環(huán)境中的毒物及其危害

1、環(huán)境中的毒物及其危害第1頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五1已注冊化學(xué)物5500萬種，每年新增化學(xué)物400萬種，已進入環(huán)境的常見化學(xué)物10萬種，在全球性環(huán)境問題中，約70%由化學(xué)物污染所引起第2頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五2說起化學(xué)中毒，許多人第一時間想到的是高氟飲用水導(dǎo)致氟骨癥、氯氣泄漏，這些電視上看到的“外地新聞”事實上，由于化學(xué)品充斥著我們的生活，所以化學(xué)中毒距離我們每個人并不遙遠(yuǎn)化妝品汞超標(biāo)、蔬菜過多農(nóng)藥殘留、裝修建材毒氣化學(xué)品在造福我們生活的同時，也對我們的健康造成了威脅第3頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五3南

2、京霧霾第4頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五4無處不在的化學(xué)品污染種類繁多的污染源工業(yè)廢水、生活污水工業(yè)廢氣固體廢棄物廣泛存在于環(huán)境中地表水、地下水空氣（室內(nèi)空氣）土壤、沉積物造成一定的食品污染動物飼料人類食品第5頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五5Bird FluAIDSBovine Spongiform Enceohalopathy (BSE)Dioxin CrisisStreptococcus SuisSARS重大傳染性疾病和中毒事件嚴(yán)重威脅人類的生存第6頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五6臭氧層耗損與破壞溫室效應(yīng) 森林銳

3、減淡水污染海洋污染酸雨環(huán)境化學(xué)污染(水俁病)大氣污染生物多樣性減少 土地沙漠化1. 環(huán)境安全第7頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五7年代國家/地點毒物/藥物中毒后果受影響人數(shù)1930美國底特律磷酸三甲酚酯（TOCP）污染酒遲發(fā)性神經(jīng)?。∣PIDP）約160001935-1937歐洲、美國、巴西二硝基酚、三苯乙烯白內(nèi)障、骨髓抑制約100001937美國磺胺酏劑、非那西丁腎功能衰竭發(fā)病358，死亡1071945日本廣島原子彈爆炸（熱輻射、核污染、輻射雨）“原子病”死亡1869401950日本水俁市甲基汞廢水污染“水俁病”發(fā)病182，死亡501952英國倫敦?zé)熿F事件（SO2、金

4、屬粉塵污染）心、肺疾病死亡約40001956-1961歐洲、亞洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反應(yīng)停短肢畸形兒（“海豹事件”）西德6000-8000，日本1000，全球約200001968日本愛知縣米糠油（PCBs污染）中毒事件皮疹、肝損傷、四肢麻木發(fā)病約8000，死亡161972日本鎘污染稻米“痛痛病”發(fā)病280，死亡341984印度博帕爾異氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障礙中毒200000，死亡6000，死胎379/865孕婦 歷史上十件重大公害事件第8頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五8嚴(yán)重的環(huán)境污染導(dǎo)致眾多中毒事件發(fā)生第9頁，共119頁，2022年，5月20日，3

5、點3分，星期五9全球的環(huán)境狀況目前正在急劇地惡化我國正面臨著嚴(yán)峻的環(huán)境污染問題WHO呼吁： Our Planet, Our health ！第10頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五10三聚氰胺超標(biāo)奶粉金浩茶油被曝致癌物（BaP）超標(biāo)“紅心鴨蛋”事件“橫紋肌溶解癥”事件農(nóng)藥殘留“毒韭菜”農(nóng)夫山泉“砒霜門”事件“瘦肉精”豬肉中毒事件誰來保證“食品安全”？2. 食品安全第11頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五113. 藥品安全2009年，上海華聯(lián)制藥廠甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘內(nèi)注射后引起的損 害，與兩種藥品的部分批號產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿有關(guān)。 “甲氨蝶

6、呤注射液”污染事件2006年，湖北武漢一名三歲女孩使用魚腥草注射液后死亡。過去的一年多，武漢市已有4人因使用魚腥草注射液死亡。 “魚腥草”事件2006年，青海西寧部分患者使用“欣弗”后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌等臨床癥狀，青海藥監(jiān)局第一時間發(fā)出緊急通知，要求該省停用。 “欣弗”事件2008年，云南省紅河州6名患者使用黑龍江省完達山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),其中有3例死亡?！按涛寮印笔录?008年，陜西省4名嬰兒使用山西太行藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的茵梔黃注射液發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例死亡。 “茵梔黃”事件“糖脂寧”事件2008年，2名糖尿病患者在吃了“糖脂寧膠囊”后死亡，致死 原因是添

