西南大學(xué)藥物化學(xué)課件 前藥原理

1、在藥物設(shè)計(jì)中前藥原理是一種最常用的對(duì)先導(dǎo)化合物代化的原理。第五章 前藥(prodrugs)原理前藥Prodrug是指一類(lèi)在體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酸或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。它常常是把活性藥物原藥與某種無(wú)毒性化合物相連接而形成的。、前藥概念5.1 前藥概述9/20/20221前藥概念最早由Albert于1958年提出:“前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物。但是這個(gè)定義過(guò)于廣泛，既包括了一些天然存在的前藥 (例如可待因在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為嗎啡發(fā)揮麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子經(jīng)有意識(shí)結(jié)構(gòu)修飾而得到的前藥。而現(xiàn)代的前藥概念一般是指體外無(wú)活性或活性較小，在體

2、內(nèi)經(jīng)過(guò)酶促或非酶促作用，釋放出活性分子而發(fā)揮藥效的化合物。9/20/20222第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當(dāng)修飾原藥的目的是為了延長(zhǎng)作用時(shí)間，那么可設(shè)計(jì)代謝速度緩慢的前藥。 前藥的特征一般包括三個(gè)方面：第一，前藥應(yīng)無(wú)活性或活性低于原藥；第二，原藥與載體一般以共價(jià)健連接，但到體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過(guò)程可以是簡(jiǎn)單的酸、堿水解過(guò)程或酶促轉(zhuǎn)化過(guò)程； 、前藥的特征9/20/20223前藥與藥物制劑的區(qū)別: 藥物制劑主要是改變藥物的物理性質(zhì)，使之更容易發(fā)揮藥效，它并不改變藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。而前藥相對(duì)母藥來(lái)講是一個(gè)具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子。9/20/2

3、0224前藥設(shè)計(jì)原理是指為改善藥物分子(通常稱(chēng)為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)方面的缺陷，在母藥分子上通過(guò)化學(xué)修飾的方法連接一個(gè)或多個(gè)載體基團(tuán)形成在體外無(wú)活性的前藥。前藥進(jìn)入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反響脫去載體基團(tuán)，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用。、前藥設(shè)計(jì)原那么 前藥設(shè)計(jì)的目的在于克服藥物在體內(nèi)傳輸性質(zhì)的缺陷，也就是克服藥物到達(dá)作用部位的障礙。因此，在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)之前首先要了解藥物必須要克服哪些障礙，這樣才能有針對(duì)性地去設(shè)計(jì)前藥。9/20/20225而藥物在藥代動(dòng)力學(xué)相，藥物在吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中主要會(huì)面臨如下問(wèn)題: (1) 藥物通過(guò)胃腸道黏膜或血腦屏障等生物膜的能力差，吸收不完全; (2

4、) 由于“首過(guò)效應(yīng)，藥物的生物利用度低; (3) 藥物吸收和排泄太快，難以發(fā)揮長(zhǎng)效作用; (4) 藥物因在非靶部位分布帶來(lái)的刺激性或毒副作用; (5) 藥物分布靶向性差。在藥劑相，藥物面臨的主要 “障礙有：藥物在制劑方面的缺陷、藥物水溶性差、藥物具有不良?xì)馕逗徒M織刺激性等。9/20/20226合理的前藥設(shè)計(jì)主要分為3個(gè)步驟:首先是要明確前藥設(shè)計(jì)需克服的主要問(wèn)題，其次要確定藥物產(chǎn)生最正確療效所需要具有的理化性質(zhì)最后選擇合理的結(jié)構(gòu)修飾方式使藥物具有適宜的理化性質(zhì)并能在作用部位釋放出母藥。在前藥設(shè)計(jì)中還必須遵循如下原那么: (1) 選擇母藥分子中最適宜的官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾; (2) 確定機(jī)體內(nèi)能使前

