乳腺癌免疫組化

1、如何解讀免疫組化中的項目？術后病理中除描述有腫瘤具體分類名稱、腫瘤大小、各切緣是否切除干凈、淋巴結轉移部位和數(shù)目以及血管淋巴管內(nèi)和其他組織中有無侵潤外，還有一些重要的可以提示預后的免疫指標，通過分析這些指標可以指導治療和估計預后。以下是各醫(yī)院檢查中可能出現(xiàn)的常用免疫指標以及對它們的解讀，僅供參考：ER：雌激素受體，陽性提示預后比陰性患者要好，越多越好。PR：孕激素受體，陽性提示預后比陰性患者要好。ER、PRPRER（或）PRER（或） PR 缺失，則該細胞的生長和增殖不再受內(nèi)分泌的調(diào)控，稱為非激素依賴性。兩者同時陽性預后最好，如一個陽性一個陰性中，雌激素陽性要好于孕激素陽性。兩者都是陰性預后不

2、好。陽性者可以術后或術前使用內(nèi)分泌治療。Her-2(CerbB-2)：人類表皮生長因子受體 2，是一種原癌基因。它的過度表達即出現(xiàn)表明患者預后不好。同時也提示患者易于出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移和上述兩種激素受體可能缺乏。在正常乳腺組織中呈低表達，在組織中表達率可增高，其表達與分級、淋巴結轉移和臨床分期呈正相關，表達率越高，預后可能也就越差。 但 Fish 檢測兩個以上者有進行生物靶向治療的可能。即使用曲妥珠單抗（赫賽?。?。以上三個都是陰性患者，醫(yī)學上目前被叫做“三陰”性，預后相對較差，缺乏藥物治療。E-Cadherin：E的一種，集中表達在粘著連接，對維持上皮細胞的完整性、極性、形態(tài)和組織結構起重要作

3、用。它的高表達表明預后良好。Ki-67index發(fā)展有關，是一個不良預后因素。數(shù)值越高預后越不好。P53：是一種腫瘤抑制基因，它的突變預示預后不良。P53 突變率高的細胞增殖活力強、分化差、惡性度高、侵襲性強和淋巴結轉移率高。CK5/6：是一種細胞角蛋白，組織學分級越高及腫瘤分期越高其表達率越高，總的講陽性預后差。EGFR：表皮生長因子受體，組織學分級越高及腫瘤分期越高其表達率越高，總的講也是陽性提示臨床預后差。VEGF：血管內(nèi)皮生長因子，高表達提示預后差。TOP-II：DNA 拓撲異構酶II，高表達提示腫瘤增殖和惡性度較高。PCNA：增殖細胞核抗原，陽性預后不好。P170：是一種多藥耐藥基因

4、，它的過度表達不利于治療。nm23：nm23 又稱為抗轉移癌基因，是一種抑癌基因，產(chǎn)物是由 個氨基酸組成的蛋白質，與二磷酸核苷激酶（ NDPK）的氨基酸序列nm232：nm23H1nm23H2， 兩者有 88同源性，nm23H1 與的預后關系更密切。nm23 蛋白具有NDPKG不依耐于 NDPK 的活性。有實驗結果表明，與轉移潛能有關的是nm23NDPKNDPKnm23其表達與年齡、腫瘤大小、ER、PR 和 CerbB2 無關，與淋巴結nm23 高表達者的預后明顯好于低表達者。nm23的表 達水平降低。通過檢測 nm23 可以把腋淋巴結陽人中可能發(fā)生遠處轉移和腋淋巴結陰人中有潛在高轉移傾向的病

5、例篩選出來，進行相應的預防性治療，從而提高治療效果。Her-1：和前面的Her-2 類似，陽性不好。DNA 倍體：非整倍體預示腫瘤發(fā)生。CD44V6：是一種蛋白，高表達提示預后較差。Ck14、Ck17 和CK7：與前面的Ck5/6 有類似參考標準。Bcl-2：是一種抑凋亡基因，它的陽性表達提示腫瘤分級程度高，淋巴結轉移少。PS2ER的表達是內(nèi)分泌治療反應的最好指標。P63： P63中起著重要的作用；檢測可為的早期診斷、及時治療及預后判斷提供必要的理論依據(jù)。Calponin：在乳腺正常組、增生組、不典型增生組中，幾乎所P63、-SMACalponin3SMA（smooth muscle acti