7、加了西藥成份格列本脲。2009年，青海省3名患者使用黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液發(fā)生不良事件，并有死亡病例報告。“雙黃連”事件第12頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五122009年我國新發(fā)各類職業(yè)病1.8萬余例，其中塵肺病約占80%，在塵肺病新病例中，煤工塵肺和矽肺占91.9%。2009年共報告各類急性職業(yè)中毒552例、慢性職業(yè)中毒1912例。職業(yè)病病例數(shù)前三位的行業(yè)依次為煤炭，有色金屬和冶金。引起慢性職業(yè)中毒的化學(xué)物質(zhì)排在前3位的分別是鉛及其化合物、苯、砷及其化合物。4. 職業(yè)安全第13頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五

8、135. 新材料安全納米材料技術(shù)才剛剛起步，大量的科學(xué)問題有待發(fā)現(xiàn)，技術(shù)有待開發(fā)！ 一些納米材料可以透過血腦屏障，對呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)造成影響。另外納米材料透過血睪屏障、胎盤屏障的研究也偶有報道。一旦透過生殖系統(tǒng)的屏障，則可對精子生成過程、精子形態(tài)以及精子活力產(chǎn)生不良影響，還可以對胚胎早期的組織分化和發(fā)育產(chǎn)生不良影響，從而威脅人類的自身繁衍。 2009年，The European Respiratory Journal (ERJ) 報道中國工廠操作納米顆粒涂料的工人死亡的病例。后經(jīng)證實致死的主要因素并非產(chǎn)品中添加的TiO2顆粒，但是納米顆粒的生物安全性任然引起的各界的

9、廣泛關(guān)注。Eur Respir J, 2009 第14頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五14山西朔州毒酒事件：1998年春節(jié)前，山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒，批發(fā)給外地個體戶。這些散裝白酒流向社會后，被山西省朔州市、大同市部分群眾飲用，從1月26日開始有人中毒 觸目驚心的中毒案例第15頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五15經(jīng)省技術(shù)監(jiān)督局事發(fā)后測定，這些勾兌的散裝白酒每升含甲醇361克，超過國家標(biāo)準(zhǔn)902倍患者嘔吐、頭痛、呼吸困難，沒等救治便相繼死亡。短短幾天時間，朔州、大同等地先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院，其中近30人死亡第16頁，共1

10、19頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五16蘇丹一號事件： 2004年，中國內(nèi)亨氏美味源公司、湖南長沙壇壇香調(diào)料食品有限公司和中國肯德基餐廳銷售的新奧爾良烤翅和烤雞腿堡調(diào)料被發(fā)現(xiàn)含有蘇丹一號成分高露潔牙膏事件：高露潔全效牙膏含三氯生被疑致癌？第17頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五17芬達、美年達致癌爭論：英國食品標(biāo)準(zhǔn)局認(rèn)為：如果汽水同時含有苯甲酸納(防腐劑)與維生素C(抗氧化劑)這兩種成分，可能產(chǎn)生相互作用生成苯苯是致癌物包括芬達汽水、美年達橙汁等眾多流行軟飲料在內(nèi)，都含有防腐劑和抗氧化劑，可能構(gòu)成致癌危險可口可樂、百事可樂兩大國際飲料巨頭遭遇棘手問題第18頁，

11、共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五18南京湯山中毒事件（9.14事件）：2002年9月14日上午，在南京湯山鎮(zhèn)從早上6點開始就有多人前來位于湯山1號的南京軍區(qū)總院湯山門診就診，患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心和嘔吐等癥狀，甚至昏迷和死亡，而且患者越來越多，到上午12點達到300多人，死亡幾十人2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，經(jīng)醫(yī)院搶救無效死亡42人 2002年9月13日晚11時許，南京市江寧區(qū)湯山鎮(zhèn)經(jīng)營“菊紅”面食店的陳正平潛入“正武”面食店，將所攜帶的劇毒鼠藥“毒鼠強”投放到該店食品原料內(nèi)第19頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五19這起食

