2022德拉馬尼臨床應(yīng)用專家共識(shí)(全文)

1、德拉馬尼臨床應(yīng)用專家共識(shí)（全文）耐多藥結(jié)核病是全球結(jié)核病防治的主要問(wèn)題，但國(guó)內(nèi)外治療成功率偏低，亟需研發(fā)新型抗結(jié)核病藥物并優(yōu)化抗結(jié)核治療方案。德拉馬尼是近年來(lái)上市的對(duì)耐多藥結(jié)核病具有較好活性的藥物，目前我國(guó)尚缺乏其治療結(jié)核病的臨床用藥指導(dǎo)意見(jiàn)。為規(guī)范德拉馬尼在臨床中的合理應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜抑贫吮竟沧R(shí)，對(duì)其分子結(jié)構(gòu)及抗結(jié)核機(jī)制、藥效藥代動(dòng)力學(xué)、耐藥機(jī)制和臨床研究分別進(jìn)行了闡述，并對(duì)臨床應(yīng)用提出了推薦意見(jiàn)，對(duì)其適應(yīng)人群、禁忌證、使用方法、不良事件和注意事項(xiàng)等分別說(shuō)明，以期為臨床醫(yī)生使用德拉馬尼提供參考。耐多藥結(jié)核?。?，）是全球結(jié)核病治療和控制的主要問(wèn)題，據(jù)年世界衛(wèi)生組織

2、（，）全球結(jié)核病報(bào)告估算，年全球新發(fā)結(jié)核病例約萬(wàn)，約萬(wàn)人死于結(jié)核?。蝗蚍秶鷥?nèi)，年利福平耐藥結(jié)核?。ǎ┑闹委煶晒β蕿?，而我國(guó)只有的患者治療成功。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)具有安全性的新型抗結(jié)核藥物。德拉馬尼（，）是由日本大冢制藥株式會(huì)社研發(fā)的治療耐多藥結(jié)核病的新藥。年，德拉馬尼由歐洲藥品管理局有條件地批準(zhǔn)上市，建議用于成人患者因耐藥或耐受性原因無(wú)法組成有效方案時(shí)。同年，建議德拉馬尼有條件地用于成人的長(zhǎng)程治療。年，建議德拉馬尼的適用年齡擴(kuò)寬至歲。年月德拉馬尼在中國(guó)上市。年，耐藥結(jié)核病整合版治療指南和我國(guó)中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)（年版）中，德拉馬尼進(jìn)入組推薦藥物。年，建議德拉馬尼可用于歲

3、患者的長(zhǎng)程治療，并推薦可用于全口服治療方案。年我國(guó)開(kāi)展了期臨床試驗(yàn)以評(píng)估含德拉馬尼方案治療歲患者的安全性和有效性。在項(xiàng)目實(shí)施中積累了一些臨床經(jīng)驗(yàn)，但我國(guó)尚未制定相關(guān)的共識(shí)和指南，故中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)組織專家對(duì)德拉馬尼抗結(jié)核治療有關(guān)方面的問(wèn)題進(jìn)行研討，制定德拉馬尼臨床應(yīng)用專家共識(shí)，以供國(guó)內(nèi)同道參考借鑒。一、德拉馬尼分子結(jié)構(gòu)及抗結(jié)核分枝桿菌（，）機(jī)制德拉馬尼，通用名為德拉馬尼，商品名德?tīng)柊?，又稱為，化學(xué)名稱：（）甲基硝基（三氟甲氧基）苯氧基哌啶基苯氧基）甲基，二氫咪唑并，噁唑。分子式：，相對(duì)分子質(zhì)量為，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖。德拉馬尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式德拉馬尼是一種硝基二氫咪唑并噁唑類衍生物。德拉馬尼作為前藥