6、n）：平滑肌肌動蛋白是可靠的標記抗體。從乳腺正常組織、良變到原位癌，早期浸潤和浸潤性癌，它的消失是一逐漸發(fā)展的過程。Cyclin D1：Cyclin D1 的高表達可能在人的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在中高表達的臨床意義是： Cyclin D1 的表達與腫瘤大小、TNM 分期及腋淋巴結轉移相關。COX-2(cyclooxygenase-2COX-2COX-2是臨床評價病人預后、識別術后復發(fā)的高危險人很有實用價值的指標。34E12：是一種細胞角蛋白，它的表達與的腫瘤惡性生物學指標相關，組織中 34E12 陰性表達提示預后不佳，可用于惡性程度和預后的判斷。P120 膜：在組織中呈異常表達，并與 E-

7、cadherin 表達相關，在發(fā)生、發(fā)展中可能起著重要作用；P120 膜與浸潤性小葉癌的發(fā)生和發(fā)展更為密切。Laminin：層粘連蛋白主要存在于基膜(basal lamina)結構中，是基膜820kDa,13-15%的糖， ( 鏈 , 400kDa) 和 1(215kDa)2其中有一個結構域同型膠原結合，第二個結構域同肝素結合，還LNLNLN 還有許多其他的作用,如在細胞發(fā)育過程中刺激細胞粘著、細胞運動。LN 還能夠刺激胚胎中神經(jīng)軸的生長,并促進成年動物的神經(jīng)損傷后重生長和再生。如同纖粘連LNLN細胞的遷移中起關鍵作用。LN 也是一種大型的糖蛋白，與型膠原一起構成基膜，是胚胎發(fā)育中出現(xiàn)最早的細

8、胞外基質成分。LN 分子由一條重鏈（）和二條輕鏈（、）借二硫鍵交聯(lián)而成，外形呈十字形，三條短臂各由三條肽鏈的 N 端序列構成。每一短臂包括二個球區(qū)及二個短桿區(qū)，長臂也由桿區(qū)及球區(qū)構成（圖，結構模型）。LN8近球區(qū)的。鏈上有 IKVAV 五肽序列可與神經(jīng)細胞結合，并促進神經(jīng)LN1RGDv3（1,2,3,1,2,3,1,2），F(xiàn)N88LN（15-28） 50N雜的糖蛋白。而且LNCyclin D1：Cyclin D1 的高表達可能在人的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在中高表達的臨床意義是：Cyclin D1 的表達與腫瘤大小、TNM 分期及腋淋巴結轉移相關。VEGF：血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF） 血

9、管形成在腫瘤生長、浸潤、轉移中起關鍵作用，它受到一系列促進和抑制因子的調(diào)節(jié)，其中最重要的促進因子之一是腫瘤細胞在生長過程中分泌的 VEGF，它的編8mRNA5VEGF121、145、165、189、206其中以 VEGF165 最重要，在各種細胞中表達占優(yōu)勢， VEGF121 和VEGF189 在大部分表達 VEGF 的組織和細胞中均能檢測到，VEGF145 VEGF206VEGF206cDNA測到。VEGF 通過二硫鍵結合形成二聚體后才有活性，它的受體為酪VEGFVEGF 主要由腫瘤細胞產(chǎn)生，小部分來自細胞間質，它是獨立預后指標，與年齡、ER、PRVEGFVEGFVEGF 競爭受體，將 VE

10、GF 與小分子毒性物質結合，利用反義核酸技術抑制VEGFVEGF實驗表明,循環(huán)中的 VEGFASCO,Ghosh20Ryan399分析顯示,VEGF(survivin)的表達呈正相關,survivin 表達增加提示患者預后不良。Traina 報告了一項來曲唑+VEGF 單克隆抗體貝伐單抗治療激素受體陽性轉移性患者的VEGF的相關性。BRCA1：基底細胞樣是預后不佳的一類高級別，它們的典型表現(xiàn)是ER，PRHER-215-20與BRCA1Bcl-2：抑凋亡基因包括 Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1 等;促凋亡Bcl-xsBax、Bad、Bak、HrkBim 家族中 Bcl-2 蛋白

