原發(fā)性免疫缺陷病詳解演示文稿

1、原發(fā)性免疫缺陷病版詳解演示文稿第一頁，共五十四頁。（優(yōu)選）原發(fā)性免疫缺陷病版第二頁，共五十四頁。免疫基礎(chǔ)理論免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng)第三頁，共五十四頁。免疫基礎(chǔ)理論免疫的本質(zhì)：識別自身，排除異己 抗 感 染清除衰老、死亡和損傷細胞維持自身穩(wěn)定識別、清除突變細胞免疫監(jiān)視功能第四頁，共五十四頁。免疫基礎(chǔ)理論免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng)第五頁，共五十四頁。免疫基礎(chǔ)理論免疫系統(tǒng)的組成 免疫器官免疫細胞免疫分子第六頁，共五十四頁。 周圍 脾淋巴結(jié) 黏膜免疫系統(tǒng)皮膚免疫系統(tǒng) 免疫器官 immune organs 中樞 胸腺 骨髓T、B淋巴細胞分化成熟的場所成熟T、B淋巴細胞定居、免疫應(yīng)答的場所

2、第七頁，共五十四頁。免疫細胞 immune cells 造血干細胞 hemopoietic stem cells (HSC, polyergic stem cells)淋巴細胞系單核細胞系其他免疫細胞第八頁，共五十四頁。SCSLCFUProBPreBMPMNPletRBCCD4+CD8+PTTH2TH1TBBBBplasmaplasmaplasmaplasmaBMTHYMUSEpiCD3+CTL?IgMIgGIgAIgEIgMIgGIgAIgEIFN-,IL-2IL-4,5,6,8,9,10,13免疫細胞的種類和發(fā)育EPOPT生成素GM-CFUG-CFUM-CFU胸腺素IgMIgGIgAIgM

3、IgM第九頁，共五十四頁。免疫分子 immune molecules膜型TCR（T細胞抗原識別受體）BCRCD分子（簇分化抗原）MHC（主要組織相容抗原復合物）分子及其它受體分泌型Ig（免疫球蛋白）補體 complements細胞因子cytokines趨化因子chemokines第十頁，共五十四頁。免疫基礎(chǔ)理論免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng)第十一頁，共五十四頁。 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) :免疫細胞對抗原分子的識別、活 化、發(fā)生效應(yīng)的過程。免疫反應(yīng)類型特異性免疫反應(yīng)：T和B淋巴細胞執(zhí)行T細胞：細胞免疫B細胞：體液免疫非特異性免疫反應(yīng)：吞噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等執(zhí)行（補體等參與）。 第十二頁

4、，共五十四頁。免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)過程分四個階段：抗原呈遞APC (DC,M)淋巴細胞增殖 誘導TH0向TH1、TH2、TH3及 Tr1分化。免疫效應(yīng) 細胞免疫 體液免疫 補體 PMN淋巴細胞凋亡(apoptosis)第十三頁，共五十四頁。MHCIICD4TCR CD3巨噬細胞T 細胞Ag抗原提呈第十四頁，共五十四頁。IgAIgMIgGIgET CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L-4B CD40 MHCB7ReceptorsT、B細胞的相互作用第十五頁，共五十四頁。 免疫反應(yīng)AgMTH1CTLNKTH0 IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL

5、-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫復合物活化補體TH2IL-1IL-10IL-4PMN內(nèi)皮細胞成骨細胞破骨細胞成纖維細胞肥大細胞嗜酸細胞炎癥因子 炎癥反應(yīng)IL-1，IL-6，TNFTr1TH3第十六頁，共五十四頁。宿主免疫反應(yīng) 抗原提呈 淋巴細胞增殖 清除抗原 淋巴細胞凋亡 恢復正常 MPathogen淋巴細胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTT TTTMPathogen記憶T細胞第十七頁，共五十四頁。免疫反應(yīng)異常免疫反應(yīng)免疫功能亢進：炎癥性、過敏性和自身 免疫性疾病。免疫功能低下：免疫缺陷病和腫瘤。第十八頁，共五十四頁。免疫反應(yīng)總是伴有炎癥反應(yīng)治療臨