5、藥發(fā)揮所需的生物活性的機(jī)制和酶系統(tǒng); (3) 前藥的合成和純化應(yīng)簡(jiǎn)易可行; (4) 前藥在大量存放時(shí)化學(xué)性質(zhì)必須穩(wěn)定，并可與各種制劑輔料配伍; (5) 母藥分子在體內(nèi)必須能從前藥得到釋放 (理想的情況是定量釋放); (6) 必須考慮前藥和與母藥相連的載體基團(tuán)的毒性。前藥和裂解后的載體應(yīng)無(wú)生物活性。9/20/20227(9) 消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)等多種目的 、前藥設(shè)計(jì)的目的和作用(1) 提高藥物的選擇性 改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，原藥經(jīng)修飾后，可以到達(dá)提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性；(2) 改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程(3) 可藥物延長(zhǎng)作用時(shí)間；(4) 改善藥物的

6、吸收，提高生物利用度；(5) 降低毒副作用；(6) 提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性；(7) 可增加水溶性，(8) 改善藥物的不良?xì)馕叮?/20/20228、前藥設(shè)計(jì)方法 在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮的核心問(wèn)題是:母藥能否從前藥分子中釋放?在什么時(shí)候和什么部位以何種速度釋放?以及釋放的量?影響前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥的因素有很多。首先是母藥分子與載體基團(tuán)之間化學(xué)鍵的性質(zhì)，這也是前藥設(shè)計(jì)需考慮的根本問(wèn)題。其次，前藥在體內(nèi)可通過(guò)多種化學(xué)反響轉(zhuǎn)化為母藥，以酶催化水解反響最為常見(jiàn)，復(fù)原反響和氧化反響也可以在體內(nèi)激活前藥。9/20/20229除了應(yīng)用體內(nèi)多種酶系促使前藥向母藥轉(zhuǎn)化，生理?xiàng)l件下的pH(pH7.4)也可以用來(lái)釋放

7、母藥。此時(shí)，前藥應(yīng)在生理pH下高度不穩(wěn)定而釋放母藥，而在其他pH時(shí)又表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，N-曼尼希堿類(lèi)前藥就是一個(gè)典型例子。然而對(duì)于這些通過(guò)化學(xué)催化釋放 (非酶促)母藥的前藥來(lái)說(shuō)，其固有的不穩(wěn)定性可能會(huì)給制劑帶來(lái)一定難度。前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥的時(shí)間可以發(fā)生在吸收前 (如在胃腸道)、吸收時(shí)、吸收后或發(fā)生在體內(nèi)藥物作用的特定靶部位，這需要根據(jù)不同前藥的用途而定。至于前藥需要以何種速度釋放出母藥，這也要取決于前藥設(shè)計(jì)的目的是要求發(fā)揮短效作用還是長(zhǎng)效作用。由于前藥本身是無(wú)活性的化合物，這就需要前藥在機(jī)體內(nèi)有盡可能多的轉(zhuǎn)化。9/20/202210醇類(lèi)羥基是容易代謝的基團(tuán)，藥物設(shè)計(jì)中常常把羥基酸化，可采取

8、形成酯、縮醛或縮酮、醚等的形式，以延長(zhǎng)藥物的半衰期，改變藥物的溶解度及生物利用度等方面的性質(zhì)。制備前藥的方法有多種：羧基藥物常需要進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善性質(zhì)，羧酸類(lèi)宜形成酯、酰胺，如布洛芬Ibuprofen對(duì)胃腸道有刺激性，與吡啶成甲酯后，刺激性大為改善。胺類(lèi)可采用形成酸胺、亞胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基類(lèi)那么可通過(guò)SchiffS堿、肟、縮醛或縮配等的形成來(lái)制備前藥。 9/20/202211前藥設(shè)計(jì)的主要方法如下：9/20/202212前藥的分類(lèi):5.2 載體前藥(carrier-linked prodrugs) 5.3生物前體藥物(bioprecursors prodrugs) 5.4 協(xié)

9、同前藥或稱(chēng)孿藥(twin drugs)。小分子載體前藥5.2.2 雙前藥(double prodrug)或前前藥(pro-prodrug)5.2.3 糖類(lèi)前藥5.2.1.1 酯類(lèi)前藥 5.2.1.2 酰胺類(lèi)前藥 5.2.1.3 胺和季銨型前藥 5.2.1.4 縮酮前藥 5.2.1.5 曼尼希堿前藥 羥基類(lèi)藥物的雙前藥 羧基藥物的雙前藥 磷酸基藥物的雙前藥 胺類(lèi)藥物的雙前藥 雜環(huán)NH的藥物雙前藥 磺酰氨基藥物的雙前藥其他類(lèi)雙前藥 5.2.3.1 單糖類(lèi)前藥 5.2.3.2 雙糖類(lèi)前藥5.2.3.3 多(寡)糖類(lèi)前藥 環(huán)糊精類(lèi)前藥 聚糖類(lèi)前藥9/20/202213 載體前藥是將活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)局部暫