11、是最早被發(fā)現(xiàn),分離,目前為止研究得較為具有離子通道( ion channel(docking protein)的雙重功能,在介導細胞凋亡的途徑中起關鍵作用。Bcl-2 蛋白通過調(diào)控內(nèi)質網(wǎng) Ca2(PT)來阻止細胞色素 C 從線粒體中釋放,從而阻止了其與 Apaf-1、procaspase-9 的相互作用,最終抑制 Caspase-9、Caspase-3 引發(fā)的細胞凋亡級聯(lián)反應過程?？傊鳛橐环N抗凋亡基因,Bcl-2 可保護細胞免于病毒、Bcl-2CD44v6：CD44v6不僅介導腫瘤細胞與細胞外基質的粘附，還參與腫瘤細胞之間、腫 瘤細胞與其他細胞之間的相互作用，CD44v6 作為淋巴細胞的歸巢

12、受體和透明質酸的主要受體，能夠連接細胞外基質，與細胞骨架蛋白 結合，參與細胞偽足的形成，引起細胞的形態(tài)和游動性改變，能夠 直接參與腫瘤細胞的侵襲和轉移。Pokemon：Pokemon 在多種人類腫瘤中過度表達，Pokemon 通過特異ARFPokemon胞對致癌轉化不應答，因此該基因在腫瘤發(fā)生過程中起著關鍵性作用。CD117：CD117 一般標記胃腸道間質瘤。S-100：CgA(-)，S-100，SyN(-)是神經(jīng)內(nèi)分泌指標。陰性說明不是 神經(jīng)內(nèi)分泌癌。S-100 蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，分子量 21 主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部的星狀神經(jīng)膠質細胞的胞液中，因其100S-100亞基組成三種不同

13、的形式：S-100 (S-100 b)主要存在于神經(jīng)膠S-100 (S-100 a0)主要存在于神經(jīng)膠質細胞，S-100 (S-100 a)主要存在于橫紋肌、心臟和腎臟。一般認為，當中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞損傷時 S-100 蛋白從胞液中滲出進入腦脊液(CSFCSF 和血液中 100“ 三陰”特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體 2（HER-2）luminal 型、HER-2（）Basal-likeBasal-like（）/PR（）/HER-2（），相當于三陰，特征為基底上皮分子 標志物高表達（CK5/617，EGFR）ERERHER- 2 或 HER-2但對基底細胞樣癌基因

14、表達的定義有如下幾種： ER（）/HER2（）CK5/6（）/EGFR（）CK5/6（）caveolin1（），CAIX（），p63（）或 CD117（）和/CK14（）。CK5/14（）53p53CK5/6、CK17BRCA1 基因突變相關性有較多相似特征。三陰的預后與腫瘤5目前還沒有針對三陰性的治療指南，其治療一般按預后差治療常規(guī) 進行，術后輔助化療選擇含蒽環(huán)類紫杉類方案。新輔助化療中在接 受含紫杉類和蒽環(huán)類的新輔助化療后，可獲得較高的病理完全緩解 率。鉑類藥物用于新輔助化療正在研究中。 轉移性三陰病情發(fā)展迅速，姑息性化療的研究有以下幾方面： 微管穩(wěn)定劑 Paclitaxel、Doceta

15、xel、nab-paclitaxel、ixabepilone；卡鉑/順鉑；抗血管生成 Bevacizumab、Sunitinib；EGFR 抑制劑 Cetuximab、Erlotinib 等。在新藥研究中，依沙匹隆被證實與卡培他濱聯(lián)合應用于對蒽環(huán) 類及紫杉類耐藥的晚期及三陰較單用卡培他濱療效為好。 “三陰” 內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗靶向治療無效，但部分三陰高表達 EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin，p53，這類患者有望通過針對相關的靶向治療而獲益。 目前國際上正在進行 EGFR 的單克隆抗體西妥昔單抗，EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、埃羅替尼在三陰治療中的作用的研究。在許多存在 BRCA1 缺失或變異的三陰患者中，由于BRCA1DNAmRNA82%，BRCA15BRCA1壞 DNA 化學結構的藥物（如烷化劑、鉑類、絲裂霉素）有效，而對作用于微管蛋白合成的藥物（如紫杉醇、長春堿類）效果較差。三陰患者經(jīng)過保乳手術及放療后并沒有出現(xiàn)比非三陰患者更高的局部復發(fā)率，即經(jīng)放療后三陰的局部復發(fā)率與非三陰相接近。三陰理論上對DNAER 表示雌激素，ER(+)說明此病是屬于激素依賴型的，雌激素水平越高，用內(nèi)分泌治療的效果越好，復發(fā)、轉移的概率小。PR 是孕激素，對的治療起重要作