內(nèi)分泌治療的臨床新標(biāo)準(zhǔn)

1、絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療OFS的地位1OFS臨床關(guān)鍵問(wèn)題OFS方式和選擇？ OFS的獲益人群？ OFS聯(lián)合方案的選擇？ OFS用藥時(shí)機(jī)？ GnRHa最佳療程？GnRHa輔助治療的安全管理？雌激素水平檢測(cè)？12345672關(guān)鍵問(wèn)題OFS方式和選擇OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時(shí)機(jī)GnRHa最佳療程核心內(nèi)容3諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機(jī)臨床研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)：FFS（無(wú)失敗生存），OS（總生存）次要終點(diǎn)指標(biāo)：ORR（客觀緩解率），安全性及內(nèi)分泌指標(biāo)Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.隨機(jī)入組(136合格)諾雷得組

2、3.6mg/月(n=69)卵巢切除組(n=67)絕經(jīng)前HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N=138)Intergroup Study4諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機(jī)臨床研究結(jié)果內(nèi)分泌指標(biāo)諾雷得治療后患者達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.FSH=卵泡刺激素; LH=黃體生成激素5諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機(jī)臨床研究結(jié)果 FFSTaylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.諾雷得組：6個(gè)月卵巢切除組：4個(gè)月FFSHR=0.7395%CI: 0.51-1.04FFS=Failur

3、e Free Survival6諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機(jī)臨床研究結(jié)果 OSFFS=Failure Free SurvivalTaylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.諾雷得組：37個(gè)月卵巢切除組：33個(gè)月OSHR=0.8095%CI: 0.53-1.207小結(jié)諾雷得與卵巢切除的FFS和OS相似，可有效替代手術(shù)去勢(shì)指南推薦：GnRHa（如諾雷得）能夠迅速降低女性血清雌激素水平，達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)，停藥后這一作用可逆。因此建議將藥物去勢(shì)(GnRHa)作為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌OFS的首選8關(guān)鍵問(wèn)題OFS方式和選擇OFS的獲益人群O

4、FS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時(shí)機(jī)GnRHa最佳療程核心內(nèi)容9SOFT：研究設(shè)計(jì)Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46人群：（新）輔助化療后或單純手術(shù)后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1間隨機(jī)入組3066例中位年齡43歲，35%淋巴結(jié)陽(yáng)性ITT人群：2033例，中位隨訪(fǎng)67個(gè)月末次化療后8個(gè)月內(nèi)保持絕經(jīng)前狀態(tài)進(jìn)行隨機(jī)分組，而后給予OFS手術(shù)無(wú)化療(47%)絕經(jīng)前，術(shù)后12周內(nèi)(

5、中位自手術(shù)時(shí)間1.8個(gè)月)既往化療 (53%)接受化療并化療后仍為絕經(jīng)前（根據(jù)當(dāng)?shù)卦u(píng)估的絕經(jīng)前水平）(中位自手術(shù)時(shí)間8.0個(gè)月)隨機(jī)*他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年(n=1015)依西美坦25mg/d + OFS*， 5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于隨機(jī)前接受口服內(nèi)分泌治療藥物 *：GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放療分層10 聯(lián)合OFS未能改善總體患者人群的療效Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supple

6、mentary Appendix）11 聯(lián)合OFS可顯著改善絕經(jīng)前既往化療亞組患者的療效Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）12聯(lián)合OFS可提高35歲亞組患者的臨床獲益Francis P, et al. 2014 SABCS S3-0811.5%的患者(350例)35歲，其中94%接受了化療13E-3193：對(duì)于淋巴結(jié)陰性、病灶3cm的患者，OFS+他莫昔芬并未改善生存獲益Tevaarwerk AJ, et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;3

7、2(35):3948-58. 142015 St. Gallen：絕經(jīng)前患者聯(lián)合OFS治療時(shí)需考慮的因素已達(dá)成共識(shí)Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46152016 ASCO OFS指南Burstein HJ, et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO659573.臨床問(wèn)題推薦證據(jù)分級(jí)1. ER 陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者是否應(yīng)當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療方案中加入卵巢功能抑制？應(yīng)當(dāng)納入哪一類(lèi)患者？1.1 具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上，應(yīng)當(dāng)接受卵巢功能抑制治療，低?；颊邉t不需要使用卵巢功能抑

8、制。證據(jù)級(jí)別：中等；推薦級(jí)別：中度1.2 臨床分期為II或III期患者推薦接受輔助化療的患者，在輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上應(yīng)當(dāng)加用卵巢功能抑制治療。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：中度1.3 臨床分期為I或II期考慮使用化療的高?；颊?，也可以考慮內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用卵巢功能抑制。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：中度1.4 臨床I期且不需要接受化療的患者，需接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢功能抑制治療。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：強(qiáng)烈1.5 淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不需接受卵巢功能抑制治療。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：強(qiáng)烈16小結(jié)高危絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳

9、腺癌推薦接受含OFS（諾雷得等）的內(nèi)分泌治療；中危患者應(yīng)考慮使用；而對(duì)于低?；颊卟煌扑]OFS治療建議采用如下臨床路徑以選擇輔助內(nèi)分泌治療方案 17關(guān)鍵問(wèn)題OFS方式和選擇OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時(shí)機(jī)GnRHa最佳療程核心內(nèi)容18ABCSG 12研究：OFS+AI vs. OFS+他莫昔芬臨床獲益結(jié)果相似（n=1803，中位隨訪(fǎng)4年）OSHR=1.75(95% CI, 1.08-2.83)P=0.02DFSHR=1.08 (95% CI, 0.81-1.44)P=0.591中位隨訪(fǎng)時(shí)間: 62月Gnant M et al. Lancet Oncol 2011;12:63