10、時(shí)連接，轉(zhuǎn)運(yùn)局部常具有親脂性，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過(guò)簡(jiǎn)單的水解反響將運(yùn)轉(zhuǎn)局部與原藥分開(kāi)。這樣的前藥沒(méi)有活性或只有較低的活性運(yùn)轉(zhuǎn)局部應(yīng)該無(wú)毒，并能夠保證有效的動(dòng)力學(xué)釋放活性分子。 9/20/2022145.2.1.1 酯類(lèi)前藥(1)羧酸酯前藥(2)甘油酯前藥(3)氨基酸酯前藥(4)磷酸酯前藥(5)磺酸酯前藥9/20/2022155.2.1 載體前藥 (小分子載體前藥) 酯類(lèi)前藥含有羥基或羧基的藥物常被轉(zhuǎn)化為酯類(lèi)前藥，然后在體內(nèi)經(jīng)酷酶水解釋放母藥。由于酯酶在血液、肝臟和其他器官或組織中有著廣泛的分布，酯類(lèi)前藥的應(yīng)用最為廣泛。此外，對(duì)藥物進(jìn)行不同的成酯修飾，將會(huì)使分子具有適宜的脂水分配系數(shù)和體內(nèi)分解性。酯

11、類(lèi)前藥在體內(nèi)的水解速率同時(shí)取決于?；植亢痛季植咳〈碾娦孕?yīng)和立體效應(yīng)。值得注意的是，酯類(lèi)前藥的化學(xué)水解性和體內(nèi)酶促水解性的規(guī)律并不一致。因此要預(yù)測(cè)酯類(lèi)前藥的水解速率，最好在有血漿或組織勻漿存在下進(jìn)行體外酶水解速率測(cè)定。此外，前藥在不同種屬生物體內(nèi)的水解速率存在差異。例如，酯類(lèi)前藥在大鼠體內(nèi)的水解速率要高于人體內(nèi)的水解速率，而在狗體內(nèi)的水解速率要低于人。因此在評(píng)價(jià)酯類(lèi)前藥的有效性時(shí)應(yīng)注意上述問(wèn)題。9/20/2022169/20/202217(1)羧酸酯前藥 醇、烯醇和酚羥基類(lèi)藥物經(jīng)?；铣婶人狨デ八帲?羧酸基類(lèi)藥物經(jīng)醇酯化得羧酸酯前藥：9/20/202218戊昔洛韋生物利用度比阿昔洛韋高3

12、5倍, 現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線藥物 9/20/202219 依那普利酸由于存在兩個(gè)羧基，極性太大影響口服依那昔利酸經(jīng)單酯化反響生成單乙酯前藥依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在體內(nèi)代謝水解，游離出羧酸基，可以選擇性與活性中心親和，為一很強(qiáng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。9/20/202220 (2)甘油酯前藥羧酸基類(lèi)藥物經(jīng)甘油二酯酯化得甘油酯前藥，9/20/202221口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥經(jīng)甘油二酪酯化成棕櫚酸甘油酯前藥(有利于靶向傳輸)，以播散的淋巴白血病小鼠為模型，口服前藥小鼠的存活時(shí)間延長(zhǎng)藥代動(dòng)力學(xué)研究說(shuō)明，前藥的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為給藥劑

13、量的26，而母藥僅為3.4。 甘油酯前藥有利于減羥口服抗炎藥對(duì)胃腸道的刺激。這個(gè)方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等藥物。它們的口服活性曲線說(shuō)明，這些前藥有生物活性，對(duì)胃的刺激顯著減羥。 9/20/202222氨基類(lèi)藥物經(jīng)碳酸衍生物?；瞥砂被狨デ八?3)氨基酸酯前藥9/20/202223 醇、烯醇和酚羥基類(lèi)藥物經(jīng)磷酰化得磷酸酯前藥：(4)磷酸酯前藥9/20/202224 抗原蟲(chóng)藥甲硝唑?qū)︱x(chóng)有很好的殺滅作用，是藥用化裝品膚螨靈的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在藥中析出，有沙粒感，制成磷酸酯鈉鹽，在水中溶解度就大大提高了。9/20/202225醇、烯醇和酚羥基類(lèi)藥物經(jīng)磺?；没撬狨デ八?/p>