4、，經(jīng)脫氮黃素依賴的硝基還原酶（，）激活，從而轉(zhuǎn)化為具有抗活性的產(chǎn)物。德拉馬尼主要通過(guò)抑制細(xì)胞壁甲氧基分枝菌酸及酮基分枝菌酸的合成發(fā)揮殺菌作用。由于革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌細(xì)胞不存在分枝菌酸，所以德拉馬尼對(duì)這兩類細(xì)菌沒(méi)有殺菌及抑菌作用，同時(shí)與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性，對(duì)敏感菌株、多重耐藥菌株、休眠期菌株及胞內(nèi)菌株均具有較強(qiáng)殺菌作用，。二、德拉馬尼藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究（一）德拉馬尼藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究體外抗菌活性的研究表明，德拉馬尼在體外對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株的最低抑菌濃度（，）為，為，為。德拉馬尼表型體外藥敏試驗(yàn)臨界濃度在瓊脂培養(yǎng)基為，在液體培養(yǎng)基為。德拉馬尼與利福平（，）、異煙肼（，）、乙胺丁

5、醇（，）、鏈霉素（，）聯(lián)用，具有協(xié)同或部分協(xié)同作用。德拉馬尼為劑量依賴性藥物，在濃度為時(shí)可表達(dá)出有效的細(xì)胞內(nèi)抗活性，與利福平（）效價(jià)相當(dāng)，優(yōu)于異煙肼。在感染的豚鼠中，單用德拉馬尼以治療周后，肺組織菌落形成單位（，）顯著降低，周后全部被清除。（二）德拉馬尼藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究動(dòng)物研究顯示，德拉馬尼可高度結(jié)合血漿蛋白，總蛋白結(jié)合率；德拉馬尼主要通過(guò)血漿白蛋白代謝，小部分經(jīng)細(xì)胞色素酶參與的多種代謝途徑代謝，在肝微粒體中代謝較低，故德拉馬尼對(duì)肝臟毒性較小，。德拉馬尼的主要代謝產(chǎn)物如是導(dǎo)致間期延長(zhǎng)的主要原因之一，其亦與血漿白蛋白廣泛結(jié)合，因此血漿白蛋白時(shí)禁用德拉馬尼，。德拉馬尼和（或）代謝產(chǎn)物組織分布廣泛

6、，可在肺、肝臟、腎上腺、胰腺、腎臟、脂肪組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胚胎等多種組織分布，為肺外結(jié)核治療提供可能性，。德拉馬尼和（或）代謝產(chǎn)物隨糞便排出體外，尿液清除率較低，約為。德拉馬尼在人類的完整代謝特征尚未完全闡明。在德拉馬尼不同給藥方式及劑量與藥代學(xué)的研究中顯示，口服德拉馬尼后可達(dá)到最大血藥濃度（），半衰期為，其代謝產(chǎn)物半衰期為，連續(xù)給藥后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，個(gè)半衰期后血藥濃度降低。當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)餐一起服用時(shí)，德拉，馬尼的口服生物利用度較空腹條件下增加了約倍。因此，德拉馬尼應(yīng)與食物同時(shí)服用，從而提高其生物利用度。動(dòng)物研究顯示德拉馬尼及其代謝產(chǎn)物具有生殖毒性，且可在乳汁中分布，但尚不明確德拉馬尼或其代

7、謝產(chǎn)物對(duì)人類的影響，因此不建議孕婦、可能妊娠的女性及哺乳期女性服用德拉馬尼。二、德拉馬尼耐藥機(jī)制德拉馬尼與目前的抗結(jié)核藥物沒(méi)有交叉耐藥性，天然耐藥少見(jiàn)（），但在廣泛耐藥結(jié)核病（，）背景治療方案較弱的情況下可能快速獲得耐藥性，目前報(bào)道為個(gè)月。體外研究提示德拉馬尼對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株天然耐藥突變率為，與異煙肼相似，高于利福平。以下個(gè)輔酶基因的任一基因缺陷突變均可引起德拉馬尼耐藥：、，。在、臨床分離株中檢出德拉馬尼表型耐藥率分別為、，但在這些耐藥菌株中并未檢測(cè)到德拉馬尼基因突變，提示可能存在潛在的遺傳機(jī)制。同為硝基咪唑類的普托馬尼，目前已知的耐藥基因?yàn)?、及（）。體外活性研究發(fā)現(xiàn)非同義突變位點(diǎn)可能導(dǎo)致德拉馬尼和