12、物中毒造成的危害巨大，后果特別嚴(yán)重陳正平已于當(dāng)年10月被執(zhí)行死刑第20頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五20由此我們可知毒物是：無時不在無處不有無人不及第21頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五21毒理學(xué)肩負(fù)著保護人體健康、保護生態(tài)環(huán)境的重大責(zé)任，它是人類生活最貼近的學(xué)科之一有人把它作為一個 “警察”學(xué)科，既要對進入環(huán)境的各類化學(xué)品簽發(fā)護照，又要對進入環(huán)境的化學(xué)品的危害性進行評價Toxicology is a science for the wellbeing of mankind 第22頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五22【主

13、要內(nèi)容】現(xiàn)代毒理學(xué)概況 毒理學(xué)一些基本概念 毒理學(xué)展望毒理學(xué)重點實驗室和網(wǎng)絡(luò)資源第23頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五23一、現(xiàn)代毒理學(xué)概況第24頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五24 毒理學(xué)（Toxicology) Toxon(弓箭） 古希臘詞toxikon（毒物） Toxic-拉丁語toxious(poisonous) logy-古希臘詞logous(描述）毒理學(xué)是研究毒物的科學(xué)，也有人譯為毒物學(xué)第25頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五25毒理學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一門基礎(chǔ)學(xué)科，其發(fā)展與生命科學(xué)同步毒理學(xué)（toxicology）是

14、從生物醫(yī)學(xué)角度研究環(huán)境因素（包括化學(xué)、物理和生物因素）對生物體的損害作用及其機制的科學(xué) 第26頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五26現(xiàn)代毒理學(xué)(Modern toxicology)：研究外源因素（化學(xué)、物理或生物因素）及內(nèi)源因素（由外源和內(nèi)源化學(xué)物形成的氧自由基、活性中間體等）對生物體（living organisms）和生態(tài)系統(tǒng)（ecosystem）的損害作用（adverse or harmful effects）與機制，以及中毒的診斷、治療和預(yù)防的科學(xué)第27頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五27現(xiàn)代毒理學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科：與其他學(xué)科尤其是生命科學(xué)廣泛聯(lián)系

15、和滲透應(yīng)用學(xué)科：與經(jīng)濟建設(shè)、人民生活和生態(tài)環(huán)境保護密切相關(guān)第28頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五28毒理學(xué)的任務(wù)研究化學(xué)物質(zhì)的損害作用及其機理，從而推動醫(yī)學(xué)生物學(xué)的發(fā)展對化學(xué)物的有害作用的診斷、預(yù)防、治療措施提供科學(xué)依據(jù)對外源化學(xué)物質(zhì)進行定量的安全評價，包括制定衛(wèi)生法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及管理條例等第29頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五29 毒理學(xué)研究內(nèi)容毒理學(xué)的兩個基本功能檢測理化因素產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險度評價功能）第30頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五30毒理學(xué)主要三大研究

16、領(lǐng)域描述毒理學(xué)（descriptive toxicology） 機制毒理學(xué)（mechanistic toxicology） 管理毒理學(xué)（regulatory toxicology） 雖然每個領(lǐng)域都有其鮮明特征，但三者緊密關(guān)聯(lián)，構(gòu)成毒理學(xué)研究的核心危險度評定/風(fēng)險評估第31頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五31由于具有基礎(chǔ)科學(xué)與應(yīng)用學(xué)科的雙重屬性，現(xiàn)代毒理學(xué)已被應(yīng)用于安全性評價（safety evaluation）、危險度評定（risk assessment）、危險性管理與交流（risk management and communication）對于預(yù)防、控制和消除威脅人類

17、生存環(huán)境質(zhì)量和生命質(zhì)量的危險因素，改善衛(wèi)生狀況，促進人群健康，維護國家安全至關(guān)重要32毒理學(xué)的應(yīng)用和意義第32頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五32（一）描述毒理學(xué)（descriptive toxicology） 直接研究的是毒性鑒定（毒性實驗），以期為安全性評價和危險度管理提供信息；還可為化學(xué)物的毒作用機制研究提供重要線索第33頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五33識別和了解外源和內(nèi)源因素對生物系統(tǒng)（biological systems）產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機制機制毒理學(xué)，特別是毒理基因組學(xué)（toxicogenomics）和藥物基因組學(xué)（