14、：N-特丁基去甲腎上腺素經(jīng)對(duì)甲苯磺?；玫搅姿狨デ八庪p甲苯喘定。雙甲苯對(duì)狗產(chǎn)生比母體藥物持續(xù)長(zhǎng)久的支氣管擴(kuò)張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織而不是血漿或心臟產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用后，該前藥的生物轉(zhuǎn)化也不伴有對(duì)心臟和血管作用。(5)磺酸酯前藥9/20/2022265.2.1.2 酰胺類(lèi)前藥羧酸基類(lèi)藥物經(jīng)酰胺化得酰胺前藥維生素類(lèi)藥物乳清酸水溶性小，制成它的前藥N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N，N二甲基乳清酰胺前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锶榍逅?9/20/202227胺類(lèi)藥物經(jīng)酰化得酰胺前藥：多巴胺(Dopamine)具有興奮-受體的作用，也具有一定興奮-受體的作用，是一較好的抗休克藥但只能靜脈滴

15、注給藥。多巴胺的氨基經(jīng)?；玫降腘-丙氨酰多巴胺，可供 口服，作用時(shí)間延長(zhǎng) 9/20/202228磺胺類(lèi)藥物經(jīng)酰化得磺酰胺前藥：磺胺二甲異噁唑(Sulfanamide)是降糖和利尿的藥物，味道極苦，為了消除它的苦味；可在N1上引入乙?；幊汕八?，N1-乙?；前范桩悋f唑在腸道中轉(zhuǎn)化為母體藥物而發(fā)揮作用，且作用持久，適用于液體口服制劑的配制 9/20/2022295.2.1.3 胺和季銨型前藥(1)胺類(lèi)前藥:含一NH一氮雜環(huán)類(lèi)藥物經(jīng)烷基化得胺前藥 9/20/202230制成前藥呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服給藥，t1/2到達(dá)5h，而且毒性?xún)H為母藥的1/41/7。 5-氟尿嘧啶(Fluorou

16、racil)是一種常用的抗癌藥，它對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的療效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物但它口服吸收效果極差，主要應(yīng)用注射給藥，t1/2為20min，且毒性反響大。9/20/202231(2)季銨型前藥 氮雜環(huán)類(lèi)藥物經(jīng)烷基化得季銨前藥 匹羅卡品(Pilocarpine)在眼內(nèi)迅速代泄，其縮瞳作用維持時(shí)間很短。匹羅卡品經(jīng)十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹羅卡品。該季銨前藥含有一個(gè)親脂性側(cè)鏈，對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)證明能迅速被吸收，僅為匹羅卡品1/10的劑量，且會(huì)產(chǎn)生更持久的作用。十六酰氧甲基匹羅卡品水解釋放出匹羅卡品而發(fā)揮藥效。 9/20/2022329

17、/20/202233酮類(lèi)藥物經(jīng)縮酮化得縮酮前藥： 5.2.1.4 縮酮前藥前列腺素E2(Prostaglandin E2)的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，將其C9的羰基制成縮酮類(lèi)前藥，使其穩(wěn)定性增加，可以口服，到體內(nèi)代謝釋放出前列腺素E2。 9/20/202234 許多酰胺、亞胺、內(nèi)酰胺及其他酸性類(lèi)似物與適當(dāng)?shù)娜贩错?，得到相?yīng)的曼尼希 堿，可獲得理化性質(zhì)較好的前藥。 曼尼希堿前藥如抗癲癇藥酰胺咪嗪，水中幾乎不溶，只能口服給藥將其與甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反響形成不同的曼尼希堿，再制成鹽酸鹽，水溶性比母藥大10倍，血漿濃度比酰胺咪嗪高，顯效迅速療效好 9/20/202235 雙前藥 為了克服前藥的上述缺