8、普托馬尼高水平耐藥。從高毒力北京家族結(jié)核菌株檢出突變，該菌株對(duì)普托馬尼具有耐藥性，但對(duì)德拉馬尼仍然有效，提示德拉馬尼和普托馬尼存在部分交叉耐藥，但較少，需要進(jìn)一步研究探討。四、德拉馬尼的臨床研究（一）德拉馬尼的有效性評(píng)估在研究德拉馬尼早期殺菌活性（，）的期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)期內(nèi)，不同劑量德拉馬尼組（，次）均可以使痰涂片陽(yáng)性患者穩(wěn)步降低。而后德拉馬尼臨床發(fā)展開(kāi)發(fā)項(xiàng)目開(kāi)展了項(xiàng)連續(xù)的期臨床試驗(yàn)和項(xiàng)觀察性研究，即試驗(yàn)（試驗(yàn)）、試驗(yàn)（試驗(yàn)）和研究（研究），為評(píng)估德拉馬尼有效性提供了重要的數(shù)據(jù)來(lái)源。試驗(yàn)是在日本、中國(guó)、韓國(guó)、菲律賓、埃及、秘魯、美國(guó)、愛(ài)沙尼亞和拉脫維亞開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)

9、照的期臨床試驗(yàn)，本試驗(yàn)中共計(jì)例患者隨機(jī)分至德拉馬尼或次、次或安慰劑聯(lián)合優(yōu)化背景方案（，）治療，對(duì)比三組治療個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率（，）的差異。試驗(yàn)是在試驗(yàn)中例患者自愿延長(zhǎng)德拉馬尼治療至個(gè)月。研究為隨訪及試驗(yàn)中例患者完成個(gè)月的觀察性研究（研究設(shè)計(jì)詳見(jiàn)圖）。我國(guó)試驗(yàn)（例患者）結(jié)果提示，德拉馬尼聯(lián)合治療至觀察終點(diǎn)時(shí)的為（），安慰劑對(duì)照組為；我國(guó)試驗(yàn)總治療成功率為（），中位時(shí)間為。全球、試驗(yàn)結(jié)果（表）顯示德拉馬尼治療患者取得了較好療效，年獲準(zhǔn)在歐盟上市。德拉馬尼試驗(yàn)、試驗(yàn)、研究的設(shè)計(jì)隨后開(kāi)展的試驗(yàn)（試驗(yàn)，多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的期臨床試驗(yàn)）、觀察性研究、日本大冢制藥株式會(huì)社的“同情用藥”項(xiàng)目（簡(jiǎn)稱

10、“同情用藥”項(xiàng)目，為治療選擇非常有限的患者提供德拉馬尼）結(jié)果顯示，德拉馬尼聯(lián)合治療個(gè)月末分別為、，（表），提示德拉馬尼具有較好的有效性，可作為患者抗結(jié)核組合方案的選擇之一。（二）德拉馬尼的安全性評(píng)估評(píng)估德拉馬尼的安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自于日本大冢制藥株式會(huì)社的、期臨床試驗(yàn)及“同情用藥”項(xiàng)目（表）?？傮w來(lái)說(shuō)德拉馬尼聯(lián)合方案治療患者安全性較好，對(duì)間期的影響可控，但德拉馬尼使用超過(guò)個(gè)月的安全性證據(jù)尚不充分。在健康受試者中開(kāi)展的項(xiàng)期試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)提示，接受德拉馬尼治療的受試者，治療期間發(fā)生率較高的治療相關(guān)不良事件依次為頭痛（，例）、惡心（，例）、頭暈（，例）。在耐藥結(jié)核病患者中開(kāi)展的德拉馬尼、期臨床試驗(yàn)中，共

