降壓藥臨床應用

1、降壓藥臨床應用第1頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四第2頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四高血壓影響20%-50%的成年人，造成62%的腦中風（中國66%），49%的心臟病（中國40%），是發(fā)達國家最常見的可以控制的疾病（Redwood, H：Eur. Heart J. 2007，9 (Suppl.B), B13B18）。從1958年，中國高血壓負擔增加4倍多，降壓減少腦中風，減少冠心病，減少殘廢，挽救生命！我們有21類降壓藥，接近100種降壓藥， 我們高血壓控制率6%第3頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四高血壓發(fā)病率持續(xù)

2、增加，特別在經濟轉型的國家； 盡管高血壓的治療取得特別大的進展，但是高血壓所導致的心血管病風險則持續(xù)增加（Havlik等 Hypertension 1989,13, I28I32）。 盡管某些研究提示：把血壓降到目前指南規(guī)定的水平以下 (140/90 mmHg, 糖尿病在130/80 mmHg) （Mancia等. 2007 年ESH 與ESC指南：J. Hypertens. 2007，25, 11051187)；可能對死亡有負面影響(INVEST，Messerli等. Ann. Intern. Med. 2006，144, 884893)， The Action to Control Car

3、diovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 研究組. N. Engl. J. Med. 362, 2010，15751585）；曾經提倡：血壓越低越好（the lower, the better）; 診斷不確切，治療療效不足（任何降壓藥療效僅在20%-70%之間）, 降壓依從性差，目前只有530% 的高血壓患者達標（Wolf-Maier等，Hypertension 2004， 43, 1017)，血壓達標仍然是對臨床醫(yī)生的一個挑戰(zhàn)。第4頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 四位治療高血壓的先先驅：使用的降壓方法不同1）Walter Kemp

4、ner (Duke大學醫(yī)學中心)：飲食控制2）Reginald Smithwick：手術治療高血壓3）Robert Wilkins：藥物治療高血壓4） Edward Freis：藥物治療高血壓第5頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四Walter Kempner 19031997 Duke大學醫(yī)學中心1992 年90歲退休1997年辭世。1934年開始在Duke大學用谷物飲食治療惡性高血壓與腎病。第6頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四1920年代，在麻省理工與哈弗醫(yī)學院接受教育，在麻省總院完成他的實習與住院醫(yī)訓練。1946年成為波士頓大學醫(yī)學院的教授

5、與系主任，馬薩諸塞紀念醫(yī)院（現馬薩諸塞醫(yī)學中心）的外科系主席, 波士頓外科學會主席，血管外科學會副主席，創(chuàng)始人波士頓大學醫(yī)學院， 1899年生于波士頓，1987年2月27號周五， 病逝于弗羅里達，享年87歲。手術治療高血壓第7頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 藥物治療高血壓的先驅；1945年波士頓大學心臟科主任。 他對高血壓感興趣是因為同院外科Smithwick 教授有大量高血壓患者，當時施貴寶（Squibb）研究所所長James Shannon （后來成為HIH的院長）請求Wilkins與施貴寶研究所合作開發(fā)降壓藥。第8頁，共117頁，2022年，5月20日，0點5

6、4分，星期四大約同一時間（1945年）， Edward Freis 作為研究員（research fellow）加入到Wilkins 研究隊伍，負責研究新的降壓藥的學流動和力學效應。發(fā)現戊胺喹( 一種抗瘧藥)能引起體位性低血壓，副作用比較大，不得不放棄作為降壓藥。但是戊胺喹能夠逆轉一少部分惡性高血壓患者的病情（Freis ED, Wilkins RW. Proc Soc Exp Biol Med 1947;64:455）第9頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四在40年代與50年代降壓藥的開發(fā)如火如荼，當時在 Wilkins 及其他實驗室實驗的降壓藥包括：蘿芙木類（蛇根類R

7、auwolfia serpentina）, 藜蘆生物堿類（veratrum alkaloids），秋水仙堿片即是從藜蘆中分離出的單體化合物，其在臨床上用于治療痛風取得了令人滿意的效果，有降壓作用。神經節(jié)阻滯劑, 肼苯噠嗪 Wilkins RW. Ann Intern Med 1952;37:1144； Wilkins et al N Engl J Med 1953;248:48第10頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四Wilkins與Freis幾乎同時報告氯噻嗪可以治療高血壓；兩人都想第一發(fā)表， Wilkins 與 Hollander 發(fā)表在Boston Medical

8、Quarterly（1957;8:69）；Freis 與Wilson 發(fā)表在 Medical Annals of the District of Columbia,1957;26:468）。兩支隊伍的競爭十分激烈，但是兩支隊伍的貢獻均得到 Lasker Award 獎恰當的承認， Wilkins 1958獲Lasker獎， Freis 1971年獲 Lasker獎。第11頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四第12頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 第一部分：降壓藥物第13頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 22類100多種降

