ip經(jīng)皮給藥制劑

1、第19章經(jīng)皮給藥制劑119.1概述透皮藥物傳遞系統(tǒng)（Transdermal drug delivery systems，簡(jiǎn)稱TDDS）或透皮治療系統(tǒng)（Transdermal therapeutic systems，簡(jiǎn)稱TTS），系指藥物從特殊設(shè)計(jì)的裝置釋放，經(jīng)過(guò)皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的控釋劑型。 21981年 第一個(gè)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市11個(gè)藥物：東莨菪堿、硝酸甘油、可樂(lè)定、雌二醇（含或不含炔諾酮或左炔諾孕酮）、睪酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因 4050種正進(jìn)行評(píng)價(jià)、試驗(yàn)3可避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)作用及胃腸道因素的干擾和破壞；維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，減少毒副作用；延長(zhǎng)作用時(shí)間，減

2、少給藥次數(shù)；使用方便，可隨時(shí)中斷或恢復(fù)治療，提高病人順應(yīng)性，更適合于不宜口服的病人；個(gè)體差異小。19.1.1經(jīng)皮吸收制劑的特點(diǎn)4由于皮膚屏障的作用，通常只適于藥效強(qiáng)的藥物；對(duì)皮膚可能有刺激性、過(guò)敏性等；TDDS的生產(chǎn)工藝和條件也較復(fù)雜。 透皮給藥系統(tǒng)的局限性519.1.2 經(jīng)皮吸收制劑的組成與分類透皮貼劑有背襯層、有（或無(wú)）控釋膜的藥物貯庫(kù)、黏膠層及臨用前需除去的防粘層。 1. 膜控釋型2骨架擴(kuò)散型3黏膠分散型61. 膜控釋型組成：背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜層、黏膠層和防粘層（保護(hù)層）五部分。72骨架擴(kuò)散型組成：背襯層、藥物骨架層、黏膠層和防粘層（保護(hù)層）。Nitro-Dur（硝酸甘油）為該種類

3、型的TDDS，其骨架為聚乙烯醇、聚維酮和羥丙基纖維素等形成的親水性凝膠。83 黏膠分散型組成：背襯層、含藥黏膠層和防粘層（保護(hù)層）919.1.3 藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程1皮膚的結(jié)構(gòu)與生理表皮層、真皮層、皮下脂肪組織表皮由外向內(nèi)可分五層：角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層，附屬器：毛發(fā)、汗腺和皮脂腺等。1011藥物通過(guò)皮膚的途徑122藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（1）藥物在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散 表皮途徑 皮膚附屬器途徑 （2）皮膚的貯庫(kù)作用與代謝作用皮膚的貯庫(kù)作用 皮膚的代謝作用 1319.1.4 影響藥物經(jīng)皮吸收的因素1藥物的理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度和分配系數(shù) 1gP 辛醇/水：14 （2）分子大小 （3）熔點(diǎn)

4、（4）分子形式 142給藥系統(tǒng)的理化性質(zhì) （1）劑型 （2）pH：分子型離子型（3）TDDS中藥物的濃度 153生理因素的影響（1）種族與個(gè)體差異 家兔、小鼠、無(wú)毛小鼠皮膚的滲透性較大，其次為大鼠、豚鼠、豬、狗、猴、猩猩等 （2）部位差異 足底和手掌腹部前臂背部前額耳后和陰囊 （3）皮膚的水合作用 （4）皮膚的狀況 1619.2 促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法： 經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、前體藥物、物理學(xué)方法和微粒載體 19.2.1 吸收促進(jìn)劑 經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑（Penetration enhancers）是指能夠加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 17理想的滲透促進(jìn)劑： 對(duì)皮膚及機(jī)體沒(méi)有藥理作用、無(wú)

5、毒、無(wú)刺激性、無(wú)過(guò)敏性；使用后立即起作用，去除后皮膚能恢復(fù)正常的功能；不會(huì)引起體內(nèi)水分和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)皮膚損失；不與藥物及其它附加劑發(fā)生作用；無(wú)臭、無(wú)色。18醇類，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；二甲基亞砜及其類似物，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺等；脂肪酸及其酯類，如油酸、亞油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；月桂氮酮及其同系物；19表面活性劑；吡咯酮類；胺類，如尿素；萜烯與植物揮發(fā)油，如薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹(shù)腦等；環(huán)糊精類，如-環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精等20吸收促進(jìn)劑一覽表類 型舉 例藥 物作 用 機(jī) 制亞砜類二甲基亞砜，癸基甲基亞砜氫化可的松，水楊酸，溴乙啡啶，茶堿，氟滅酸，丙炎松等角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性；破