18、點(diǎn)，改善前藥的性質(zhì)，目前看來(lái)較有前途的方法是采用串聯(lián)潛伏化(cascade latentiation)方法，即設(shè)計(jì)雙前藥(double prodrug)或前前藥(pro-prodrug)。如：前藥(prodrug)分于設(shè)計(jì)已成為藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域中重要的有效手段之一, 最近前藥研究也取得許多進(jìn)展但是，這樣的前藥常常存在一些問(wèn)題：如根據(jù)特異性靶位裂解機(jī)制(如酶活性)設(shè)計(jì)的前藥，往往因達(dá)不到靶位組織而失效；為改善水溶性而設(shè)計(jì)的注射用前藥，會(huì)因其不穩(wěn)定。在溶液中易分解而不能應(yīng)用等將在特異性部位裂解的前藥，進(jìn)一步潛伏化，改善其傳運(yùn)性能，制成在體內(nèi)具有良好傳運(yùn)性質(zhì)，能有效地到達(dá)作用靶位的前藥的前藥。再如，

19、采用串聯(lián)潛伏化，使前藥具有較理想的性質(zhì)，即同時(shí)具有體外的足夠穩(wěn)定性和體內(nèi)再生母體藥物的高度敏感性。9/20/202236一般的思路：使體外足夠穩(wěn)定的雙前藥在體內(nèi)先經(jīng)酶解成前藥，然后經(jīng)酶或非酶分解迅速釋放出母體藥物，從而發(fā)揮藥效。5.2.2.1 羥基類(lèi)藥物的雙前藥 一般將羥基?；愿纳破淅砘再|(zhì)和降低毒副作用，這是常用的前藥形式，關(guān)鍵是選擇適宜的?；蛲榛苑虾u基的藥物的要求 9/20/202237(1)雙酯雙前藥 特布他林(Terbutaline)制成雙酯雙前藥D2438，以增加特布他林的吸收和降低“首關(guān)效應(yīng)。由于D2438中特戊酰氧酯基對(duì)酶解非常敏感，在人血漿中的半衰期小于5min，而雙

20、對(duì)羥基苯甲酸酯的半衰期為1h。雙前藥D2438中特戊酰氧酯先被水解，生成雙對(duì)羥基苯甲酸酯，這樣活性母體藥物在首關(guān)時(shí)被保護(hù)，雙對(duì)羥基苯甲酸酯再被水解成母藥特布他林 含酚羥基的藥物由于“首關(guān)效應(yīng)，口服時(shí)一般療效差，曾制成相應(yīng)的酯以克服“首關(guān)效應(yīng)，但效果不理想，因?yàn)檫@類(lèi)酯在黏膜細(xì)胞中易被分解。在此，串聯(lián)潛伏化是可考慮的方法。9/20/202238(2)縮醛雙前藥 烯醇、酚羥基類(lèi)藥物與烷氧羰氧烷基碘反響制成縮醛雙前藥： 除了吡羅昔康的酯前藥和氨基酸酯前藥，毗羅昔康也可制成碳酸酯縮醛前藥 安吡昔康(1995年上市)。該碳酸乙酯口服后易水解生成半縮醛，后者不穩(wěn) 定在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成毗羅昔康產(chǎn)生作用，安吡昔康胃

21、腸道副作用低 9/20/202239(3)氨基磷酸酯雙前藥 醇類(lèi)藥物經(jīng)氨基磷酰化制成氨基磷酸酯雙前藥： 核苷氨基磷酸酯前藥是抗病毒和抗腫瘤棱苷類(lèi)藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。核苷氨基磷酸酯的優(yōu)點(diǎn)在于它在細(xì)胞外分解慢，甚至不分解，而一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)即能不斷地釋放核苷單磷酸。此外核苷磷酸酯可以改善其對(duì)細(xì)胞膜的通透性，降低藥物毒副作用，延長(zhǎng)藥物半衰期，該類(lèi)藥物由于改善了細(xì)胞內(nèi)釋放水平而增加了其抗腫瘤活性。9/20/202240FdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前藥的抗腫瘤研究說(shuō)明，PN鍵在內(nèi)源性氨基磷酸酯酶催化下水解，隨后發(fā)生了PO鍵的斷裂9/20/2022415.2.2.2 羧基藥物的雙前藥 含羧基藥物常以

