ip經(jīng)皮給藥制劑

1、第19章經(jīng)皮給藥制劑119.1概述透皮藥物傳遞系統(tǒng)（Transdermal drug delivery systems，簡稱TDDS）或透皮治療系統(tǒng)（Transdermal therapeutic systems，簡稱TTS），系指藥物從特殊設計的裝置釋放，經(jīng)過皮膚吸收進入全身血液循環(huán)的控釋劑型。 21981年 第一個經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市11個藥物：東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、雌二醇（含或不含炔諾酮或左炔諾孕酮）、睪酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因 4050種正進行評價、試驗3可避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過作用及胃腸道因素的干擾和破壞；維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，減少毒副作用；延長作用時間，減

2、少給藥次數(shù)；使用方便，可隨時中斷或恢復治療，提高病人順應性，更適合于不宜口服的病人；個體差異小。19.1.1經(jīng)皮吸收制劑的特點4由于皮膚屏障的作用，通常只適于藥效強的藥物；對皮膚可能有刺激性、過敏性等；TDDS的生產(chǎn)工藝和條件也較復雜。 透皮給藥系統(tǒng)的局限性519.1.2 經(jīng)皮吸收制劑的組成與分類透皮貼劑有背襯層、有（或無）控釋膜的藥物貯庫、黏膠層及臨用前需除去的防粘層。 1. 膜控釋型2骨架擴散型3黏膠分散型61. 膜控釋型組成：背襯層、藥物貯庫、控釋膜層、黏膠層和防粘層（保護層）五部分。72骨架擴散型組成：背襯層、藥物骨架層、黏膠層和防粘層（保護層）。Nitro-Dur（硝酸甘油）為該種類

3、型的TDDS，其骨架為聚乙烯醇、聚維酮和羥丙基纖維素等形成的親水性凝膠。83 黏膠分散型組成：背襯層、含藥黏膠層和防粘層（保護層）919.1.3 藥物經(jīng)皮吸收過程1皮膚的結構與生理表皮層、真皮層、皮下脂肪組織表皮由外向內(nèi)可分五層：角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層，附屬器：毛發(fā)、汗腺和皮脂腺等。1011藥物通過皮膚的途徑122藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運（1）藥物在皮膚內(nèi)的擴散 表皮途徑 皮膚附屬器途徑 （2）皮膚的貯庫作用與代謝作用皮膚的貯庫作用 皮膚的代謝作用 1319.1.4 影響藥物經(jīng)皮吸收的因素1藥物的理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度和分配系數(shù) 1gP 辛醇/水：14 （2）分子大小 （3）熔點

4、（4）分子形式 142給藥系統(tǒng)的理化性質(zhì) （1）劑型 （2）pH：分子型離子型（3）TDDS中藥物的濃度 153生理因素的影響（1）種族與個體差異 家兔、小鼠、無毛小鼠皮膚的滲透性較大，其次為大鼠、豚鼠、豬、狗、猴、猩猩等 （2）部位差異 足底和手掌腹部前臂背部前額耳后和陰囊 （3）皮膚的水合作用 （4）皮膚的狀況 1619.2 促進藥物經(jīng)皮吸收的方法促進藥物經(jīng)皮吸收的方法： 經(jīng)皮吸收促進劑、前體藥物、物理學方法和微粒載體 19.2.1 吸收促進劑 經(jīng)皮吸收促進劑（Penetration enhancers）是指能夠加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 17理想的滲透促進劑： 對皮膚及機體沒有藥理作用、無

5、毒、無刺激性、無過敏性；使用后立即起作用，去除后皮膚能恢復正常的功能；不會引起體內(nèi)水分和營養(yǎng)物質(zhì)通過皮膚損失；不與藥物及其它附加劑發(fā)生作用；無臭、無色。18醇類，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；二甲基亞砜及其類似物，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺等；脂肪酸及其酯類，如油酸、亞油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；月桂氮酮及其同系物；19表面活性劑；吡咯酮類；胺類，如尿素；萜烯與植物揮發(fā)油，如薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹腦等；環(huán)糊精類，如-環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精等20吸收促進劑一覽表類 型舉 例藥 物作 用 機 制亞砜類二甲基亞砜，癸基甲基亞砜氫化可的松，水楊酸，溴乙啡啶，茶堿，氟滅酸，丙炎松等角質(zhì)層細胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性；破

