘導(dǎo)等，為闡明藥理和毒理作用機(jī)制和設(shè)計(jì)第一個(gè)臨床研究劑量和評(píng)價(jià)潛在性藥物代謝性或運(yùn)轉(zhuǎn)性相互作用提供可靠的參數(shù)。減少了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，使動(dòng)物倫理學(xué)的實(shí)施逐漸成為可行。常見(jiàn)問(wèn)題與處理思路（續(xù)）關(guān)于動(dòng)物選擇應(yīng)盡量選擇適宜的動(dòng)物來(lái)進(jìn)行研究，如口服給藥的藥物不宜選擇食草類(lèi)動(dòng)物或與人胃腸道情況差異較大的動(dòng)物。對(duì)于創(chuàng)新性的藥物，可利用體外藥代動(dòng)力學(xué)手段預(yù)先對(duì)動(dòng)物種屬進(jìn)行篩選，以選擇藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與人體最接近的動(dòng)物，也為毒性試驗(yàn)選擇合適的動(dòng)物種屬提供依據(jù)，并對(duì)毒性試驗(yàn)與人體的相關(guān)性做出判斷。常見(jiàn)問(wèn)題與處理思路（續(xù)）關(guān)于改變酸根、晶型的藥物應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)、改變的具體情況和立題

20、依據(jù)，考慮是否與改變前藥物比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，考察其生物利用度的變化。關(guān)于手性藥物對(duì)映異構(gòu)體導(dǎo)致不同的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收、分布、代謝、排泄），以及藥理學(xué)、毒理學(xué)效應(yīng)的量或質(zhì)的區(qū)別。應(yīng)在藥物開(kāi)發(fā)前期，建立適用于體內(nèi)樣品對(duì)映體選擇性分析的定量方法，為后期研究對(duì)映體之間的相互轉(zhuǎn)化以及各自的吸收、分布、代謝和排泄提供方法學(xué)基礎(chǔ)。研究者希望開(kāi)發(fā)單一對(duì)映體，則應(yīng)測(cè)定該對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一對(duì)映體的程度是否顯著，以及該對(duì)映體單獨(dú)用藥是否與其作為外消旋體組分時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一致。常見(jiàn)問(wèn)題與處理思路（續(xù)）關(guān)于復(fù)方藥物應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)、改變的具體情況和立題依據(jù)，考慮是否與改變前藥物比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，考察其生物

21、利用度的變化。藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)將獲得的藥代動(dòng)力學(xué)資料作為毒性研究的組成部分，以評(píng)價(jià)全身暴露的結(jié)果；研究的目的不同，但兩者又是相互聯(lián)系的，其分析方法是相同的，技術(shù)可以共享或相互借鑒。三個(gè)劑量的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，最高劑量采用接近動(dòng)物最大耐受量所得到的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對(duì)毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)有直接的參考價(jià)值。藥物組織分布研究結(jié)果可為評(píng)價(jià)藥物毒性靶器官提供依據(jù)。藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果也是估算血藥濃度與毒性反應(yīng)關(guān)系的依據(jù)，因?yàn)槎拘苑磻?yīng)與血中游離藥物-時(shí)間曲線下面積的相關(guān)性?xún)?yōu)于總的藥-時(shí)曲線下面積。生物轉(zhuǎn)化研究所提供的代謝產(chǎn)物資料有助于判斷可能引起毒性反應(yīng)的成分和毒代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)檢測(cè)的成分。常見(jiàn)問(wèn)題與

22、處理思路（續(xù)）新增：關(guān)于中藥、天然藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)對(duì)活性成分或活性代謝物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解其相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可作為闡明藥效或毒性產(chǎn)生的基礎(chǔ)及了解藥效或毒性反應(yīng)靶器官的依據(jù)，并為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床試驗(yàn)給藥方案提供有關(guān)參考信息。對(duì)于活性成分單一的中藥、天然藥物，其非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究與化學(xué)藥物基本一致。對(duì)于非單一活性成分但物質(zhì)基礎(chǔ)基本清楚的中藥、天然藥物，其中藥效或毒性反應(yīng)較強(qiáng)、含量較高的成分，一般需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。對(duì)于活性成分復(fù)雜且物質(zhì)基礎(chǔ)不太清楚的中藥、天然藥物，應(yīng)根據(jù)對(duì)其中部分已知成分文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考慮是否進(jìn)行有明確毒性成分的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。若有足夠證

23、據(jù)表明某類(lèi)結(jié)構(gòu)相似的一類(lèi)成分中某一個(gè)成分的藥代動(dòng)力學(xué)屬性可以代表該類(lèi)成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征，可從同類(lèi)成分中選擇一個(gè)代表性成分進(jìn)行測(cè)定。被測(cè)成分應(yīng)根據(jù)機(jī)體的暴露水平和暴露形式，以及藥效作用/安全性相關(guān)性等因素來(lái)確定。此外，在進(jìn)行中藥、天然藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)充分考慮中藥、天然藥物所含化學(xué)成分不同于化學(xué)合成藥物的特點(diǎn)，結(jié)合其特點(diǎn)選擇適宜的方法開(kāi)展體內(nèi)過(guò)程或活性代謝產(chǎn)物的研究，為后續(xù)研發(fā)提供參考。若擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中涉及到與其他藥物（特別是化學(xué)藥）聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)考慮通過(guò)體外、體內(nèi)試驗(yàn)開(kāi)展藥物相互作用研究。生物樣品分析方法的基本要求基本參數(shù)包括：（1）準(zhǔn)確度，（2）精密度，（3）特異性，（4）靈敏度，（5）重現(xiàn)性，（6）穩(wěn)定性方法的建立和確證生物樣品取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)（如無(wú)機(jī)鹽、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、代謝物）及個(gè)體差異等多種因素影響生物樣品測(cè)定首次建立的生物樣品分析方法、新的藥物或新增代謝