22、其酯衍生物作為它們的雙前藥形式，采用適當(dāng)?shù)孽タ芍瞥尚枰碾p前藥 (1)縮醛碳酸酯雙前藥 羧基類(lèi)藥物經(jīng)烷氧羰氧烷基碘反響制得縮醛碳酸酯雙前藥： 9/20/202242坎特沙坦(Candesartan)是血管緊張素受體拮抗劑，用于治療高血壓。其分子中含有效基和四氮唑基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差。將羧基制成縮醛得前藥Candesartan Cilexetil，提高了生物利用度。Candesartan Cilexetil中碳酸酯首先代謝水解生成半縮醛，后者不穩(wěn)定，迅速釋放坎特抄坦 9/20/202243(2)縮醛羧酸酯雙前藥 羧基類(lèi)藥物經(jīng)酰氧化烷基碘作用制得縮醛羧酸酯雙前藥 為了增強(qiáng)萘啶酸經(jīng)人體皮膚的吸

23、收和傳運(yùn)，將其制成縮醛羧酸酯雙前藥，可用于治療牛皮癬?？s醛前藥中的羧酸酯首先酶解形成不穩(wěn)定的半縮醛，然后迅速水解成萘啶酸。9/20/202244頭孢菌素縮醛羧酸酯雙前藥口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的苯酯局部，在中性水溶液中是很不穩(wěn)定的，可以認(rèn)為此前藥在胃腸道吸收或吸收之前，這局部就開(kāi)始裂解，接著進(jìn)一步分解成母體藥物而發(fā)揮藥效 9/20/202245(3) (5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基酯雙前藥 羧基類(lèi)藥物與5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-甲醇作用制得(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基酯雙前藥 :9/20/2022469/20/202247

24、5.2.2.3 磷酸基藥物的雙前藥 福辛普利拉是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，福辛普利拉分子中含有羧基和磷酸基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差，口服活性很低，生物利用度小于5。將磷酸基 制成縮醛得前藥福辛普利(1991年上市)，使藥物具親脂性，易口服吸收，口服生物利用度 為3236，這個(gè)縮醛前藥在胃的黏膜和肝臟中轉(zhuǎn)變?yōu)槎峄钚源x物福辛普利拉 9/20/2022485.2.2.4 胺類(lèi)藥物的雙前藥 胺類(lèi)藥物制成氨基甲酸酯衍生物是氨基類(lèi)藥物的前藥，但氨基甲酸酯體內(nèi)酶解一般存在障礙，使應(yīng)用受限制。在氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)中引入易被酶水解的酯基，解決了這個(gè)問(wèn)題。氨基類(lèi)藥物的雙前藥主要有以下幾種，這里僅列舉最有代表性

25、的雙前藥介紹 (1)縮醛羧酸酯雙前藥 9/20/202249(2) 2-酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥胺類(lèi)藥物經(jīng)以下?；错懼频?酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥： 9/20/202250(3) 水楊酰胺N-Mannich堿雙前藥 (4) N-(5-叔丁基2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基衍生物雙前藥9/20/2022515.2.2.5 雜環(huán)-NH-的藥物雙前藥 將含氮雜環(huán)類(lèi)藥物進(jìn)行酰氧甲基化是該類(lèi)型藥物常用的雙前藥形式 含氮雜環(huán)類(lèi)藥物經(jīng)下述烷基化制成氮雜環(huán)甲墓磷酸雙前藥：9/20/2022525.2.2.6 磺酰氨基藥物的雙前藥 含磺酰氨基藥物的雙前藥，那么是水解和N-去甲基兩步酶促反響的組合 5.2