6、壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)的有序排列；脫去角質(zhì)層脂質(zhì)和脂蛋白吡咯酮類2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲滅酸低濃度分配進(jìn)入角蛋白，高濃度影響角質(zhì)層脂質(zhì)流動(dòng)性并促進(jìn)藥物在角質(zhì)層的分配；增加角質(zhì)層的水含量月桂氮艸卓酮及其類似物月桂氮艸卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素鈉，氟尿嘧啶，丙縮羥強(qiáng)龍，地塞米松，醋酸環(huán)戊酮縮去炎松滲入皮膚角質(zhì)層，降低細(xì)胞間脂質(zhì)排列的有序性；脫去細(xì)胞間脂質(zhì)形成孔道；增加角質(zhì)層含水量；降低角質(zhì)層脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度21脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸異丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水楊酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛滲入角質(zhì)層脂

7、質(zhì)，影響其有序排列；降低角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度；引進(jìn)角質(zhì)層脂質(zhì)固-液相分離和晶型轉(zhuǎn)變；增加藥物在角質(zhì)層的分配表面活性劑月桂醇硫酸鈉，泊洛沙姆氟滅酸，水楊酸使角質(zhì)層脂質(zhì)排列無(wú)序化；乳化皮膚表面脂質(zhì)，改善藥物在角質(zhì)層分配醇類乙醇，異丙醇，正十二醇，正辛醇水楊酸，雌二醇，納洛酮，左旋-18-甲基炔諾酮作為溶劑增加藥物在角質(zhì)層的溶解度；脫去角質(zhì)層脂質(zhì)；滲入角質(zhì)層脂質(zhì)，影響其排列的有序性多元醇類丙二醇，丙三醇水楊酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶劑化，占據(jù)蛋白質(zhì)的氫鍵結(jié)合部位，減少藥物-組織間結(jié)合；增加并用的其他滲透促進(jìn)劑在角質(zhì)層的分配22萜烯類桉樹(shù)腦，d-苧烯，橙花叔醇普魯卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，

8、肝素促進(jìn)藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散；破壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)屏障；提高組織電導(dǎo)率，打開(kāi)角質(zhì)層極性孔道；增加藥物從基質(zhì)向角質(zhì)層的分配胺類尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促進(jìn)角質(zhì)層水化，在角質(zhì)層形成親水性孔道；破壞角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)酰胺類二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氫化可的松低濃度時(shí)分配進(jìn)入角蛋白區(qū)，高濃度時(shí)影響角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性環(huán)糊精類環(huán)糊精，2-羥丙基-環(huán)糊精Liavozolel將藥物形成包合物，提高溶解度，并可把藥物分子傳遞到皮膚表面23氨基酸及其酯L-異亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔諾酮，茶堿松弛皮膚的角蛋白，影響角質(zhì)層脂質(zhì)排列的有序性大環(huán)化合物十五烷酮?dú)?/p>

9、化可的松增加藥物在角質(zhì)層中的溶解度有機(jī)溶劑類醋酸乙酯水楊酸破壞角質(zhì)層脂質(zhì)排列的密實(shí)性磷脂類卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氫麥角胺，異山梨醇硝酸酯，茶堿吲哚美辛促進(jìn)藥物從基質(zhì)中釋放，增加藥物在皮膚中的擴(kuò)散；作用于角質(zhì)層細(xì)胞膜脂質(zhì)，改善其滲透性2419.2.3 物理方法25微粉超音速26無(wú)針頭注射系統(tǒng)27微針2819.2.3 物理方法1離子導(dǎo)入法離子導(dǎo)入法（Iontophoresis）是通過(guò)在皮膚上施加適當(dāng)?shù)碾妶?chǎng)，使離子型藥物通過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體的一種經(jīng)皮給藥的物理促透方法。在電場(chǎng)作用下，陽(yáng)離子型藥物在陽(yáng)極處透過(guò)皮膚，陰離子型藥物在陰極處透過(guò)皮膚，中性分子則可通過(guò)電滲作用透過(guò)皮膚。29影響

10、離子導(dǎo)入有效性的因素 （1）電學(xué)因素（2）藥物因素（3）藥物貯庫(kù)因素302電致孔導(dǎo)入法3超聲波導(dǎo)入法4微粉超音速經(jīng)皮給藥法5微針?lè)?119.2.4 微粒載體脂質(zhì)體傳遞體醇質(zhì)體非離子型表面活性劑囊泡微乳等 3219.3 藥物經(jīng)皮滲透的研究方法19.3.1 體外經(jīng)皮滲透的研究方法1實(shí)驗(yàn)裝置 基本的結(jié)構(gòu)： 一個(gè)供應(yīng)室（Donor cell） 裝藥液 一個(gè)接受室（Receptor cell）裝接受介質(zhì)。 皮膚樣品、TDDS或其它膜材料固定在兩個(gè)室之間33（1）立式擴(kuò)散池 34（2）水平式擴(kuò)散池 352皮膚模型（1）皮膚的選擇：聚合物薄膜動(dòng)物皮膚（2）皮膚的處理 （3）皮膚的保存 36皮膚的選擇人常用動(dòng)