6、壞角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)的有序排列；脫去角質(zhì)層脂質(zhì)和脂蛋白吡咯酮類2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲滅酸低濃度分配進入角蛋白，高濃度影響角質(zhì)層脂質(zhì)流動性并促進藥物在角質(zhì)層的分配；增加角質(zhì)層的水含量月桂氮艸卓酮及其類似物月桂氮艸卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素鈉，氟尿嘧啶，丙縮羥強龍，地塞米松，醋酸環(huán)戊酮縮去炎松滲入皮膚角質(zhì)層，降低細胞間脂質(zhì)排列的有序性；脫去細胞間脂質(zhì)形成孔道；增加角質(zhì)層含水量；降低角質(zhì)層脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度21脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸異丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水楊酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛滲入角質(zhì)層脂

7、質(zhì)，影響其有序排列；降低角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度；引進角質(zhì)層脂質(zhì)固-液相分離和晶型轉(zhuǎn)變；增加藥物在角質(zhì)層的分配表面活性劑月桂醇硫酸鈉，泊洛沙姆氟滅酸，水楊酸使角質(zhì)層脂質(zhì)排列無序化；乳化皮膚表面脂質(zhì)，改善藥物在角質(zhì)層分配醇類乙醇，異丙醇，正十二醇，正辛醇水楊酸，雌二醇，納洛酮，左旋-18-甲基炔諾酮作為溶劑增加藥物在角質(zhì)層的溶解度；脫去角質(zhì)層脂質(zhì)；滲入角質(zhì)層脂質(zhì)，影響其排列的有序性多元醇類丙二醇，丙三醇水楊酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶劑化，占據(jù)蛋白質(zhì)的氫鍵結合部位，減少藥物-組織間結合；增加并用的其他滲透促進劑在角質(zhì)層的分配22萜烯類桉樹腦，d-苧烯，橙花叔醇普魯卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，

8、肝素促進藥物在角質(zhì)層的擴散；破壞角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)屏障；提高組織電導率，打開角質(zhì)層極性孔道；增加藥物從基質(zhì)向角質(zhì)層的分配胺類尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促進角質(zhì)層水化，在角質(zhì)層形成親水性孔道；破壞角質(zhì)層脂質(zhì)結構酰胺類二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氫化可的松低濃度時分配進入角蛋白區(qū)，高濃度時影響角質(zhì)層脂質(zhì)的流動性環(huán)糊精類環(huán)糊精，2-羥丙基-環(huán)糊精Liavozolel將藥物形成包合物，提高溶解度，并可把藥物分子傳遞到皮膚表面23氨基酸及其酯L-異亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔諾酮，茶堿松弛皮膚的角蛋白，影響角質(zhì)層脂質(zhì)排列的有序性大環(huán)化合物十五烷酮氫

9、化可的松增加藥物在角質(zhì)層中的溶解度有機溶劑類醋酸乙酯水楊酸破壞角質(zhì)層脂質(zhì)排列的密實性磷脂類卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氫麥角胺，異山梨醇硝酸酯，茶堿吲哚美辛促進藥物從基質(zhì)中釋放，增加藥物在皮膚中的擴散；作用于角質(zhì)層細胞膜脂質(zhì)，改善其滲透性2419.2.3 物理方法25微粉超音速26無針頭注射系統(tǒng)27微針2819.2.3 物理方法1離子導入法離子導入法（Iontophoresis）是通過在皮膚上施加適當?shù)碾妶?，使離子型藥物通過皮膚進入機體的一種經(jīng)皮給藥的物理促透方法。在電場作用下，陽離子型藥物在陽極處透過皮膚，陰離子型藥物在陰極處透過皮膚，中性分子則可通過電滲作用透過皮膚。29影響