11、例患者接受了德拉馬尼治療，其中（）患者接受德拉馬尼暴露時(shí)間超過(guò)個(gè)月，常見(jiàn)的不良反應(yīng)多為頭痛、腹痛和失眠。在德拉馬尼、期臨床試驗(yàn)及觀察性研究中，接受德拉馬尼聯(lián)合治療的患者不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相比無(wú)明顯差異；共計(jì)例患者死亡，研究者認(rèn)為死亡病例均與德拉馬尼無(wú)關(guān)（表）。匯總期、期臨床試驗(yàn)的不良事件分布結(jié)果顯示（表）：與安慰劑組相比，接受德拉馬尼聯(lián)合治療的患者中最常見(jiàn)的不良事件（發(fā)生率）包括：惡心（）、嘔吐（）、頭痛（）、失眠（）、頭暈（）、低鉀血癥（）、耳鳴（）、胃炎（）及乏力（），。而此前令人擔(dān)憂的間期延長(zhǎng)發(fā)生率為，雖然高于安慰劑對(duì)照組，但未發(fā)現(xiàn)間期延長(zhǎng)與臨床發(fā)生暈厥或心律失常具有相

12、關(guān)性，未報(bào)告因間期延長(zhǎng)導(dǎo)致治療中斷。需注意我國(guó)參加試驗(yàn)的患者中，（）患者因發(fā)生精神障礙停用德拉馬尼，可能與德拉馬尼聯(lián)合應(yīng)用大劑量異煙肼和左氧氟沙星有關(guān)。試驗(yàn)不良事件報(bào)告提示德拉馬尼次、次組發(fā)生間期延長(zhǎng)（，）、情緒低落（，）、肌肉痙攣（，）明顯高于德拉馬尼次、次組?！巴橛盟帯表?xiàng)目結(jié)果提示使用德拉馬尼聯(lián)合常見(jiàn)的不良事件為惡心、嘔吐和間期（采用公式按心率校正的間期）延長(zhǎng)。（三）德拉馬尼在特殊人群中的研究目前德拉馬尼在特殊人群中使用的研究數(shù)據(jù)有限。期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)（試驗(yàn)）評(píng)估了德拉馬尼在患兒中使用個(gè)月的安全性和有效性。該試驗(yàn)根據(jù)患兒年齡分為組并采用不同劑量德拉馬尼聯(lián)合治療：歲組（德拉馬尼次、次）、歲組

13、（服用德拉馬尼次、次）、歲組（使用德拉馬尼兒童規(guī)格制劑次、次）、歲組（使用德拉馬尼分散片劑制備的懸浮液，劑量根據(jù)體重計(jì)算）。治療周末，組治療成功率分別為、和；由于兒童痰液取樣的局限性，未能收集到相關(guān)數(shù)據(jù)；歲組間期較基線延長(zhǎng)的發(fā)生率為，歲組為，余組未發(fā)現(xiàn)間期較基線延長(zhǎng)；歲組間期的發(fā)生率為，歲組為，余組未發(fā)現(xiàn)間期；未發(fā)生與德拉馬尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?！巴橛盟帯表?xiàng)目中，例年齡在歲患兒周的為（），最常見(jiàn)不良事件為間期延長(zhǎng)異常、嘔吐和低蛋白血癥，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為（），例患兒死亡，研究者考慮與德拉馬尼無(wú)關(guān)。綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，德拉馬尼在患兒中的安全性和有效性較好。感染人群使用德拉馬尼數(shù)據(jù)非常有限。試驗(yàn)中例