26、.2.7 其他類(lèi)雙前藥 9/20/202253三唑侖是臨床上使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠藥，它的開(kāi)環(huán)性前體氨甲基三唑基二苯醌可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匀騺觯谥苽鋾r(shí)可自動(dòng)生成原藥而失去前藥的性質(zhì)。因此必須采用保護(hù)基保護(hù)氨基，運(yùn)用雙前藥原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮(簡(jiǎn)稱(chēng)三唑基苯酮)雙前藥三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射劑，在體內(nèi)經(jīng)酶水解和環(huán)合反響形成三唑侖 9/20/2022545.2.3 糖類(lèi)前藥 5.2.3.1 單糖類(lèi)前藥 糖類(lèi)化合物具有水溶性好、細(xì)胞外表結(jié)合受體多的特點(diǎn)，因此，可用于前藥的結(jié)構(gòu)修飾 將糖(D-葡萄糖，D-甘露糖或乙基甘露吡哺糖苷)分別引入 AZT，發(fā)現(xiàn)這些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服

27、后在腦中產(chǎn)生高濃度的AZT 5-磷酸酯，而AZT給藥后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中檢瀾不到AZT 5-磷酸酯。絕大多數(shù)糖苷能夠抵御胃酸和消化酶的水解，并能通過(guò)上腸道到達(dá)下腸道。在此過(guò)程中，糖苷不被吸收。下腸道存在數(shù)百種細(xì)菌，數(shù)以千億計(jì)的厭氧苗。糖苷被下腸道厭氧苗的-糖苷酶水解成配基，后者被緩慢吸收，持續(xù)呈現(xiàn)藥理作用 AZT為抗逆病毒藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于艾滋病治療的藥物9/20/202255 糖苷是天然的前藥。糖苷前藥分子體積通常較大，比游離藥更具親水性，這一特點(diǎn)使其減少穿過(guò)生物膜的量，如果它在消化道上部不被消化酶裂解，那么不易被吸收而直接轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸，被微生物的糖苷酶水解，從而導(dǎo)致親脂

28、性游離藥在結(jié)腸釋放，在結(jié)腸部位發(fā)揮作用，這是糖苷前藥結(jié)腸定位的原理 9/20/202256該前藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結(jié)腸不僅是因?yàn)樗谏舷纼?nèi)吸收緩慢，而且它在胃和小腸還具有化學(xué)及酶穩(wěn)定性。動(dòng)物體外水解實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，其在大鼠空腸、胃內(nèi)容物中水解緩慢，回腸內(nèi)容物中水解較慢，大腸內(nèi)容物中迅速水解，而在豚鼠內(nèi)容物中其水解速率也是以盲腸、結(jié)腸為最快，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，該藥確能把地塞米松轉(zhuǎn)運(yùn)到大腸。 9/20/202257羥基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前藥可以選擇性水解，除去與羥基苯胺氮芥綴合的葡萄糖醛酸，而發(fā)揮抗腫瘤作用。羥基苯胺氮芥葡萄糖醛酸苷為離子型，不進(jìn)入細(xì)胞中，可被正常組織很快排泄掉，因而它沒(méi)

29、有毒，通過(guò)抗體導(dǎo)向酶方法，提高腫瘤組織的-葡萄糖醛酸的水平，可以特異性水解釋放出羥基苯胺氮芥而發(fā)揮作用糖苷酸前藥是繼糖苷前藥后又一種新型低分子前藥，主要為葡萄糖苷酸前藥，此類(lèi)藥在上消化道相對(duì)穩(wěn)定，而在結(jié)腸和盲腸中易被腸微生物的葡萄糖苷酸酶水解。 9/20/2022589/20/2022595.2.3.2 雙糖類(lèi)前藥 甘草酸為天然的前藥，被真桿菌活化，產(chǎn)生抗炎作用9/20/2022605.2.3.3 多(寡)糖類(lèi)前藥環(huán)糊精類(lèi)前藥 環(huán)糊精(Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱(chēng)CD)結(jié)構(gòu)中含有豐富的羥基，易進(jìn)行化學(xué)修飾。通常將環(huán)糊精與藥物非共價(jià)結(jié)合成包合物廣泛用于改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等，在