9、壓藥物（1）利尿劑 (8)鹽皮質類固醇受體拮抗劑（2） 轉化酶抑制劑 (9)外周神經阻斷劑（3）血管緊張素受體拮抗劑 （10）中樞性阻斷劑：可樂寧（4） 鈣拮抗劑 (11) 腎素阻斷劑：阿里克倫（5） 阻滯劑 (12)上皮鈉通道抑制劑 （2種）（6） -受體阻滯劑 (13)鉀通道開放劑 （3種） （7） /-阻滯劑血管擴張劑 (14)多巴胺受體激動劑：非諾多泮（17）內皮素受體拮抗劑？ （15）硝酸甘油（18）尿酸抑制劑？ （16）硝普鈉 （19）中性內肽酶-血管緊張素轉化酶雙重抑制劑？3個 （20）酪氨酸羥化酶抑制劑：甲基酪氨酸 （21）醛固酮合成酶抑制劑（22）單胺氧化酶抑制劑（優(yōu)降寧，淘

10、汰）門診用的降壓藥12類，70多種！第14頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 正在開發(fā)的心血管與中風藥物312個，其中降壓藥36個 NEJM，Volume 360:1169-1171 2009第15頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四The market for cardiovascular drugs was crowded, 降壓藥越來越多，難治性高血壓越來越多。第16頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四特殊情況下的降壓藥選擇誰最便宜、有效、副作用小，對心、腦、腎有保護作用？the antihypertensive eff

11、ects only reached to 20%-70%!合并高尿酸：降壓藥選擇，利尿劑，beta阻滯劑，CCB合并哮喘：beta阻滯劑合并糖尿?。篵eta阻滯劑妊娠：男：胍乙啶 女： 性功能：第17頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四一，利尿劑雙氫克尿噻,每片25mg，用于降壓， 對血糖無影響，最好，最便宜，療效好。 難治性高血壓的定義，信陽結果; 禁用：eGFR140/90毫米汞柱, 或糖尿病、腎病患者仍高于130/80毫米汞柱為難治性高血壓。難治性高血壓可分為三種情況： （1）收縮壓不達標（最多）， （2）舒張壓不達標， （3）收縮壓/舒張壓均不達標。第22頁，共1

12、17頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 噻嗪類利尿劑開始作用：多數口服 2 -3 小時，6小時后幾乎不再有利鈉作用。多數噻嗪類半衰期 8 -12 小時, 每日一次可以；氯噻嗪（Chlorothiazide） 不溶于脂肪, 需要量較大，氫氯噻嗪（Hydrochlorothiazide） 生物利用度較大， 60 -70% 吸收，食物促進吸收；心衰：氫氯噻嗪吸收減少50%氯噻酮（chlorthalidone） 作用時間長，清除半衰期 50 -60 小時, 幾乎99%的氯噻酮結合于紅細胞碳酸酐酶。偶爾漏服一次問題不大。效果是雙克的2倍。第23頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54

13、分，星期四薈萃分析：與安慰劑比較噻嗪療效 減少心衰 41%-49%, 減少中風 29%-38%, 冠心病減少14%-21%, 各種原因死亡10%-11%； Psaty et al. JAMA 2003;289:2534-2544； Law, BMJ 2009;338:b1665-b1665. Wright, Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD001841-CD001841. 第24頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四利尿劑副作用血糖：利尿劑誘發(fā)新糖尿病高3-4%（ Carter et al Hypertension 2008;52:3

14、0-36），小劑量可以避免（信陽結果）血脂：血鉀：高尿酸第25頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 一般劑量：平均血漿鉀降低約 0.3 - 0.4 mmol /L ,若合用ACEI或 ARB 類，可以減少噻嗪引起的臨床缺鉀。ALLHAT試驗：4年期間，用氯噻酮患者血鉀平均從4.3 毫克當量 /L 降到4.1毫克當量 /L；用噻嗪利尿劑：用前查血鉀，用藥過程中監(jiān)測若血鉀低于 3.8毫克當量 /L ，給保鉀藥物。噻嗪的副作用：低血鉀、低血鎂第26頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四藥物不良反應發(fā)生率及退出率雙氫克尿噻組不良反應主要表現為頭暈頭痛(1.6%