14、陽(yáng)性患者采用德拉馬尼聯(lián)合治療，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的中位時(shí)間為；與安慰劑組相比不良事件發(fā)生率相似；“同情用藥”項(xiàng)目中，例陽(yáng)性者接受含德拉馬尼方案治療周末的為（）。目前尚無(wú)孕婦和哺乳期婦女使用德拉馬尼的有效性及安全性數(shù)據(jù)。有關(guān)感染、妊娠相關(guān)結(jié)核病患者的多中心臨床試驗(yàn)、正在進(jìn)行中。（四）德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合應(yīng)用德拉馬尼上市之初，因顧慮其對(duì)間期的影響，并不推薦本藥與貝達(dá)喹啉聯(lián)合應(yīng)用。年月，有學(xué)者報(bào)道患者聯(lián)合應(yīng)用德拉馬尼、貝達(dá)喹啉聯(lián)合取得良好的臨床轉(zhuǎn)歸，治療過(guò)程中并未觀察到間期延長(zhǎng)。除惡心之外，未發(fā)現(xiàn)其他不良事件。年，就含德拉馬尼和貝達(dá)喹啉的聯(lián)合化療方案做出非禁忌非超說(shuō)明書(shū)用藥的判斷，并鼓勵(lì)更多的數(shù)據(jù)證據(jù)產(chǎn)出

15、。年，南非開(kāi)展前瞻性研究評(píng)估貝達(dá)喹啉、德拉馬尼聯(lián)合在患者中的有效性及安全性。例貝達(dá)喹啉聯(lián)合德拉馬尼組與例貝達(dá)喹啉聯(lián)合組治療個(gè)月末分別為、，個(gè)月末治療良好轉(zhuǎn)歸率分別為、，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合用藥組精神異常發(fā)生率高于單用貝達(dá)喹啉組（，），可能與同時(shí)聯(lián)用特立齊酮和大劑量異煙肼較多有關(guān)。年齡增加（）和使用德拉馬尼（）是間期發(fā)生至少次的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管如此，本研究中所有受間期影響的患者間期均未達(dá)到，且無(wú)心臟癥狀，未停用德拉馬尼。提示貝達(dá)喹啉聯(lián)合德拉馬尼具有相對(duì)安全性。年艾滋病臨床試驗(yàn)工作組（，）公布了期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)共納入例患者，按比例隨機(jī)分至貝達(dá)喹啉聯(lián)合組、德拉馬尼聯(lián)合組及德拉馬尼與貝達(dá)喹啉

16、聯(lián)合用藥組，對(duì)比三組有效性及安全性差異。結(jié)果顯示周末，德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合用藥組為，單用德拉馬尼組為，單用貝達(dá)喹啉組為。安全性方面，三組均未發(fā)生或級(jí)間期延長(zhǎng)不良事件。德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)用對(duì)間期無(wú)明顯疊加作用。韓國(guó)探索德拉馬尼和貝達(dá)喹啉序貫用藥有效性與安全性，對(duì)德拉馬尼和貝達(dá)喹啉采用不同順序序貫用藥并對(duì)比兩組差異。個(gè)月序貫用藥后，總體為（），總體良好轉(zhuǎn)歸率為（）。不同序貫方式組及良好治療轉(zhuǎn)歸率并無(wú)差異；氟喹諾酮類藥物耐藥及兩種新藥使用間隔期間痰培養(yǎng)陽(yáng)性是發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，年認(rèn)為德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)用的有效性數(shù)據(jù)較為局限，仍未作出對(duì)兩藥聯(lián)用的正式建議，但提出兩藥可聯(lián)合用于治