10、離子導入有效性的因素 （1）電學因素（2）藥物因素（3）藥物貯庫因素302電致孔導入法3超聲波導入法4微粉超音速經(jīng)皮給藥法5微針法3119.2.4 微粒載體脂質(zhì)體傳遞體醇質(zhì)體非離子型表面活性劑囊泡微乳等 3219.3 藥物經(jīng)皮滲透的研究方法19.3.1 體外經(jīng)皮滲透的研究方法1實驗裝置 基本的結構： 一個供應室（Donor cell） 裝藥液 一個接受室（Receptor cell）裝接受介質(zhì)。 皮膚樣品、TDDS或其它膜材料固定在兩個室之間33（1）立式擴散池 34（2）水平式擴散池 352皮膚模型（1）皮膚的選擇：聚合物薄膜動物皮膚（2）皮膚的處理 （3）皮膚的保存 36皮膚的選擇人常用動

11、物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮膚滲透性比人皮膚為大，小豬和猴的皮膚一般近似于人的皮膚 小鼠 豚鼠 羊 兔 馬 貓 狗 猴 乳豬 人 黑猩猩 無毛小鼠、大鼠豬或乳豬是良好的動物模型，體內(nèi)、外結果具有更好的一致性。 373擴散介質(zhì)（1）接受介質(zhì) 接受介質(zhì)：生理鹽水和pH7.4的磷酸鹽緩沖液 （2）供應液 對于大多數(shù)藥物，可選擇其飽和水溶液384溫度控制滲透擴散池夾層水浴的溫度應使皮膚表面溫度接近生理溫度32，直立式的擴散池水浴溫度維持在37，水平式擴散池夾層水浴溫度應為32。 395體外經(jīng)皮滲透實驗（1）方法：將裝配好的擴散池裝置進行體外經(jīng)皮滲透實驗，在不同的時間間隔取樣，同時補充等量的空白接受介質(zhì)。

12、樣品用0.45m的微孔濾膜過濾后用適當?shù)姆治龇椒y定藥物濃度，計算藥物累積經(jīng)皮滲透量、穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率及滲透系數(shù)。40（2）數(shù)據(jù)收集及結果處理以累積經(jīng)皮滲透量對時間作圖41當皮膚（或膜）兩側的濃度差不變或很接近時，藥物透過皮膚（或膜）進入接受室的速率達到穩(wěn)態(tài)(或偽穩(wěn)態(tài))，只要皮膚內(nèi)藥物累積量不大，則該穩(wěn)態(tài)速率與滲透系數(shù)存在如下關系： Js =dM/dt=PC0 式中，Js是穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率，單位為g/(cm2h)；M是累積經(jīng)皮滲透量，單位為g/cm2； C0為藥物的飽和濃度，單位是g/ml；P為滲透系數(shù)，單位是cm/h 42J就是藥物累積經(jīng)皮滲透量-時間曲線的直線部分的斜率。將圖中曲線的直線部

13、分延伸與時間軸相交，得截距，即可估算滯后時間（Lag time，TL） 。 43簡單均勻膜或假設皮膚為均勻膜，滯后時間TL與藥物在膜（或皮膚）內(nèi)的擴散系數(shù)有以下關系 TL=h2/6D 式中，TL為滯后時間，單位是h；h是皮膚厚度，單位為cm；D是藥物在膜（或皮膚）內(nèi)的擴散系數(shù)，單位為cm2/h。44藥物的滲透系數(shù)可由穩(wěn)態(tài)速率求得, P= Js/C0 P=DK/h K為分配系數(shù) 4519.3.2 體內(nèi)經(jīng)皮吸收的研究方法1生物利用度測定2微透析法 4619.4 經(jīng)皮吸收制劑的制備19.4.1 經(jīng)皮吸收制劑常用材料1骨架材料對藥物擴散的阻力不應太大，使藥物具有適當?shù)尼尫潘俾?；骨架應穩(wěn)定，且能穩(wěn)定地吸

14、留藥物；對皮膚應沒有刺激性，最好能黏附于皮膚上；在高溫高濕條件下，仍能保持完整的結構與形態(tài)。 聚硅氧烷(疏水性)、聚乙烯醇(親水性)472控釋膜材料（1）乙烯-醋酸乙烯共聚物： 乙烯-醋酸乙烯共聚物（Ethylene vinylacetat，EVA）最常用的高分子材料， （均質(zhì)膜） 具有較好的親水性，生物相容性好，無毒、無刺激性，柔軟性好，性質(zhì)穩(wěn)定，易于加工成型，機械性能好，但耐油性差。（2）聚丙烯（微孔膜）：聚丙烯拉伸微孔膜，醋酸纖維素膜，核徑跡微孔膜（核孔膜）483壓敏膠壓敏膠（Pressure sensitive adhesive，PSA）是壓敏性膠黏劑的簡稱，系指在輕微壓力下即可實現(xiàn)粘