18、pharmacogenomics）的研究成果，對于應(yīng)用毒理學(xué)許多領(lǐng)域非常重要（二）機制毒理學(xué)（mechanistic toxicology） 第34頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五34證實與人類直接相關(guān)的實驗動物中所觀察到的損害作用（e.g. Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase）驗證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實驗動物中的有害效應(yīng)（ e.g., Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）機制毒理學(xué)研究成果

19、在應(yīng)用毒理學(xué)（Applied Toxicology） 領(lǐng)域的主要用途第35頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五35設(shè)計和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病(e.g., Thalidomide)準(zhǔn)確了解人類與實驗動物間毒性反應(yīng)的差異，識別和保護遺傳上易感的個體免遭因環(huán)境暴露引起的危害進一步加深對生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的了解（e.g., Tetrodotoxin） 第36頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五36根據(jù)描述和機制毒理學(xué)的研究資料進行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確?；瘜W(xué)物、藥

20、品和食品等進入市場足夠安全，達到保護人民群眾身心健康的目的（三）管理毒理學(xué)（regulatory toxicology） 第37頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五37其他研究領(lǐng)域法醫(yī)毒理學(xué)（forensic toxicology)臨床毒理學(xué)(clinical toxicology)環(huán)境毒理學(xué)（environmental toxicology)生態(tài)毒理學(xué)(ecotoxicology)第38頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五38毒理學(xué)科學(xué)與藝術(shù) “科學(xué)（science）” 是毒理學(xué)研究中觀察和收集資料，即獲得論據(jù)和事實 “藝術(shù)（art）” 是指如何應(yīng)用這

21、些毒性資料（事實和數(shù)據(jù)），來預(yù)測對人群、動物和其他環(huán)境生物的潛在危害從而形成假說和外推，即從動物外推到人體，從個體外推到群體的過程第39頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五39 Toxicology, like medicine, is both a science and an art. 第40頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五40 the science of toxicology is defined as the observational and data-gathering phase the art of toxicology consi

22、sts of the utilization of the data to predict outcomes of exposure in human and animal populations and effects of ecological environment第41頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五41二、毒理學(xué)基本概念第42頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五42（一）毒物 毒物（toxicant / poison）是指在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)第

23、43頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五43第44頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五44（二）毒性毒性（toxicity）: 是化學(xué)物質(zhì)能夠造成機體 損害的能力 毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的數(shù)量，則可對機體造成一定的損害；而毒性較低的物質(zhì)，需要較多的數(shù)量，才呈現(xiàn)毒性第45頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五45 某些化學(xué)物的半數(shù)致死劑量（LD50） 化學(xué)物L(fēng)D50（mg/kgbw）乙醇(Ethyl alcohol）10000氯化鈉(Sodium chloride）4000硫酸亞鐵(Ferrous sulfate）1500硫酸嗎啡(

24、Morphine sulfate）900苯巴比妥鈉(Phenobarbital sodium）150滴滴涕(DDT）100印防已毒素(Picrotoxin）5硫酸士點寧(Strychnin sulfate）2煙堿(Nicotine）1d-筒箭毒堿(d-Tubocurarine）0.5 (Hemicholinium-3)0.2河豚毒素(Tetrodotoxin）0.12,3,7,8-四氯二苯-p-二惡英(TCDD）0.001肉毒桿菌毒素(Botulinum toxin）0.00001第46頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五46常用以表示急性毒性的大小。 LD50數(shù)值越小，表

25、示外源化學(xué)物的毒性越強，反之，LD50數(shù)值越大，則毒性越低第47頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五47（三）毒作用毒作用（toxic effect）：又稱毒效應(yīng)，是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又稱不良反應(yīng)、損傷作用或損害作用第48頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五48毒作用是指化學(xué)物質(zhì)本身或代謝產(chǎn)物在作用用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果第49頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五49（四）毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜 (spectrum of toxic effect)：是指機體接觸外源化學(xué)物后

26、，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機體多種變化表現(xiàn)為：機體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒（致癌、致突變和致畸胎作用） 死亡第50頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五50死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理、生化改變機體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加外源化學(xué)物對機體的毒效應(yīng)譜第51頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五51是指外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官（五）靶器官（target organ） 毒作用的強弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度，但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所第52頁，共119頁，2022年，5月20日，3