17、療方案選擇有限的患者。在安全性方面，認(rèn)為兩藥聯(lián)用并不會(huì)出現(xiàn)額外的安全性問(wèn)題，但在治療過(guò)程中需加強(qiáng)心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)，并了解方案中其他可延長(zhǎng)間期或引起潛在不良事件的藥物。五、德拉馬尼的臨床應(yīng)用推薦（一）適應(yīng)人群，基于方法評(píng)估德拉馬尼現(xiàn)有有效性和安全性的數(shù)據(jù)有限，推薦在結(jié)核病患者因組或組藥物存在耐藥、禁忌證或不耐受等原因而無(wú)法組成有效治療方案時(shí)，德拉馬尼可作為聯(lián)合治療方案的一部分，用于患者（包括攜帶者）的治療，并且考慮到以下點(diǎn)：年齡歲適用；肺外結(jié)核病患者治療中的有效性尚未確定，但如沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)耐藥結(jié)核病，當(dāng)預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可考慮使用德拉馬尼。說(shuō)明：組、組藥物參照年結(jié)核

18、病整合指南之模塊：耐藥結(jié)核病治療長(zhǎng)程方案的推薦藥物分組，組藥物：左氧氟沙星莫西沙星、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺；組藥物：氯法齊明、環(huán)絲氨酸特立齊酮。（二）禁忌證，對(duì)甲硝唑、替硝唑等硝基咪唑類及吡咯類藥物過(guò)敏者；血清白蛋白者；正在服用強(qiáng)誘導(dǎo)劑類藥品（如卡馬西平）者；心電圖間期（經(jīng)重復(fù)心電圖證實(shí)）者；孕婦或可能妊娠的婦女。（三）相對(duì)禁忌證，對(duì)有以下風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，除非經(jīng)權(quán)衡潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)專家組討論同意后方可開(kāi)始德拉馬尼治療，同時(shí)在整個(gè)德拉馬尼治療期間，患者應(yīng)該接受嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。中重度肝損傷、重度腎功能損傷、酒精或藥物成癮者；存在下列心臟危險(xiǎn)因素者；（）先天性間期延長(zhǎng)綜合征或患任何可延長(zhǎng)間期的疾??；（

19、）癥狀性心律失常病史或患有臨床相關(guān)性心動(dòng)過(guò)緩；（）任何可誘發(fā)心律失常的心臟疾病，例如高血壓級(jí)且血壓控制不良者、左心室肥大（包括肥厚型心肌?。┗虺溲孕牧λソ甙殡S左心室射血分?jǐn)?shù)下降；（）電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥；（）正在服用已知可延長(zhǎng)間期的藥物，該類藥物包括（但不限于）：抗心律失常藥物，例如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、伊布利特、普魯卡因胺、奎尼丁、氫化奎尼丁、索他洛爾等；抗精神病藥，如吩噻嗪、舍吲哚、舒托必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索達(dá)嗪、匹莫齊特、硫利達(dá)嗪，以及抗抑郁藥；某些抗生素，包括：大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素、克拉霉素等；莫西沙星、司帕沙星；三唑類抗真菌藥；噴他脒；沙奎那韋；

20、某些非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，例如特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀等；其他心臟危險(xiǎn)因素藥物：西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、芐普地爾、二苯馬尼、普羅布考、左美沙醇、美沙酮、長(zhǎng)春堿類、三氧化二砷。存在中重度睡眠障礙、中重度精神性疾病者、嚴(yán)重胃腸功能紊亂者。（四）劑量、用法及化療方案的制定劑量與用法：德拉馬尼的成人推薦劑量為次、次，不考慮體重，連續(xù)服用周，推薦餐后服藥。如漏服德拉馬尼，立即補(bǔ)服；如果接近下一劑的服用時(shí)間，不用補(bǔ)服，直接按照計(jì)劃服用下一劑。目前德拉馬尼使用超過(guò)個(gè)月有效性和安全性證據(jù)不充分，超過(guò)限制的使用應(yīng)遵循超說(shuō)明書(shū)的最佳實(shí)踐聲明，建議至耐藥結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)專家集體討論后酌情延長(zhǎng)。含德拉馬尼方