15、)，低鉀（1.1%），口苦、乏力、頭暈等；阿替洛爾組：竇性心動過緩（7.36%）,胸悶（1.28%）,口干、乏力、頭暈等；硝苯地平緩釋片組：顏面和雙下肢水腫（5.79%），面部發(fā)紅、頭痛（2.48）,低血壓、嗜睡、心慌等；卡托普利組：干咳（6.46%），大部分可以耐受并繼續(xù)治療，口苦、下肢水腫少見。 第27頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四3年隨訪, 利尿劑與beta1 阻滯劑沒有顯著升高血糖為農民找便宜降壓藥國家863項目：河南大別山地區(qū)農村高血壓、腦中風危險因素早期識別與干預。第28頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四3年隨訪, 利尿劑與bet

16、a1 阻滯劑沒有顯著增加糖尿病發(fā)生率為農民找便宜降壓藥國家863項目：河南大別山地區(qū)農村高血壓、腦中風危險因素早期識別與干預。第29頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四結 論 本研究結果提示，小劑量雙氫克尿噻（25mg/d）抗高血壓治療具有較高的收縮壓降壓達標率和降壓反應，較低的不良反應發(fā)生率和價格，是適合中國農民抗高血壓治療的首選一線藥物。糖脂代謝的影響尚待進一步研究。第30頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四攀利尿劑作用時間短（6小時左右），有一定降壓作用，但長期無降壓效果。 作用方式：開始利尿，然后抗利鈉（ antinatriuresis）。若

17、每日一次給藥，抗利鈉作用可持續(xù)18小時。所以，用攀利尿劑一日一次給藥會出現鈉平衡或正鈉平衡。故攀利尿劑僅用于高血壓伴有腎功能不全 (30 - 40 ml /分/ 1.73 m2 體表面積) 或容量超負荷 (心衰，腎病綜合癥); 速尿應每日兩次；托塞米（torsemide）作用時間長，可以每日一次。第31頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四治療高血壓的攀利尿劑（5個）速尿：furosemide 40-60mg, bid（一次用藥，反彈）西氯他寧cicletanine 100 - 150 mg，作用開始迅速，可持續(xù)6-10小 時。服用100mg的利尿作用與芐氟噻嗪5mg者相當

18、； 適應癥：高血壓。吡咯他尼piretanide 3 -6 mg 高血壓：口服6-12 mg/天。 心力衰竭引起的水腫3-6 mg/天。茚達立酮，英達克酮（indacrinone enantiomer）用于原發(fā)性高血 壓的治療，但利尿作用是由左旋體 。 不同立體構型化合物，稱為對映異構體（enantiomers），具有相反性質的旋光性，性藥物有的以消旋體（racemate）形式上市，有些以單一對映體（enantiomer）上市） -2.5 to -10.0/+80 mg 依托唑啉etozolin 200 mg口服， 作用類似呋塞米，持續(xù)時間1218小時。第32頁，共117頁，2022年，5月2

19、0日，0點54分，星期四保鉀利尿劑7. 螺內酯（安體舒通）20mg qd8. 阿米洛利每片5mg-10mg qd9. 依普利酮 50mg-100mg qd氨苯蝶啶50mg-100mg tid作為輔助降壓藥，小劑量無明顯降壓療效。第33頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四二，鹽皮質類固醇受體拮抗劑安體舒通依普利酮第34頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四安體舒通（螺內酯）口服：開始每日40120mg，分34次口服。用藥5日后如療效滿意，可繼續(xù)用原量，否則可加用其他利尿藥。安體舒通副作用：安體舒通同時可與孕酮（黃體酮）與雄激素-受體作用，男性服用后乳房增

20、大, 女性型乳房，乳房硬塊, 乳房脹痛，停藥后硬塊,疼痛會消失,但乳房增大不易消退；性欲減退、陽萎。女性面部多毛、月經紊亂、乳房觸痛，乳房松軟。這些影響與劑量有關，每日100mg或小于100mg很少發(fā)現上述情況，但超過量，則發(fā)生較多。第35頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四安體舒通（螺內酯）有人研究發(fā)現，健康青年男性每日400mg安體舒通后，24周內2/3發(fā)生女性型乳房，22性欲減退。另外也觀察到精液性質有所改變。一旦停止用藥，服用安體舒通所產生的男子性欲減退和性功能低下、以及女性月經異常，可迅速得到糾正。而安體舒通引起的男子女性型乳房，通常在停藥之后也會消失，但亦有例

21、外。 發(fā)生率高：20%第36頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四依普利酮Eplerenone (Inspra) 為何開發(fā)依普利酮？因為安體舒通的副作用。 規(guī)格：50mg/片，30片一個包裝。 每片25mg、50 mg和100 mg。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體阻滯劑，與雄激素 和黃體酮受體相互作用極小，本品半衰期較長，每日口服 1次就可有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等。由輝瑞/法瑪西亞（(Pharmacia)公）公司開發(fā)，商品名為Inspra，2002年9月FDA批準首次在美國上市，目前已在英國、法國、德國等上市。 副作用：引起高血鉀。第37頁，共117頁，202