27、點3分，星期五52化學(xué)物進人機體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性 （六）選擇性毒作用是指在接觸條件完全相同的情況下，化學(xué)物對某種生命物質(zhì)的毒性較大，而對另一種生命物質(zhì)的毒性較小或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具有毒作用的現(xiàn)象第53頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五53形成選擇性毒性的原因物種和細(xì)胞學(xué)差異不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親和力的差異不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異 第54頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五54選擇毒性的意義給毒理學(xué)中用某一種屬（實驗動物）

28、來預(yù)測化學(xué)物對另一種屬（人類）毒性效應(yīng)時，造成一定困難或障礙人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對期望型生命物質(zhì)無損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、抗生素 第55頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五55（七）生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）:又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物學(xué)標(biāo)志物，是針對通過生物學(xué)屏障并進入組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，以及它們引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)通常把生物學(xué)標(biāo)志分為接觸標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志第56頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五56接觸標(biāo)志（biomarker of exposure）：檢測外源

29、化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)物的指標(biāo)作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息第57頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五57易感性標(biāo)志（biomarker of susceptibility)： 是檢測機體對外源化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo) 效應(yīng)標(biāo)志（biomarker of effect）:是指檢測外源化學(xué)物或其代謝物所致健康損害效應(yīng)的指標(biāo)作為毒物作用效應(yīng)的指標(biāo)，提供對機體的損害信息第58頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五58 接觸標(biāo)志 效應(yīng)標(biāo)志暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學(xué)效應(yīng) 健康效應(yīng) 易感性標(biāo)志 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與

30、生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系第59頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五59（八）毒物在體內(nèi)的過程第60頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五60三、毒理學(xué)展望Perspectives of Toxicology第61頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五6162基礎(chǔ)科學(xué)與應(yīng)用學(xué)科的雙重屬性毒理學(xué)是集成的、多元的、創(chuàng)新的和服務(wù)性的科學(xué)，很少有哪個學(xué)科能像毒理學(xué)一樣既是基礎(chǔ)科學(xué)（basic science）又是應(yīng)用學(xué)科（applied disciplines）毒理學(xué)不僅是公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)的主干學(xué)科，也是現(xiàn)代醫(yī)、藥學(xué)的重要基礎(chǔ)學(xué)科。毒理學(xué)與醫(yī)學(xué)科學(xué)和生命

31、科學(xué)同步發(fā)展，與經(jīng)濟建設(shè)、人民生活和環(huán)境生態(tài)保護密切相關(guān)毒理學(xué)已歷經(jīng)毒物及中毒現(xiàn)象的觀察記錄時代、實驗毒理學(xué)時代、分析/機制毒理學(xué)時代而跨入計算/預(yù)測毒理學(xué)時代作為加強環(huán)境保護，維護生態(tài)平衡，保障人民生命安全和健康的重要支柱學(xué)科第62頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五6263縱觀毒理學(xué)史，她的產(chǎn)生緊密伴隨植物學(xué)、動物學(xué)和礦物學(xué)，并形成現(xiàn)代的植物毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)和金屬毒理學(xué)19世紀(jì)掀起了工業(yè)和政治革命的浪潮，毒理學(xué)與藥理學(xué)、物理學(xué)、生理學(xué)、人體解剖學(xué)、分析化學(xué)、合成化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等緊密聯(lián)系，逐步發(fā)展為今天的藥物毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、職業(yè)毒

32、理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、靶器官毒理學(xué)等高度綜合又高度分化的鮮明特色第63頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五636420世紀(jì)以來，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的許多新興學(xué)科和前沿學(xué)科（如分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、生殖生物學(xué)等）嶄露頭角，極大地推進了現(xiàn)代毒理學(xué)的快速發(fā)展，形成了當(dāng)代的分子與遺傳毒理學(xué)、神經(jīng)與行為毒理學(xué)、生殖與內(nèi)分泌毒理學(xué)、表觀遺傳毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)等過去20年中，由于系統(tǒng)生物學(xué)（systems biology）、生物信息學(xué)（bioinformatics）等對生命科學(xué)的主導(dǎo)和引領(lǐng)作用，使現(xiàn)代毒理學(xué)進入發(fā)展高峰期，標(biāo)志著一個全新的系統(tǒng)毒理學(xué)和計