21、案的制定：根據(jù)可靠的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，德拉馬尼應(yīng)與至少種對(duì)患者分離菌株敏感的藥物聯(lián)合組成化療方案，德拉馬尼服用周停藥后，其余藥物需要服用至要求療程，經(jīng)療效判定后方可停藥；在缺乏可靠藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，德拉馬尼應(yīng)與至少種可能對(duì)患者分離菌株敏感的藥物聯(lián)合組成化療方案。可能敏感的藥物為既往從未應(yīng)用或應(yīng)用時(shí)間少于個(gè)月，或?yàn)樵诩韧闹委熤酗@示有效的治療方案中的主要藥物。德拉馬尼不可單獨(dú)添加至經(jīng)臨床應(yīng)用后證明失敗的化療方案中。（五）德拉馬尼在特殊人群中的使用基于現(xiàn)有研究及推薦意見(jiàn)，建議歲的患兒可限制性使用德拉馬尼：歲建議使用德拉馬尼兒童規(guī)格片劑次、次；歲劑量為、次；歲劑量為、次。感染者可以使用德拉馬尼，但需要考慮

22、到與抗病毒藥物間的相互作用，并密切監(jiān)測(cè)。（六）德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合應(yīng)用盡管認(rèn)為目前尚無(wú)充分的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確評(píng)估聯(lián)合使用德拉馬尼和貝達(dá)喹啉的有效性，但當(dāng)耐藥患者可選抗結(jié)核藥物有限而無(wú)法組成有效抗結(jié)核方案，經(jīng)權(quán)衡潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可考慮同時(shí)或序貫使用德拉馬尼和貝達(dá)喹啉，治療前和治療過(guò)程中要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖和血電解質(zhì)等，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，早期處理。若采用序貫治療，推薦采用先德拉馬尼后貝達(dá)喹啉的序貫用藥方式，并給予德拉馬尼洗脫時(shí)間。但需注意添加第二種新藥前，必須評(píng)估痰分枝桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰情況和中期治療療效，只有當(dāng)前該新藥能與種或種以上有效的抗結(jié)核藥物組合時(shí)，才能添加另一種新藥。（七）不良事件及處理原則接受

23、德拉馬尼聯(lián)合治療的患者中，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：惡心、嘔吐、頭痛、失眠、頭暈、耳鳴、低鉀血癥、胃炎、食欲減退、乏力、心悸和間期延長(zhǎng)、精神異常、感覺(jué)異常、震顫、焦慮等。納入治療前需要嚴(yán)格排查禁忌證及相對(duì)禁忌證，用藥過(guò)程中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，每周復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、心電圖。出現(xiàn)藥物不良事件時(shí)及時(shí)按我國(guó)相關(guān)規(guī)范及指南給予相應(yīng)處理。為保障抗結(jié)核治療的順利進(jìn)行，對(duì)于不良反應(yīng)癥狀為輕、中度的，可先給予積極對(duì)癥處理，暫不必停用可疑藥物；若處理后無(wú)好轉(zhuǎn)者且癥狀逐漸加重，可停止可疑藥物，觀察停藥后癥狀的改善情況。若心電圖提示間期延長(zhǎng)超過(guò)，應(yīng)首先復(fù)核心電圖，經(jīng)反復(fù)確認(rèn)仍延長(zhǎng)者，停用德拉馬尼及其相關(guān)可疑藥物，檢查血鉀、鈣及鎂水平，建議保持血鉀水平高于，血鎂水平高于。若間期在，患者無(wú)明顯臨床心血管癥狀，可先暫不停用相關(guān)可疑藥物，增加心電圖復(fù)查頻率。（八）注意事項(xiàng)所有需要使用德拉馬尼的患者均應(yīng)提交耐藥結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家組進(jìn)行討論，并由專家組評(píng)估適應(yīng)證、篩查禁忌證，制定相應(yīng)的化療方案。所有德拉馬尼的使用者均應(yīng)知情同意，簽署知情同意書(shū)。知情同意內(nèi)容包括德拉馬尼的作用、療效和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、治療方案中添加德拉馬尼的依據(jù)