22、2年，5月20日，0點54分，星期四依普利酮作用機制依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體阻滯劑醛固酮與鹽皮質類固醇受體結合，上皮受體位于(如，腎) 與非上皮受體(如, 心臟，血管，腦) ，升高血壓，鈉水重 吸收，丟鉀，丟鎂；增強去甲腎上腺素的作用，壓力感受器受體與內皮功能紊亂；減低血管順應性，刺激血管與心 臟纖維化。 安體舒通拮抗progesterone 與 androgen-受體效應，安體舒通因此被用于治療高血壓，改善心梗后左室功能。 依普利酮代謝: CYP450 3A4，沒有發(fā)現血漿有活性代謝產物。排泄：尿、便中無改變的依普利酮5.5 mEq/L，腎衰患者，特別是晚期腎衰患者。 非糖尿病腎病

23、患者，通常腎小球濾過率5 mEq/L，配伍就需要十分小心。3）2型糖尿病合并微量白蛋白尿：依普利酮禁忌。藥物說明書列為禁忌，事實上，這條說明，造成醫(yī)生混亂。在降低尿白蛋白方面，依普 利酮幾乎具有ACEI類同等效力，與ACEI配伍，加強降尿白蛋白的功 效。2型糖尿病合并微量白蛋白尿的患者使用依普利酮容易產生高血鉀, 故列為禁忌。第39頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四依普利酮禁忌（2）4）禁忌：血清肌酐：男2.0 mg/dL ，女1.8 mg/dL，肌酐清除率 50 mL/分； 其實，不是一回事， 60-歲，50 kg女性血清肌酐1.2 mg/dL, 計算其肌酐清除率大約

24、45 ml/分，達到禁忌的標準 (50 mL/分)，但是不符合依普利酮禁忌的血清肌酐標準。腎功下降，依 普利酮有高血鉀風險。調整劑量更多根據血鉀。 5）禁與鉀鹽或保鉀利尿劑合用：集合管所致丟鉀，或補鉀無效，可以 用保鉀利尿劑同時補鉀，但是，幾乎所有保鉀利尿劑同時保鎂，矯正 利尿劑所致缺鎂，有利于矯正缺鉀。 保鉀利尿劑：三甲阿番 （triamterene）, 阿米洛利（amiloride）,螺內酯（spironolactone）。6）禁忌與強的CYP450 3A4抑制劑合用，如酮康唑，益康唑：依普利酮 通過CYP450 3A4代謝，與強的CYP450 3A4 抑制劑合用，可導致血 依普利酮濃度提

25、高5倍，產生濃度依賴性毒副作用，易產生高血鉀。第40頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四依普利酮相互作用（1）CYP450 3A4 抑制劑 (酮康唑，益康唑,氟康唑 紅霉素, 異搏定, 沙奎那韋saquinavir) （2）ACEI與ARB類降壓藥； （3）鋰: （4）NSAIDs抗炎止痛藥依普利酮25mg，50mg，qd，達到最大降壓療效：4周內。 價格: 每月 $113美元；比螺內酯（每月14美元）貴得多。螺 內酯10倍的價錢。（人民幣30-50元一片？）第41頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四三. ACEI類降壓藥：16個： Benazepr

26、il （苯那普利，洛汀新）10mg qd Captopril（卡托普利） 12.5mg -25mg bid（口含，亞急癥高血壓） Cilazapril（西拉普利，一平蘇） 2.5-5mg 餐前后均可。 Delapril （地拉普利）不含巰基，15-30mg bid Enalapril（依那普利，依那林，悅寧定）5mg qd Fosinopril（福辛普利，蒙諾）：10-40mg Imidapril(達爽，咪達普利，依米普利 ) 5-10mg qd Lisinopril （利壓定 ，賴諾普利，捷賜瑞Lisinopril, Carace,Zestril） 2.5mg-20mg qd Moexipr

27、il （美西普利，莫昔普利）常用7.530mg/d Perindopril（培哚普利，雅施達，Acertil）2-4mg qd Quinapril（奎那普利）非巰基強力ACEI,口服劑量為1080mgd， 分12次服用。初始劑量:5mg,Qd. Ramipril 雷米普利1.5mg-10mg qd Spirapril螺普利、斯匹諾利，口服，每次2550mg，每日1次。 替莫普利Temocapril成人一日1次24mg經口給藥。 Trandolapril（群多普利） 2mg qd Zofenopril左芬普利，口服，1日3060mg qd第42頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，