33、算毒理學(xué)時代的來臨伴隨著社會醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生事業(yè)管理學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、衛(wèi)生法學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，管理毒理學(xué)已成為現(xiàn)代毒理學(xué)研究的根本目的和主要成果第64頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五64現(xiàn)代毒理學(xué)的戰(zhàn)略地位與研究方向按研究領(lǐng)域分 藥物毒理學(xué)食品毒理學(xué)臨床毒理學(xué) 工業(yè)毒理學(xué) 分析/法醫(yī)毒理學(xué)計算/預(yù)測毒理學(xué)替代毒理學(xué) 環(huán)境毒理學(xué)職業(yè)毒理學(xué)軍事毒理學(xué)轉(zhuǎn)化毒理學(xué) 管理毒理學(xué)按毒物性質(zhì)分 農(nóng)藥毒理學(xué)金屬毒理學(xué)有機溶劑毒理學(xué) 放射毒理學(xué)獸醫(yī)毒理學(xué)植物毒理學(xué) 納米毒理學(xué)按機制研究分分子毒理學(xué)細(xì)胞毒理學(xué)干細(xì)胞毒理學(xué)受體毒理學(xué)/膜毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)表觀遺傳毒理學(xué)生化毒理學(xué)系統(tǒng)毒理學(xué)按靶器官分血液毒

34、理學(xué) 免疫毒理學(xué)生殖毒理學(xué) （發(fā)育毒理學(xué)/ 內(nèi)分泌毒理學(xué)）呼吸毒理學(xué) 肝臟毒理學(xué)神經(jīng)毒理學(xué)腎臟毒理學(xué) 心血管毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)現(xiàn) 代 毒 理 學(xué)環(huán)境安全生態(tài)安全職業(yè)安全食品安全藥品安全新物質(zhì)/材料安全公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)人民健康 國家安全65第65頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五6566（一）系統(tǒng)毒理學(xué)系統(tǒng)毒理學(xué)（systems toxicology）是以毒理基因組學(xué)為基礎(chǔ)，通過分析有害物質(zhì)不同暴露（方式、劑量、時間等）后基因表達譜、蛋白質(zhì)表達譜和毒物代謝譜的改變，結(jié)合傳統(tǒng)毒理學(xué)的研究資料，利用生物信息學(xué)和計算毒理學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)研究外源化學(xué)物/環(huán)境應(yīng)激因素與生物系統(tǒng)（在細(xì)胞、

35、組織、器官和生物體整體水平上）的交互作用（interactions），定量描述生物功能、表型和行為，闡明毒作用通路（toxicity pathways）與機制，揭示聯(lián)合（復(fù)合）暴露效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志（biomarkers），深入進行安全性評價和危險度評定，實現(xiàn)毒物毒性的快速篩選、預(yù)測和分類第66頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五66671990年啟動、2003年結(jié)束的人類基因組計劃（human genome project, HGP），是生命科學(xué)史上第一個大科學(xué)工程，她第一次揭示了人類的生命密碼HGP與隨后發(fā)展的各種“組學(xué)”技術(shù)等把生物學(xué)帶入了全新的“系統(tǒng)生物學(xué)”時代

36、。系統(tǒng)毒理學(xué)（美國國家毒理基因組研究中心，2003）是在系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門新興、前沿學(xué)科，必將成為今后數(shù)十年毒理學(xué)研究領(lǐng)域的重點發(fā)展方向第67頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五67通俗而言，系統(tǒng)毒理學(xué)是將毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個體系，系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對毒物應(yīng)答的對應(yīng)信息，因此，必需進行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)“應(yīng)激測試”以獲取生物體對該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料第68頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五68系統(tǒng)毒理學(xué)科學(xué)必須從分子表達實驗和毒理學(xué)搜集數(shù)據(jù)，并將它們轉(zhuǎn)變?yōu)閼?yīng)

37、激狀態(tài)下細(xì)胞和機體毒理學(xué)應(yīng)答的知識這將通過開發(fā)信息資源庫支持來自多領(lǐng)域的數(shù)據(jù)和計算機模擬來完成第69頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五69Systems ToxicologyMarriage of toxicology, bioinformatics, systems engineeringEstimation of risk from chronic and subchronic exposuresUnderstanding of mechanisms of actionTissue and organ system interactionsEcological fac

38、tors第70頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五70Gene/Protein ListsSubjectiveBiological Interpretation“Phenotypic anchoring” of gene/protein expression“Systems Toxicology” Clinical chemistryHistopathologyWeight, physiologyADME, metabolitesTreatmentINTEGRATEDSYSTEMSTOXICOLOGYData & literature mining Gene/protein