10、1-4119SOFT&TEXT: OFS+AI對(duì)比OFS+TAM有更好的生存獲益20AI+OFS的5年DFS率提升3.8% AI+OFS的5年BCFI率提升4.0% SOFT：對(duì)于35歲的患者，OFS+AI顯示了優(yōu)于OFS+他莫昔芬的明顯趨勢(shì)Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）21Gnant M, et al. N Engl J Med 2009;360:679-91Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107

11、-18根據(jù)危險(xiǎn)因素選擇OFS+他莫昔芬還是AI高危患者更能夠從OFS聯(lián)合AI治療中獲益，而低?；颊邉t獲益較小22Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級(jí)累及4個(gè)淋巴結(jié)多基因檢測(cè)的不良結(jié)果2015 St. Gallen：采用OFS + AI而非OFS + 他莫昔芬時(shí)考慮的因素23Burstein HJ, et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO659573.2016 ASCO OFS指南：臨床問(wèn)題推薦證據(jù)分級(jí)2. 如果推薦卵巢抑制，是否應(yīng)將卵巢抑制與 TAM

12、 或 AI 聯(lián)用？2.1 可以考慮將卵巢功能抑制與他莫昔芬或AI類(lèi)聯(lián)用。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦類(lèi)型：強(qiáng)烈。專(zhuān)家組支持OFS+AI用于較高風(fēng)險(xiǎn)和較年輕的患者24小結(jié)對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌年輕及高?；颊?，建議OFS（諾雷得等）聯(lián)合AI治療。25關(guān)鍵問(wèn)題OFS方式和選擇OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時(shí)機(jī)GnRHa最佳療程核心內(nèi)容26臨床試驗(yàn)治療方案ECOG 5188 INT-0101CAF OFS (5年)他莫昔芬IBCSG VIIICMFOFS (18個(gè)月)ZIPP初始治療(手術(shù)、放療、化療) OFS (2年)GABG IV-B-93CMFOFS (2年)EC-CMFOF

13、S(2年) PretoriaCMF depo-buserelinMAM 01 GOCSCMF OFS (2年)+他莫昔芬多柔比星CMF OFS (2年)+他莫昔芬Arriagada輔助化療 OFS( 放療、手術(shù)或曲普瑞林 3年)既往多項(xiàng)研究：化療后序貫OFSGoel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-5827Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;3

14、71(2):107-18TEXT：化療同步OFS療效良好28ASTRRA研究：輔助化療結(jié)束后卵巢功能恢復(fù)情況Kim HJ, et al. SABCS 2015 P5-12-08.06121824020406080100%OFR化療后時(shí)間 (月)累積發(fā)生率卵巢功能恢復(fù)06121824020406080100%OFR化療后時(shí)間 (月)06121824020406080100%OFR化療后時(shí)間 (月)累積發(fā)生率卵巢功能恢復(fù)累積發(fā)生率卵巢功能恢復(fù)部分患者在1-2年后恢復(fù)卵巢功能不推薦確認(rèn)卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa，可能喪失接受OFS和AI治療的機(jī)會(huì)FSHE2月經(jīng)狀況(百分比以及累積率)29小結(jié)根據(jù)

15、激素受體陽(yáng)性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態(tài)，決定輔助內(nèi)分泌治療方案GnRHa（諾雷得等）可以在化療結(jié)束后直接序貫使用GnRHa （諾雷得等）同步化療不影響患者的生存獲益已接受化療患者不推薦確認(rèn)卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa （諾雷得等） 30關(guān)鍵問(wèn)題OFS方式和選擇OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時(shí)機(jī)GnRHa最佳療程核心內(nèi)容31特征ZEBRAIBCSG VIII ABCSG-5患者類(lèi)型ALLALLER+治療組OFSCMF-OFS TAM +OFS 對(duì)照組CMFCMFCMFOFS療程2年2年3年療效對(duì)比ER+亞組中位隨訪(fǎng)7.3年時(shí)的RFS:HR=1.05ER+亞組12年DFS：7

16、7% vs 69%5年RFS： 81% vs 76%既往有關(guān)OFS的重要研究采用了2年或3年療程Kaufmann M,et al. Eur J Cancer. 2003 Aug;39(12):1711-7Karlsson P, et al. Ann Oncol. 2011 Oct;22(10):2216-26.Jakesz R, et al. J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4621-7.323-4年后：ER陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于ER陰性患者J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):65-7333長(zhǎng)期獲益：ER陽(yáng)性差于ER陰性患者JCO

17、-2016-Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V34 0年 2-3年 5年輔助內(nèi)分泌治療趨勢(shì)：延長(zhǎng)治療 5年10年35SOFT：5年OFS治療后，患者的5年DFS、無(wú)乳腺癌生存率和OS令人滿(mǎn)意Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-4636國(guó)內(nèi)外指南推薦的OFS

18、療程指南/共識(shí)推薦的OFS療程ASCO（2016）1推薦OFS療程為5年ESMO（2015）2OFS最佳療程通常為2-5年St Gallen（2015）3OFS最佳療程為5年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015)4采用藥物性卵巢去勢(shì)，目前推薦的治療時(shí)間是2-5年中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專(zhuān)家共識(shí)(2015）5建議卵巢功能抑制治療的時(shí)間為5年；對(duì)于一部分危險(xiǎn)程度較低的患者，也可以考慮治療2-3年1. Burstein HJ,et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 16.PMID:26884586. 2.Senkus E,et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-303. Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46 4.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志.2015;25(9):641-7035.中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專(zhuān)家共識(shí)專(zhuān)家組