28、星期四四. ARB類：10個阿齊沙坦酯 （Azilsartan，武田公司）三期,40-80mg qd非馬沙坦（fimasartan）， 三期，20180mg qd坎地沙坦（Candesartan）4mg -8mg qd依普羅沙坦片（Eprosartan） 300-600mg qd厄貝沙坦（Irbesartan）150mg 科素亞（洛沙坦Losartan）50mg，100mg 奧沙坦（Olmesartan）奧美沙坦酯在美國上市的推薦起始劑量為20 mg/ 日,必要時可加至40 mg/日 替米沙坦（Telmisartan，美卡素）40-80mg他索沙坦 （Tasosartan）：本品能特異性地與A

29、T1結合。其親和力是氯 沙坦的3倍,降壓作用是氯沙坦的10倍?？诜?0 200mg/日,降壓效 果可維持24小時。 纈沙坦Valsartan（80mg）第43頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四五. 直接腎素抑制劑：2個阿里克倫：Aliskiren 瑞米吉侖 Remikiren第44頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四新的降壓藥 阿利克侖：75mg-300mg 口服qd 第45頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 阿利克侖Aliskiren（Tekturna, U.S.; Rasilez, U.K.與其他國家的名稱) 第一代口服

30、具有生物活性的腎素抑制劑，由于生物利用度低、降壓效果差沒有被用于臨床。 Aliskiren binds to the S3bp binding pocket of renin, essential for it activity. Binding to this pocket prevents the conversion of angiotensinogen to angiotensin I.目前，第一個非肽類口服有效的腎素抑制劑阿利克侖（Aliskiren）為第二代腎素抑制劑 75-300mg qd，口服第46頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四六，上皮鈉通道阻止劑：

31、氨苯蝶啶，阿米洛利氨苯蝶啶（Triamterene ，三氨蝶啶，Dyrenium，Urocaudol，Pterofen）：作用于腎遠曲小管上皮細胞，抑制鈉的重吸收和鉀的排泄。本品不是醛固酮拮抗劑，用藥后一般不必補鉀。與其他利尿劑如噻嗪類或螺內酯合用時，能顯著增強各自的利尿作用和減輕不良反應。本品利尿作用較弱，但尚迅速，服后1小時即產生利尿作用，46小時作用達高峰，藥效可維持1216小時。本品在肝臟內代謝，原形和代謝物主要由腎臟排泄。用法用量： 口服：50100mg tid，飯后服。隔日或連續(xù)應用。與氫氯噻嗪合用療效更顯著，兩者均應減量。7天為一療程。 DIAZIDE（氨苯蝶啶-氫氯噻嗪片）：每

32、片含氨苯蝶啶50mg；氫氯噻嗪25mg。1次1片，1日14次。 能夠升高血糖，尿酸。第47頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四阿米洛利Amiloride作用部位及作用機制與氨苯蝶啶相似，主要抑制 腎臟遠曲小管和集合管皮質段的Na+-K+和Na+-H+交換，從而Na+和水排出增多，而K+和H+ 排出減少。 本藥還使Ca2+ 和Mg2+排泄減少 。 亦非通過拮抗醛固酮而起作用，為目前排鈉留鉀利尿藥中作用最強的藥物?？诜?8小時作用達高峰，可持續(xù)2448小財。 本品增加Na+、Cl的排泄和尿酸的排泄。主要以原形經腎臟排除。 本品能增強氫氯噻嗪和利尿酸等利尿藥的作用并減少鉀的丟

33、失。 一般不單獨應用。本品無降壓作用。第48頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四阿米洛利Amiloride 別名：氨氯吡咪，Amipromizide，Guanamprazine，MIDAMOR，MK-870阿米洛利-氫氯噻嗪呀片（MODURETIC，武都力）：每片含阿米洛利5mg、氫氯噻嗪50mg，qd；成人口服，開始2.5-5mg，qd，以后酌情調整劑量。每日最大劑量為20mg?？诜?小時起作用，高峰時間在6-10小時，持續(xù)作用達24小時。血漿t1/2為6-9小時。達峰時間3-4小時。本品非經肝代謝，大約50%經腎臟以原型排泄，40%經糞便排泄。對腎小球濾過率和腎血流

34、量很少影響。 第49頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四阿米洛利禁忌 1）高血鉀者（5.5mmol/L)禁用阿米洛利， 2）腎功能不全患者常有高血鉀傾向，忌用。 慢性腎功能減退（血肌酐水平1.5mg)和嚴重的糖尿 病者均慎用或不用。 無尿、急性腎功能衰竭禁用。 慎用：服用本品時，不能同時補鉀，亦不能同時用其它保鉀利尿藥物，除非常低血鉀患者，則須在密切觀察下進 行。第50頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四阿米洛利-特異降壓藥：Liddle氏綜合征第51頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四Liddle 氏綜合征1: liddle；