11、物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮膚滲透性比人皮膚為大，小豬和猴的皮膚一般近似于人的皮膚 小鼠 豚鼠 羊 兔 馬 貓 狗 猴 乳豬 人 黑猩猩 無(wú)毛小鼠、大鼠豬或乳豬是良好的動(dòng)物模型，體內(nèi)、外結(jié)果具有更好的一致性。 373擴(kuò)散介質(zhì)（1）接受介質(zhì) 接受介質(zhì)：生理鹽水和pH7.4的磷酸鹽緩沖液 （2）供應(yīng)液 對(duì)于大多數(shù)藥物，可選擇其飽和水溶液384溫度控制滲透擴(kuò)散池夾層水浴的溫度應(yīng)使皮膚表面溫度接近生理溫度32，直立式的擴(kuò)散池水浴溫度維持在37，水平式擴(kuò)散池夾層水浴溫度應(yīng)為32。 395體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)（1）方法：將裝配好的擴(kuò)散池裝置進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，在不同的時(shí)間間隔取樣，同時(shí)補(bǔ)充等量的空白接受介質(zhì)。

12、樣品用0.45m的微孔濾膜過(guò)濾后用適當(dāng)?shù)姆治龇椒y(cè)定藥物濃度，計(jì)算藥物累積經(jīng)皮滲透量、穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率及滲透系數(shù)。40（2）數(shù)據(jù)收集及結(jié)果處理以累積經(jīng)皮滲透量對(duì)時(shí)間作圖41當(dāng)皮膚（或膜）兩側(cè)的濃度差不變或很接近時(shí)，藥物透過(guò)皮膚（或膜）進(jìn)入接受室的速率達(dá)到穩(wěn)態(tài)(或偽穩(wěn)態(tài))，只要皮膚內(nèi)藥物累積量不大，則該穩(wěn)態(tài)速率與滲透系數(shù)存在如下關(guān)系： Js =dM/dt=PC0 式中，Js是穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率，單位為g/(cm2h)；M是累積經(jīng)皮滲透量，單位為g/cm2； C0為藥物的飽和濃度，單位是g/ml；P為滲透系數(shù)，單位是cm/h 42J就是藥物累積經(jīng)皮滲透量-時(shí)間曲線的直線部分的斜率。將圖中曲線的直線部

13、分延伸與時(shí)間軸相交，得截距，即可估算滯后時(shí)間（Lag time，TL） 。 43簡(jiǎn)單均勻膜或假設(shè)皮膚為均勻膜，滯后時(shí)間TL與藥物在膜（或皮膚）內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)有以下關(guān)系 TL=h2/6D 式中，TL為滯后時(shí)間，單位是h；h是皮膚厚度，單位為cm；D是藥物在膜（或皮膚）內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)，單位為cm2/h。44藥物的滲透系數(shù)可由穩(wěn)態(tài)速率求得, P= Js/C0 P=DK/h K為分配系數(shù) 4519.3.2 體內(nèi)經(jīng)皮吸收的研究方法1生物利用度測(cè)定2微透析法 4619.4 經(jīng)皮吸收制劑的制備19.4.1 經(jīng)皮吸收制劑常用材料1骨架材料對(duì)藥物擴(kuò)散的阻力不應(yīng)太大，使藥物具有適當(dāng)?shù)尼尫潘俾剩还羌軕?yīng)穩(wěn)定，且能穩(wěn)定地吸

14、留藥物；對(duì)皮膚應(yīng)沒(méi)有刺激性，最好能黏附于皮膚上；在高溫高濕條件下，仍能保持完整的結(jié)構(gòu)與形態(tài)。 聚硅氧烷(疏水性)、聚乙烯醇(親水性)472控釋膜材料（1）乙烯-醋酸乙烯共聚物： 乙烯-醋酸乙烯共聚物（Ethylene vinylacetat，EVA）最常用的高分子材料， （均質(zhì)膜） 具有較好的親水性，生物相容性好，無(wú)毒、無(wú)刺激性，柔軟性好，性質(zhì)穩(wěn)定，易于加工成型，機(jī)械性能好，但耐油性差。（2）聚丙烯（微孔膜）：聚丙烯拉伸微孔膜，醋酸纖維素膜，核徑跡微孔膜（核孔膜）483壓敏膠壓敏膠（Pressure sensitive adhesive，PSA）是壓敏性膠黏劑的簡(jiǎn)稱，系指在輕微壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘

15、貼，同時(shí)又容易剝離的一類膠黏材料。 PSA是TDDS的關(guān)鍵材料， PSA使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，又作為藥物的貯庫(kù)或載體材料，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。作為藥用壓敏膠材料，應(yīng)適合用于柔軟、伸縮性強(qiáng)以及多皺褶的皮膚表面，應(yīng)無(wú)刺激性、無(wú)致敏性，與藥物相容，具防水性能等。49（1）聚異丁烯類壓敏膠 有各種聚合度的產(chǎn)品，從無(wú)色透明、分子量只有幾萬(wàn)的粘稠液體到分子量高達(dá)幾百萬(wàn)的淺色透明彈性體。它們能溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烴類溶劑中，不溶于水和醇等極性溶劑。性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧和耐水性很好，對(duì)植物油有較強(qiáng)的耐受性。對(duì)極性基材的粘性弱，可以加入樹(shù)脂或其它增粘劑予力以克服。50 聚異丁烯類壓敏膠的粘性與分子量、交

16、聯(lián)度與卷曲程度有關(guān)。低分子量的聚異丁烯是粘稠流體，在壓敏膠中主要起增粘及改善膠粘層的柔軟性的作用，改善膠粘層的柔軟性和韌性。高分子的聚異丁烯為彈性固體，可增加壓敏膠剝離強(qiáng)度和內(nèi)聚力。 51聚異丁烯類壓敏膠常用不同分子量的聚合物配合，加入適當(dāng)?shù)脑稣硠⒃鏊軇┖吞畛鋭┙M成，使用時(shí)以適當(dāng)溶劑溶解涂布。52 （2）丙烯酸酯類壓敏膠 常用的單體有2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等。采用不同的單體和各單體間的配比，可以改變玻璃化溫度； 增加共聚物中酯的側(cè)鏈碳原子數(shù)，可提高聚合物的無(wú)序程度，降低結(jié)晶度和玻璃化溫度，增加粘性，改善壓敏膠的柔軟性和抗剪強(qiáng)度。丙烯酸類壓敏

17、膠具有優(yōu)良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，長(zhǎng)期存放對(duì)壓敏性沒(méi)有明顯影響。該類壓敏膠適合極性基材和皮膚的透氣和透濕性較好。53（3）聚硅氧烷壓敏膠 聚二甲基硅氧烷與硅樹(shù)脂經(jīng)縮聚反應(yīng)而成。增加硅樹(shù)脂比例，制得的壓敏膠粘性較低，化學(xué)穩(wěn)定性提高。增加聚二甲基硅氧烷的比例，使壓敏膠的粘著力提高，而且比較柔軟。壓敏膠中硅樹(shù)脂所占的比例大，則粘性較低，但易于干燥，一般重量百分比為50%70。聚硅氧烷壓敏膠對(duì)基材的潤(rùn)濕能力強(qiáng)，適合各種基材表面的涂布。水分及空氣容易滲透。聚硅氧烷壓敏膠具有優(yōu)異的生物性能， 如無(wú)毒、無(wú)過(guò)敏性、生物相容、對(duì)許多藥物有良好的滲透性等。 54 4其它材料（1）背襯材料： 背襯材料起

18、支持藥庫(kù)或壓敏膠的作用，通常為厚度0.1mm0.3mm的薄膜，對(duì)藥物、膠液、溶劑、濕氣和光線等應(yīng)有較好的阻隔作用，且有一定強(qiáng)度。常用由鋁箔、聚乙烯（或聚丙烯）等膜材復(fù)合而成的多層復(fù)合鋁箔。（2）防粘材料：主要用于保護(hù)TDDS在使用前黏膠層不受破壞或污染。如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。55（3）貯庫(kù)材料：貯庫(kù)材料必須使藥物能適當(dāng)?shù)財(cái)U(kuò)散和釋放，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，載藥量大，與人體皮膚有相容性。可選用天然或合成聚合物，可使用單一材料，也可使用由多種材料配制而成的軟膏、水凝膠、溶液等，較為常用的有卡波姆、聚維酮、羥丙甲纖維素和聚乙烯醇等；此外，壓敏膠和骨架膜材也可作為貯庫(kù)材料。5619.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備5719.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備5819.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備5919.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備6019.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備涂膜復(fù)合工藝是將藥物分散在高分子材料如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機(jī)溶劑蒸發(fā)，可以進(jìn)行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。充填熱合工藝是在定型機(jī)械中，于背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物貯庫(kù)