15、貼，同時又容易剝離的一類膠黏材料。 PSA是TDDS的關鍵材料， PSA使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，又作為藥物的貯庫或載體材料，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。作為藥用壓敏膠材料，應適合用于柔軟、伸縮性強以及多皺褶的皮膚表面，應無刺激性、無致敏性，與藥物相容，具防水性能等。49（1）聚異丁烯類壓敏膠 有各種聚合度的產(chǎn)品，從無色透明、分子量只有幾萬的粘稠液體到分子量高達幾百萬的淺色透明彈性體。它們能溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烴類溶劑中，不溶于水和醇等極性溶劑。性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧和耐水性很好，對植物油有較強的耐受性。對極性基材的粘性弱，可以加入樹脂或其它增粘劑予力以克服。50 聚異丁烯類壓敏膠的粘性與分子量、交

16、聯(lián)度與卷曲程度有關。低分子量的聚異丁烯是粘稠流體，在壓敏膠中主要起增粘及改善膠粘層的柔軟性的作用，改善膠粘層的柔軟性和韌性。高分子的聚異丁烯為彈性固體，可增加壓敏膠剝離強度和內(nèi)聚力。 51聚異丁烯類壓敏膠常用不同分子量的聚合物配合，加入適當?shù)脑稣硠?、增塑劑和填充劑組成，使用時以適當溶劑溶解涂布。52 （2）丙烯酸酯類壓敏膠 常用的單體有2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等。采用不同的單體和各單體間的配比，可以改變玻璃化溫度； 增加共聚物中酯的側鏈碳原子數(shù)，可提高聚合物的無序程度，降低結晶度和玻璃化溫度，增加粘性，改善壓敏膠的柔軟性和抗剪強度。丙烯酸類壓敏

17、膠具有優(yōu)良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，長期存放對壓敏性沒有明顯影響。該類壓敏膠適合極性基材和皮膚的透氣和透濕性較好。53（3）聚硅氧烷壓敏膠 聚二甲基硅氧烷與硅樹脂經(jīng)縮聚反應而成。增加硅樹脂比例，制得的壓敏膠粘性較低，化學穩(wěn)定性提高。增加聚二甲基硅氧烷的比例，使壓敏膠的粘著力提高，而且比較柔軟。壓敏膠中硅樹脂所占的比例大，則粘性較低，但易于干燥，一般重量百分比為50%70。聚硅氧烷壓敏膠對基材的潤濕能力強，適合各種基材表面的涂布。水分及空氣容易滲透。聚硅氧烷壓敏膠具有優(yōu)異的生物性能， 如無毒、無過敏性、生物相容、對許多藥物有良好的滲透性等。 54 4其它材料（1）背襯材料： 背襯材料起

18、支持藥庫或壓敏膠的作用，通常為厚度0.1mm0.3mm的薄膜，對藥物、膠液、溶劑、濕氣和光線等應有較好的阻隔作用，且有一定強度。常用由鋁箔、聚乙烯（或聚丙烯）等膜材復合而成的多層復合鋁箔。（2）防粘材料：主要用于保護TDDS在使用前黏膠層不受破壞或污染。如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。55（3）貯庫材料：貯庫材料必須使藥物能適當?shù)財U散和釋放，不與藥物發(fā)生化學反應，載藥量大，與人體皮膚有相容性。可選用天然或合成聚合物，可使用單一材料，也可使用由多種材料配制而成的軟膏、水凝膠、溶液等，較為常用的有卡波姆、聚維酮、羥丙甲纖維素和聚乙烯醇等；此外，壓敏膠和骨架膜材也可作為貯庫材料。5619.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備5719.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備5819.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備5919.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備6019.4.2 經(jīng)皮吸收制劑制備涂膜復合工藝是將藥物分散在高分子材料如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機溶劑蒸發(fā)，可以進行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。充填熱合工藝是在定型機械中，于背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物貯庫