35、 4：Gitelman，2a/b：隱/顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型； 降壓藥作用點。 TALLH: Henle 氏襻厚升支；DCT：遠端集合管；CT：集合管（MR受體）；ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLCKB：氯通道復合因子腎B；NCCT：鈉氯共轉運體。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱/顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型； 降壓藥作用點第52頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四CCB

36、CCB幾乎沒有絕對禁忌癥，廣譜降壓藥。懷孕 否，黑人/白人，有無腎衰，有無嗜鉻細胞瘤注意硝苯地平舌下含服可能出現的問題：自1995年以來，在國內外均發(fā)現少數患者，口含硝苯地平1020毫mg后血壓突然下降，收縮壓降至100mmHg以下，導致嚴重心、腦并發(fā)癥。因此在選擇口含硝苯地平時，特別是年老多病患者或首次口含硝苯地平時，應從5毫克開始，在醫(yī)生指導下密切觀察血壓改變，防止血壓下降過低。美國已經禁止?？诜o急降壓: 建議用口含卡托普利12.5mg37.5mg；半小時內可使血壓降低。第53頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四七. 常用降壓Beta-阻滯劑阿替洛爾（氨酰心氨）每片

37、12.5mg-25mg倍他樂克：25mg比索洛爾（康忻）每片5mg奈必洛爾5-10mg第54頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四奈必洛爾（Nebivolol）強效、選擇性的第三代受體阻滯劑，可提高一氧化氮水平，有舒血管效應。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的1特異性更強。本品對1阻滯作用強度為2受體的290倍。1 選擇性是目前最強的，大約是比索洛爾的3.5倍。用途：降血壓：降低周圍阻抗，增加心搏量，保持心儲備；不抑制心功；谷-峰比90%;常用量: 5mg，qd, 連用3年仍能維持降壓療效，不會有藥物耐受性。第55頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四奈

38、必洛爾（Nebivolol）本品5mg與阿替洛爾50mg具有相似的降壓作用，本品降壓效果比利尿劑強，與氨氯地平作用相似；與硝本地平降壓作用相同；本品5mg降壓作用同賴諾普利，比依那普利強。副作用：阻滯劑常見的副作用（疲勞，抑郁，心動過緩，陽痿）較少。禁忌：肝功不良，兒童，懷孕，哺乳。副反應：頭疼，麻木，頭暈。第56頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四八.受體阻滯劑（1） 受體家族中的亞型1、2選擇不同，將它們分為： 非選擇性受體阻滯劑（如酚妥拉明）； 選擇性1受體阻滯劑（如哌唑嗪、高特靈等）； 選擇性2受體阻滯劑（如育亨賓）三大類。 烏拉地爾：優(yōu)匹敵Urapidil：緩釋

39、膠囊劑：每膠囊30mg，60mg；注射液：每支25mg5ml；50mg（10ml）。哌唑嗪:1mg多沙唑嗪特拉唑嗪(Terazosin高特靈hytrin)：選擇性1腎上腺受體阻滯藥物 第57頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四alpha-阻滯劑降壓療效：中等不同a-阻滯劑之間：降壓療效沒有差別；第58頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 阻斷：受體的強度 口服 靜脈拉貝洛爾 1:3 1:7卡維地洛阿爾瑪爾 1:8第59頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四九. a/雙重阻滯劑兩大適應癥：特色1，糖尿病需要用-阻滯劑，可以用a/雙重

40、阻滯劑，對糖 代謝影響小2，妊娠婦女可以用 糖尿病 妊娠代表性藥物: 拉貝洛爾 OK OK 卡維地洛 OK 阿爾馬爾 OK第60頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四九. a/雙重阻滯劑（1）拉貝洛爾 兼有受體及受體阻滯作用的降壓藥。對1及2無選擇作用，其阻斷受體和受體的相對強度，口服時為1：3，靜脈注射時為1：7。 與單純受體阻滯劑不同，降壓效果比單純阻滯劑為優(yōu)，能降低臥位血壓和周圍血管阻力，一般不降低心輸出量或心搏出量。對臥位患者心率無明顯影響，對立位及運動時心率則減慢。 原理是阻斷腎上腺素受體，放緩竇性心律，減少外周血管阻力。這種藥物特別對治療妊娠高血壓綜合征有著療效

41、。 口服：開始100mg，bid。如療效不佳，可增至200mg tid-qid；通常對輕、中、重度高血壓的每日劑量相應為300800mg、6001200mg、12002400mg，加用利尿劑時可適當減量。 靜注：1次100200mg。靜脈注射(只有Trandate)為5 mg/ml 第61頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四九. a/雙重阻滯劑（2）卡維地洛Carvedilol：兼有a1和非選擇性b受體阻滯作用，無內在擬交感活性。 第62頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四九. a/雙重阻滯劑（3）阿爾馬爾阿爾馬爾(Almarl 阿羅洛爾，aroti