30、釋藥系統(tǒng)中作為定位釋放的載體，環(huán)糊精用于化學(xué)物質(zhì)遞釋系統(tǒng)，腦、結(jié)腸等靶向釋藥系統(tǒng)。環(huán)糊精與藥物共價(jià)結(jié)合的前藥在胃和小腸中由于缺乏相應(yīng)的酶不能降解，而結(jié)腸中的糖苷酶可特異性地將其降解成小分子糖，作為碳水化合物參與機(jī)體代謝，生物相容性好，平安無(wú)蓄積。環(huán)糊精類(lèi)前藥在結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)中頗具應(yīng)用潛力9/20/202261 (1)潑尼松龍環(huán)糊精前藥 潑尼松龍臨床用于治療腸炎，口服后藥物在胃腸道上端吸收進(jìn)入體循環(huán)，引起諸多不良發(fā)應(yīng)?？刹捎弥瞥汕八幍确椒p輕副作用。潑尼松龍通過(guò)琥珀酸橋梁與環(huán)糊精以共價(jià)鍵形式連接制成酯類(lèi)前藥，該酯前藥對(duì)大鼠結(jié)腸炎的抗炎效果好，大鼠口服后前藥在胃和小腸無(wú)明顯降解，僅在結(jié)腸降解，緩

31、慢釋放潑尼松龍，保持了結(jié)腸內(nèi)較低而持久的藥物濃度，僅有少量潑尼松龍進(jìn)入體循環(huán)，血漿濃度水平很低，副作用大大降低，這些研究對(duì)設(shè)計(jì)皮質(zhì)激素類(lèi)前藥很有意義。9/20/202262(2)酮洛芬環(huán)糊精前藥酮洛芬與環(huán)糊精發(fā)生酯化反響生成環(huán)糊精酯型前藥，該前藥在大鼠盲腸內(nèi)容物中釋放酮洛芬，口服后3h血中出現(xiàn)酮洛芬，7h濃度達(dá)峰值。9/20/2022635.2.3.4 聚糖類(lèi)前藥新合成的葡聚糖前藥可以口服給藥，能促進(jìn)結(jié)腸炎大鼠的黏膜修復(fù)，而且不導(dǎo)致腎上腺抑制。 大鼠的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，葡聚糖前藥與游離藥相比，結(jié)腸局部組織 藥物濃度較高而血藥濃度較低，且前藥也可通過(guò)皮下注射將藥傳遞到大腸。 (1)葡聚糖前藥

32、9/20/202264 (2)殼聚糖前藥 殼聚糖可選擇性地與腫瘤細(xì)胞聚集、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。它作為良好的載體、與小分子藥物結(jié)合后，于體內(nèi)表現(xiàn)出藥物靶向性、緩釋長(zhǎng)效及降低小分子藥物毒副作用等特點(diǎn)。5-氟尿嘧啶殼聚糖前藥可明顯降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，并顯示更強(qiáng)的抗癌活性 9/20/2022655.3 生物前體前藥與前面說(shuō)的載體前藥不同，生物前體前藥不具有活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)局部這兩個(gè)局部，因而也沒(méi)有這兩局部的暫時(shí)連接，它是活性分子本身的修飾，這種修飾產(chǎn)生一種新的化合物，它是代謝酶的底物，代謝物就是預(yù)期的活性分子?；钚源x物的設(shè)計(jì)可以按預(yù)期的方式進(jìn)行，與有機(jī)化學(xué)中逆向合成推理相似，人們可以在前藥設(shè)計(jì)

33、中采取逆向代謝推理的方法。這種推理可用于設(shè)計(jì)前藥的特定基團(tuán)，所得到的這種前藥稱(chēng)作生物前體前藥 9/20/202266E-3174是血管緊張素受體拮抗劑。E-3174分子中含有羧基和四氮唑基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差。將羧基復(fù)原成羥基醇前藥氯沙坦(1994年上市)，氯沙坦經(jīng)肝臟代謝氧化為活性產(chǎn)物E-3174。5.3.1 醇類(lèi)前體前藥9/20/2022675.3.2 醛類(lèi)前體前藥 含羧基藥物制成醛基前藥，可增加母藥的脂溶性，顯著提高口服吸收效果，增加血藥濃度。 9/20/202268如氟哌酸，為廣譜抗菌藥，作用強(qiáng)但口服吸收不完全，只有給藥劑量的3540，其原因?yàn)榉肿又恤然c哌嗪環(huán)上的氮原于成兩性離子，不易透過(guò)生物膜，制成諾氟沙星(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲酯不理想，制成醛以后，在體內(nèi)經(jīng)氧化形成酸，口服吸