39、 functional groups, pathways, networks, and iterative biological modeling第71頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五71系統(tǒng)毒理學(xué)網(wǎng)絡(luò)第72頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五72第73頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五7374（二）計算毒理學(xué)計算/預(yù)測毒理學(xué)（computational/predictive toxicology）是以計算化學(xué)（computational chemistry）、計算生物學(xué)（computational biology/in sil

40、ico biology）或生物信息學(xué)及系統(tǒng)生物學(xué)為基礎(chǔ)，運用先進的高通量測試（high throughput assays）方法，結(jié)合光學(xué)分子成像技術(shù)和現(xiàn)代儀器分析技術(shù)研究和發(fā)展多種計算模型，高效、快速篩檢和預(yù)測外源化學(xué)物的毒性和有害健康效應(yīng)，確定并定量表征有毒物質(zhì)暴露的危險度（quantitative risk assessment）第74頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五7475總之，作為一個多學(xué)科參與、多中心合作、創(chuàng)新而極具前景的研究領(lǐng)域，計算/預(yù)測毒理學(xué)已成為21世紀(jì)毒性測試新的方向與發(fā)展戰(zhàn)略第75頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五75（三）

41、劑量-反應(yīng)關(guān)系觀察到損害作用最低劑量（LOAEL)未觀察到損害作用的劑量（NOAEL)是計算參考劑量（RfD)和確定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵參數(shù)必須營養(yǎng)成份：過少出現(xiàn)缺陷；過多出 現(xiàn)中毒非營養(yǎng)性毒物：超過安全閾值，出現(xiàn)毒性反應(yīng)第76頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五76第77頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五7778（四）表觀遺傳毒理學(xué)表觀遺傳毒理學(xué)（epigenetic toxicology）：是研究環(huán)境有害因素引起的、不涉及DNA序列變化的、可遺傳的（通過有絲分裂、減數(shù)分裂在體細(xì)胞間及代際間傳遞）基因表達改變DNA甲基化（DNA methylation）組

42、蛋白修飾（histone modification）染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）非編碼RNA（non-coding RNAs）第78頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五7879環(huán)境有害因素通過表觀遺傳變異導(dǎo)致健康損傷效應(yīng)，已成為毒作用機制研究的重要領(lǐng)域表觀遺傳毒理學(xué)在化學(xué)致癌研究、藥物安全性評價和化學(xué)物危險度評定中必將發(fā)揮重要作用由于表觀遺傳改變的可逆性，科學(xué)的干預(yù)措施能通過影響表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)而逆轉(zhuǎn)不利的基因表達模式和表型，可為環(huán)境相關(guān)疾病的早期診斷、治療和預(yù)防提供新的思路與策略第79頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五798

43、0（五）替代毒理學(xué)（毒理學(xué)替代法）毒理學(xué)研究中以“3Rs”原則為導(dǎo)向設(shè)計的實驗方法被定義為毒理學(xué)替代法（alternative toxicological methods）“優(yōu)化”（refinement）實驗程序，提高實驗動物福利，降低或消除動物疼痛或痛苦的方法“減少”（reduction）實驗動物使用數(shù)量并能實現(xiàn)預(yù)期研究目標(biāo)的方法“替代”（replacement）整體動物實驗的方法，例如采用培養(yǎng)的細(xì)胞、組織或特定的動物器官等進行的體外試驗，選用昆蟲、線蟲、果蠅、斑馬魚、非洲爪蟾等模式生物進行的體內(nèi)試驗，以及利用理化技術(shù)和計算模型預(yù)測毒性的方法第80頁，共119頁，2022年，5月20日，3點

44、3分，星期五8081近20年來，毒理學(xué)替代法已受到許多發(fā)達國家政府和科學(xué)界的高度重視，研究工作和成果已取得明顯進展 隨著“3Rs”原則的倡導(dǎo)與實施以及生物醫(yī)學(xué)研究模式的轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)的整體動物實驗面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，替代動物實驗的體內(nèi)、外模型研究已成為現(xiàn)代毒理學(xué)的重要發(fā)展方向第81頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五8182（六）轉(zhuǎn)化毒理學(xué)轉(zhuǎn)化毒理學(xué)（translational toxicology）是研究如何將毒理學(xué)的基礎(chǔ)研究成果發(fā)展轉(zhuǎn)化為能應(yīng)用于環(huán)境與人群監(jiān)測、環(huán)境相關(guān)疾病的早期診斷、治療和預(yù)防、安全性評價、危險度評定和危險性管理的理論、方法、技術(shù)、產(chǎn)品和防控措施的一門新興的毒理