42、nolol)有及-受體阻斷作用，其作用比大致為1:8。 10mg Bid;原發(fā)性高血壓(輕-中度)，心絞痛，心動過速性心律失常，原發(fā)性震顫。 手術前48 hr 內不宜給藥。用于嗜鉻細胞瘤病人時，須始終聯合應用a-受體阻斷劑 本藥影響駕車及操作機械的能力。哺乳婦女用藥期間應停止哺乳。 第63頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四十. 內皮素受體拮抗劑：3種內皮素(Endothelin, ET), ET有3種形式的異型體, 分別稱為ET-1、ET-2和ET-3 波生坦（Tracleer，全可利）60mg bid 非選擇性內皮素受體拮抗劑達盧生坦（darusentan)內皮素受體

43、A 拮抗劑: Lancet， 2009， 374, （9699）, 1423-1431 難治性高血壓：隨機雙盲, 北美、南美歐洲，新西蘭，澳大利亞117 個中心，入選 379 難治性高血壓（治療14周血壓不達標）， 對照劑(n=132)，達盧生坦50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次。第64頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四 內皮素受體A 拮抗劑:達盧生坦（darusentan)主要終點事件： 坐位收縮、壓舒張壓 ClinicalT, number NCT00330369. 平均臨床收縮壓、

44、舒張壓下降幅度（ mm Hg ） 對照劑： 9/5 (SD 14/8), 達盧生坦 50 mg 17/10 (15/9), 100 mg 18/10 (16/9) 300 mg 18/11 (18/10) (p160證據較強。美卡素Plus，(含替米沙坦美卡素（）80mg和雙氫氯噻嗪12.5mg氨氯地平10mg和雙氫氯噻嗪12.5mg相比，對24小時控制老年患者的單純收縮期高血壓頗有療效。 SBP平均降低幅度 24小時控制率（平穩(wěn)降壓） 替米沙坦： 19.3mmHg 69.5% 氨氯地平： 17.2mmHg 58.3% (p=0.001) (p=0.0175) 不良反應 （3）副作用：美卡素P

45、lus，8% 氨氯地平 33.4% 控制定義：平均SBP130mmHg 第79頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四高血壓，但是脈壓小：beta blockers reduce diastolic BP DBP to a greater degree and pulse pressure to a lesser degree. 脈壓小的患者：首選噻嗪利尿劑，阻滯劑無效。beta blockers have little or no effect on pulse pressure, whereas thiazides cause a significant dose-rel

46、ated decrease in pulse pressure 第80頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四高血壓合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘1首選藥物：硝苯吡啶能擴張支氣管平滑肌、降低慢性阻塞性肺病并發(fā)的肺動脈高壓和肺血管阻力，增加心輸出量，長期服用可改善缺氧性肺動脈高壓可作為首選藥物。2次選藥物： （1）哌唑嗪：不加重支氣管痙攣，亦有降低肺動脈高壓作 用，可以選用。 （2）琉甲丙脯酸/ARB類：不加重支氣管痙攣，亦有降低 肺動脈高壓作用。 3慎用：利尿劑、利血平、哌乙啶等，4禁忌：-阻滯劑。第81頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四心肌梗死時禁用的降

47、壓藥1）擴張血管：長壓定、肼苯噠嗪：可刺激交感神經系統(tǒng)和血管緊張素系統(tǒng)，使兒茶酚胺釋放，誘發(fā)心絞痛，后者甚至可促發(fā)心肌梗塞，故應禁用。2）利血平：可刺激交感神經系統(tǒng)和血管緊張素系統(tǒng)，使兒茶酚胺釋放，誘發(fā)心絞痛，后者甚至可促發(fā)心肌梗塞，故應禁用。（很多復方降壓片含利血平！）第82頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四腎功能差時降壓藥選擇1）阻滯劑：對腎功能影響有頗大差異，氨酰心安、納多洛爾、拉貝洛爾對腎功能無不良影響。可以選用，但劑量應酌減。腎功能不佳者宜減量。 心得安可使腎血流量和腎小球濾過率下降，腎功能惡化。2）ACEI，ARB：慎重，禁忌：使用ACEI和ARB時，只要不

48、出現高鉀血癥，血清肌酐一定程度增高（高于用藥前的基線水平的35%左右）是可以接受的，不要盲目停藥。在晚期腎疾?。ㄏ鄳难寮◆?.53.0mg/dl或221265mol/L）通常需增大袢利尿劑的劑量。3）雙克：eGFR40ml/分，禁忌。第83頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四腦中風降壓藥選擇：1）甲基多巴，可樂寧，利血平、阻滯劑可引起中樞神經系統(tǒng)副作用，如嗜睡眩暈，抑郁、視覺障礙等，易與腦血管病本身癥狀相混淆，（beta阻滯劑，拉貝洛爾OK）。2）哌唑嗪：易致體位性低血壓，首劑綜合癥；3）肼苯噠嗪對腦血管有較強直接擴張作用，增加腦血流和顱內壓；加重腦水腫，應慎用。

