1第一章 臨床藥理概述

1、臨床藥理學(xué)與治療學(xué)第一章 概論溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 王萍 分子藥理學(xué)免疫藥理學(xué)臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)藥理學(xué)一、概念 臨床藥理學(xué)（Clinical pharmacology）是研究藥物與人體（健康人和患者）的相互作用及其規(guī)律的一門新興學(xué)科。研究內(nèi)容：主要涉及臨床藥效動(dòng)力學(xué)、 臨床藥代動(dòng)力學(xué)及安全性研究第一節(jié) 臨床藥理學(xué)發(fā)展概況祖國醫(yī)學(xué)史：“神農(nóng)嘗百草，一日遇七十毒”（以人為對(duì)象） 臨床藥理學(xué)發(fā)展史：起始于20世紀(jì)30年代，最近30年來發(fā)展迅速，逐漸形成了一門獨(dú)立的學(xué)科。 1937年Harry Gold 教授（美國）對(duì)“黃嘌呤類化合物對(duì)心絞痛的治療價(jià)值”使藥品臨床觀察從經(jīng)驗(yàn)式走向科學(xué)研究的道路。“

2、雙盲法”“安慰劑”等概念的引入。 1954年美國John Hopkins大學(xué)正式設(shè)置臨床藥理研究室，并開設(shè)臨床藥理學(xué)專業(yè)課程。繼后工業(yè)發(fā)達(dá)國家如北歐多國醫(yī)藥院校相繼成立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)，開設(shè)專業(yè)課程，臨床藥理學(xué)專業(yè)進(jìn)入了創(chuàng)建階段。 70年代，國際藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上，已開始增設(shè)臨床藥理學(xué)專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議。1975年在第六屆國際藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議（赫爾辛基）期間，國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAR）內(nèi)正式成立臨床藥理學(xué)會(huì)。此后由這一國際學(xué)術(shù)組織負(fù)責(zé)定期舉行國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)（CPT）學(xué)術(shù)會(huì)議。美國、歐洲、日本等國相繼出版臨床藥理學(xué)期刊和專著，臨床藥理學(xué)專業(yè)進(jìn)入其成熟發(fā)展階段。1979年我國第一屆“全國臨床藥

3、理專題討 論會(huì)”80年代初 組建第一批臨床藥理學(xué)專業(yè)研 究機(jī)構(gòu)北京、上海、武漢等醫(yī)科大學(xué)相繼成立臨床藥理研究所。1982年 成立全國性臨床藥理學(xué)術(shù)組織1985年 正式發(fā)行“中國臨床藥理學(xué)雜志”國家對(duì)藥物及臨床藥理學(xué)研究的管理時(shí) 間項(xiàng) 目1983.10確定第一批藥品臨床基地1985.07頒布中華人民共和國藥品管理法1985.06第一屆藥品審評(píng)委員會(huì)成立1989.01頒布中華人民共和國藥品管理法實(shí)施辦法1993.07頒布新藥臨床研究指導(dǎo)原則1998.03頒布藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范1998.06頒布中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法1999.04頒布新藥審批辦法臨床藥理有關(guān)的雜志： 中國臨床藥理學(xué)雜志 中國臨床

4、藥理學(xué)與治療學(xué)雜志 中國新藥與臨床雜志 中藥藥理與臨床雜志 二、促進(jìn)臨床藥理發(fā)展的動(dòng)因1.藥害事件中吸取教訓(xùn)_藥物 作用 嚴(yán)重不良反應(yīng)_氨基匹林 退熱 粒細(xì)胞缺乏癥死亡（2000余人）非那西丁 止痛退熱 腎功能衰竭 反應(yīng)停 妊娠嘔吐 海豹畸形（1萬2千人） 孕激素 先兆流產(chǎn) 女嬰外生殖器男性化（600余人） 乙烯雌酚 先兆流產(chǎn) 少女陰道腺癌（300余人）心得寧 心律失常 眼耳皮膚粘膜綜合癥二硝基酚 減肥 白內(nèi)障、骨髓抑制（177人死亡)_2. 制藥工業(yè)突飛猛進(jìn)的發(fā)展。3種屬差異的事實(shí)（藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)；動(dòng)物病理模型與人自然疾病間明顯差異、不良反應(yīng)中主觀反應(yīng)難以在動(dòng)物中觀測(cè)）4現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和