45、學(xué)分支學(xué)科是“組學(xué)”、計算生物學(xué)、遺傳-表觀遺傳學(xué)等創(chuàng)新的時代產(chǎn)物第82頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五8283強化理論與實踐、基礎(chǔ)與臨床、宏觀與微觀的整合，開展多層次、多靶點、多水平、多學(xué)科研究重點解決環(huán)境、生態(tài)、職業(yè)、食品、藥品、新物質(zhì)和新材料安全等全球性公共衛(wèi)生問題，不僅是轉(zhuǎn)化毒理學(xué)研究的根本任務(wù)，也是現(xiàn)代毒理學(xué)發(fā)展的主要方向與目標(biāo)第83頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五83四、毒理學(xué)重點實驗室和網(wǎng)絡(luò)資源第84頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五84現(xiàn)代毒理學(xué)重點實驗室環(huán)境毒理學(xué)食品毒理學(xué)系統(tǒng)毒理學(xué)藥物毒理學(xué)環(huán)境內(nèi)分泌干擾

46、物與人類生殖健康醫(yī)藥、農(nóng)藥毒性機制與安全性評價毒理基因組與人類重大疾病食物所致健康危害與控制對策毒理生物信息學(xué)“現(xiàn)代毒理學(xué)”教育部重點實驗室主要研究方向與研究內(nèi)容 細(xì)胞分子毒理學(xué)實驗平臺 環(huán)境化學(xué)物檢測分析平臺 SPF級動物試驗研究平臺 毒理生物信息學(xué)技術(shù)平臺第85頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五85環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與人類生殖健康醫(yī)藥、農(nóng)藥安全性評價與毒性機制毒理基因組與人類重大疾病食物所致健康危害與控制對策毒理生物信息學(xué)環(huán)境遺傳交互作用與不孕不育生殖危害接觸、效應(yīng)、易感性生物標(biāo)志物環(huán)境應(yīng)答基因、蛋白表達與調(diào)控環(huán)境-基因交互作用與環(huán)境相關(guān)重大疾病醫(yī)藥、農(nóng)藥的毒理學(xué)研究與

47、安全性評價避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測與風(fēng)險評估食源性毒素形成、遷移與監(jiān)測食品中重金屬化學(xué)形態(tài)與毒性機制毒物生物信息資源庫環(huán)境健康評價模型“現(xiàn)代毒理學(xué)”教育部重點實驗室主要研究方向與研究內(nèi)容第86頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五86SPOT-AXChromo 4Orion 2細(xì)胞分子毒理學(xué)實驗平臺FCMConfocol MALDI-TOFIX 707900 Real-Time PCR TaqMan OpenArray第87頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五87SPF級動物試驗研究平臺第88頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五88GC-M

48、SLC-MS-MS環(huán)境化學(xué)物檢測分析平臺第89頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五89ToxicogenomicsBioinformaticsConventional ToxicologyGenomicsTranscriptomicsProteomicsMetabonomicsPhenomicsCompute-assisted ModelInformation DatabaseLC-MS/MS, GC-MS/MS, NMR, etc. Microarray毒理生物信息學(xué)技術(shù)平臺第90頁，共119頁，2022年，5月20日，3點3分，星期五90王心如 教授 博導(dǎo)生殖內(nèi)分泌毒理學(xué)EEDs/HAAs與人類生殖健康研究張正東 博士 教授博導(dǎo)遺傳毒理學(xué)環(huán)境危險因素與DNA損傷修復(fù)研究李磊 博士 教授食品化學(xué)與營養(yǎng)學(xué) 食源性毒素的形成、遷移與監(jiān)測研究蔡云清 博士 教授博導(dǎo)營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)中國居民膳食結(jié)構(gòu)與安全性研究李忠 博士 教授博導(dǎo)食品毒理學(xué)食物所致健康危害機理與控制政策研究周建偉 教授 博導(dǎo)分子毒理學(xué)毒理