49、第84頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四合并高尿酸的高血壓患者 鈣離子拮抗劑和受體阻滯劑中的多數藥物有降低腎臟血流量、減少尿酸排出、導致血尿酸升高，從而引發(fā)痛風的副作用。 利尿劑中噻嗪類、利尿酸、速尿等排鉀利尿藥都能使腎臟排泄尿酸功能下降，導致血尿酸增高，引起痛風性關節(jié)炎發(fā)作。目前，不少復方降壓藥中含有噻嗪類利尿劑，可影響尿酸排泄，高血壓合并痛風者應慎用此類藥物。1，需要利尿劑：排尿酸的利尿劑-阿米洛利（單獨用無降壓 藥作用，為目前排鈉留鉀利尿藥中作用最強的藥物 ）2，需要beta阻滯劑：選倍他樂克3，需要鈣拮抗劑：選氨氯地平降尿酸的降壓藥：科素亞第85頁，共117頁，

50、2022年，5月20日，0點54分，星期四糖尿病合并冠心病如何選擇阻滯劑 奈比洛爾（Nibivolol） 5mg -10mg qd 卡維地洛 12.5mg-25mg bid 抗氧化，胰島素抵抗 康忻（比索洛爾）：日量6 mg/dL（357umol/L）干預：別嘌醇200mg bidJAMA (2008). 3008: pp. 924-932. 第104頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四結果 SBP DBP 別嘌醇組：-6.9 mm Hg -5.1 mm Hg . 安慰劑組：-2.0 -2.4 24小時血壓監(jiān)測結果 別飄醇組： -6.3 mm Hg -4.6 安慰組： +

51、0.8 mm Hg -0.3 mm Hg 別嘌醇治療20 / 30 例血壓降到正常， 安慰劑期僅1/30例血壓達正常。 Effect of Allopurinol on Blood Pressure of Adolescents With Newly Diagnosed Essential Hypertension: A Randomized TrialDaniel I. Feig; Beth Soletsky; Richard J. JohnsonJAMA (2008). 3008: pp. 924-932. 第105頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四青島研究：張偉麗

52、, 孫凱, 楊英, 張紅葉, Hu FB, 惠汝太 Clin Chem. 2009，55(11):2026-34.美國AHA（心臟學會年會）2009發(fā)言交流1999 - 2000年 篩查: 9,662 : (25 歲)排除: 無血樣255例， 已經存在高血壓:1,468例; 心血管病、癌癥病史:110例; 糖尿病:110例; 腎病史:87例; 痛風:22例。入選: 7,620例隨訪到2004年10月, 400 (4.1%) 失訪（移民，退休）最終分析:7,220例, 年齡: (均數SD, 37.18.6 歲; 73.8% 男性). 第106頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星

53、期四Relative riskFigure 1A.Figure 1B.高尿酸水平（四分法）伴代謝綜合征成分（cp） 產生高血壓的風險Fig. 1. RRs of hypertension incidence according to uric acid quartile and number of components (cp) of metabolic syndrome present (0, 1, 2, or more) in men(A) and women (B).Adjusted for age, BMI, smoking, alcohol intake, physical acti

54、vity, blood glucose, triglycerides, total cholesterol, HDL cholesterol, creatinine, GFR, proteinuria, salt consumption, baseline systolic and diastolic blood pressure, and family history of hypertension.青島研究：張偉麗, 孫凱, 楊英, 張紅葉, Hu FB, 惠汝太 Clin Chem. 2009，55:202美國AHA（心臟學會年會）2009口頭發(fā)言交流第107頁，共117頁，2022年，

55、5月20日，0點54分，星期四 最高1/4與腹部肥胖 產生高血壓風險高3倍80cm80cmFigure 2B.90cm90cmFigure 2A.Relative riskFig. 2. RRs of hypertension according to uric acid quartile and the presence or absence of abdominal obesity (as assessed by waist circumference in cm) in men (A) and women (B).Adjusted for the same covariates as Fig. 1.青島研究：張偉麗, 孫凱, 楊英, 張紅葉, Hu FB, 惠汝太 Clin Chem. 2009，55:2026；美國AHA（心臟學會年會）2009發(fā)言交流第108頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四尿酸與高血壓的關系：從1990年開始，至少16個報告第109頁，共117頁，2022年，5月20日，0點54分，星期四我們做的