5、應(yīng)用。（無創(chuàng)性動(dòng)態(tài)檢測(cè)技術(shù)、電子計(jì)算機(jī)的發(fā)展和應(yīng)用）。反應(yīng)停 1956年上市 動(dòng)物試驗(yàn)無致死量而作 為安全鎮(zhèn)靜藥 可止妊娠嘔吐 受精22-36天服可致畸 形胎兒 發(fā)生率：3.1-3.4/萬 存活 嬰兒 1961年11月證實(shí)與反應(yīng)停的因果關(guān)系, 估計(jì)總數(shù)達(dá)約1萬人第二節(jié) 臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容一、臨床藥效學(xué)研究研究藥物對(duì)人體（包括老、幼、正常人與病人）生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。 評(píng)價(jià)藥效的指標(biāo)大致有：客觀指標(biāo)，臨床觀察，需采用雙盲法或按標(biāo)準(zhǔn)分等級(jí)等方法， 臨床藥物試驗(yàn)必須控制試驗(yàn)條件，盡可能使各種條件一致、 對(duì)受試者的依從性也應(yīng)有足夠的重視，以保證臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。二、安全

6、性研究可能發(fā)生的不良反應(yīng)，尋找避免或減少不良反應(yīng)的途徑和方法。新藥I期臨床試驗(yàn)主要目的就是在健康受試者中觀察藥物不良反應(yīng) ( 耐受性 )；其他各期臨床試驗(yàn)均將安全性研究作為一項(xiàng)主要內(nèi)容。有兩種情況相當(dāng)困難。一是罕見不良反應(yīng)，如發(fā)生率在 1/10 000 或更低時(shí)；二是潛伏期很長的不良反應(yīng)，如藥物引起子代生長發(fā)育的異常，這種情況往往難以從極為復(fù)雜的影響因素中確定藥物所致的不良反應(yīng)。三、藥動(dòng)學(xué)研究 定量測(cè)定和觀察藥物體內(nèi)過程的特點(diǎn)，根據(jù)藥物濃度變化規(guī)律，預(yù)測(cè)體內(nèi)濃度及療效，指導(dǎo)用藥方案的制訂和調(diào)整臨床藥動(dòng)學(xué)研究：第一、二、三、五類化學(xué)藥品新藥的體內(nèi)過程特點(diǎn)，期臨床試驗(yàn)中在健康受試者中測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

7、第四類新藥的生物等效性，生物利用度治療藥物監(jiān)測(cè) (TDM) ，通過監(jiān)測(cè)藥物血漿濃度并結(jié)合臨床藥效觀察，指導(dǎo)臨床制訂或調(diào)整用藥方案；疾病對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響；藥物相互作用、藥物效應(yīng)的個(gè)體差異等。第三節(jié)臨床藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù) 1新藥研究與評(píng)價(jià)2. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 3市場藥品再評(píng)價(jià) 4教學(xué)與培訓(xùn)第四節(jié)、臨床藥理學(xué)與藥物治療學(xué) 一、藥物治療學(xué)的基本概念 藥物治療（drug therapy）是應(yīng)用藥物進(jìn)行疾病治療，是臨床醫(yī)療的基本手段及最廣泛的治療方法。藥物治療學(xué)（pharmacotherapeutics）是研究藥物治療疾病的理論和方法的一門學(xué)科。四個(gè)階段：生物藥劑學(xué)階段藥動(dòng)學(xué)階段藥效學(xué)階段治療學(xué)階段

8、臨床醫(yī)生應(yīng)努力做到： 1對(duì)疾病作出正確的診斷2. 對(duì)病變的病理生理過程及其現(xiàn)狀作出準(zhǔn)確的分析判斷。 3 熟悉本專業(yè)新老藥物的藥理作用及其作用特點(diǎn)。 4掌握必要的臨床藥理學(xué)知識(shí)和合理用藥的基本原則。 5了解所選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床意義。6掌握基本的生物藥劑學(xué)知識(shí)并能利用這方面的知識(shí)，選擇恰當(dāng)?shù)膭┬团c給藥途徑。 7 細(xì)心觀察病情變化并能根據(jù)病情變化恰當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑量與治療方案。 8建立能準(zhǔn)確判斷療效與不良反應(yīng)的觀察與檢測(cè)指標(biāo)。 9掌握本專業(yè)的各項(xiàng)指標(biāo)的原理與檢測(cè)方法。 10 有基本醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)并掌握常用的統(tǒng)計(jì)處理方法。 藥物治療學(xué)的使命: 就是公式化治療改為個(gè)體化治療。臨床藥理學(xué)是藥物治療學(xué)的

9、科學(xué)基礎(chǔ)。 臨床藥理學(xué)是把基礎(chǔ)藥理與其他基礎(chǔ)學(xué)科的理論與研究方法用于臨床，指導(dǎo)臨床合理用藥的一門邊緣學(xué)科。 發(fā)展了藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的研 究方法。 研究血藥濃度與藥效相互關(guān)系的方法。 建立臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確切評(píng)價(jià)藥物的 安全性和療效。 建立了許多檢測(cè)體內(nèi)微量化學(xué)物質(zhì)的 方法。 發(fā)展了數(shù)學(xué)模型，數(shù)學(xué)計(jì)算公式，生 物統(tǒng)計(jì)方法等。臨床醫(yī)生在學(xué)習(xí)和掌握了臨床藥理的基本理論后，對(duì)病人的治療就會(huì)擺脫經(jīng)驗(yàn)式照章處理的習(xí)慣，就會(huì)思考以下問題： 病人是否確實(shí)需要藥物治療？ 預(yù)期的治療效果是什么？ 選擇什么藥物，什么治療方案？劑量 多少，給藥途徑？療程？才有這種治 療作用。 藥物安全范圍多大？是否需要實(shí)行 TD

10、M？ 藥物可能發(fā)生何種不良反應(yīng)，如何 防治？ 權(quán)衡投藥后的利與害。二、臨床藥理學(xué)與藥物治療學(xué)的相互關(guān)系 相互依存，相互促進(jìn)關(guān)系。 而臨床藥理學(xué)的興起與發(fā)展又極大地推動(dòng)了臨床治療學(xué)的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高。臨床醫(yī)生一旦掌握了臨床藥理知識(shí) ，就會(huì)在藥物治療中獲得更好地治療效果。附： 基本藥物和非處方藥基本藥物定義：國家基本藥物系指從我國目前臨床應(yīng)用的各類藥物中經(jīng)過科學(xué)評(píng)價(jià)而選出的，各類藥品中具有代表性的藥品，其 特點(diǎn)是: 療效好， 不良反應(yīng)少， 質(zhì)量穩(wěn)定， 價(jià)格合理， 使用方便等。 目的：實(shí)現(xiàn)全世界到 “2000年人人享有衛(wèi)生保健” 的目標(biāo)，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)、使用環(huán)節(jié)的管理，達(dá)到最佳的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益

11、。非處方藥 非處方藥（nonprescription，over-the- counter，OTC）系指無醫(yī)師處方，可自行從藥店選購的藥品必須具備以下基本特征： 藥理作用明顯，作用易被感知 作用平緩，合理應(yīng)用時(shí)不易引起毒性反 應(yīng) 長時(shí)間使用，亦不易引發(fā)蓄積性毒性 不會(huì)產(chǎn)生耐藥性和藥物依賴性 藥品性質(zhì)穩(wěn)定 藥價(jià)相對(duì)低廉范圍： 有效地解除或減輕一般常見病的初始癥狀 （解熱鎮(zhèn)痛藥） 防止或緩解慢性病的病痛（鎮(zhèn)咳祛痰藥） 用于疾病的預(yù)防（磺胺類） 用于營養(yǎng)保健（維生素及微量元素） 含藥食品（山藥） 自我診斷的試劑（尿糖試紙） 含藥日用品（VitE、SOD蜜）非處方藥潛在不良反應(yīng)表現(xiàn)以下兩方面1 加重基礎(chǔ)疾病，引起藥物相互作用：如治療感冒藥，鎮(zhèn)咳、祛痰藥，解除粘膜充血藥中常含擬