6、床疾病的目的： 保證適當?shù)拿庖叻磻?yīng)，以清除抗原。 阻止過分的炎癥反應(yīng)免疫反應(yīng)第十九頁，共五十四頁。免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點原發(fā)性免疫缺陷病(PID)內(nèi) 容第二十頁，共五十四頁。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點胚胎早期 開始發(fā)生、發(fā)育出生時 基本成熟嬰幼兒 生理性免疫功能低下年齡增長 逐漸達成人水平第二十一頁，共五十四頁。第二十二頁，共五十四頁。T細胞和細胞因子數(shù)量 成熟T細胞占外周血淋巴細胞的80%，暫時性功能 低下,與缺乏抗原刺激,記憶T細胞數(shù)量少有關(guān)。表型和功能 臍血(初始、記憶），新生兒（配體）TH亞群 新生兒TH2較TH1占優(yōu)細胞因子 新生兒低，隨抗原刺激逐漸增高 TNF ,GM-CS

7、F;IFN-, IL-4,IL-10 NK和ADCC 新生兒活性和功能低 NK-CD56, ADCC小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點第二十三頁，共五十四頁。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點B淋巴細胞及免疫球蛋白B細胞足月新生兒B細胞數(shù)量略高于成人TH細胞輔助不足，產(chǎn)生IgG的B細胞2歲時、產(chǎn)生IgA的 B細胞5歲時達成人水平免疫球蛋白（Ig）分為 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類 第二十四頁，共五十四頁。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點 IgG唯一能通過胎盤的Ig來自母親的IgG在6個月時消失， 3個月后自身合 成的逐漸增多出生后34個月最低，810歲接近成人水平正常IgG1 （針對蛋白質(zhì)抗原，包括細菌、病毒、

8、外毒素) 占70%,IgG2(針對多糖抗原)占20%?？筊h常發(fā)生在IgG1和IgG2。 IgG2在2歲內(nèi)上升慢,易患莢膜細菌感染。第二十五頁，共五十四頁。14 12 10 8 6 4 2g / L 0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后9月內(nèi)血清IgG動態(tài)變化第二十六頁，共五十四頁。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點IgM個體發(fā)育最早的免疫球蛋白不能通過胎盤,生兒臍血IgM過高提示宮內(nèi)感染出生后34月為成人的50%，1歲時為75%，于68歲達成人水平。IgM是抗G-桿菌主要抗體，新生兒易患G-菌感染第二十七頁，共五十四頁。小

9、兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點IgA不能通過胎盤個體發(fā)育最遲,12歲達成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生兒期不能測出IgD、IgE 不通過胎盤,含量極低，IgE與型變態(tài)反應(yīng)有關(guān) 第二十八頁，共五十四頁。 g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的個體發(fā)育第二十九頁，共五十四頁。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點單核/巨噬細胞 , 樹突狀細胞 (APC)由于缺乏補體、調(diào)理素和趨化因子的輔助，新生兒APC細胞的抗原提呈功能較差。中性粒細胞 數(shù)目正常,但儲存空虛,嚴重感染易發(fā)生中性粒細 胞減少。 功能暫時性低下，

10、易發(fā)生化膿性感染。第三十頁，共五十四頁。補體系統(tǒng) 不能通過胎盤，胎兒期已合成。 新生兒補體經(jīng)典、旁路途徑活性均低于成人。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點第三十一頁，共五十四頁。免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點原發(fā)性免疫缺陷病(PID)內(nèi) 容第三十二頁，共五十四頁。免疫缺陷病 immunodeficiency概念 免疫器官、細胞、分子等存在缺陷；免疫應(yīng)答障礙；導致的一或多種免疫功能缺損的病癥。臨床特征 （共有表現(xiàn)） 抗感染 反復而嚴重感染 自身穩(wěn)定 自身免疫性疾病 免疫監(jiān)視 惡性腫瘤第三十三頁，共五十四頁。原發(fā)性免疫缺陷病（PID） 定義 PID是一組與遺傳有關(guān)、即由相關(guān)基因突變或缺失所致的疾病，常在嬰

11、幼兒或兒童期發(fā)病。 發(fā)病率約為1/10000。繼發(fā)性免疫缺陷病（SID） 是出生后環(huán)境因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營養(yǎng)紊亂和某些疾病狀態(tài)所致。因其程度較輕，又稱免疫功能低下。由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所致者，稱為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。第三十四頁，共五十四頁。（一）病因和發(fā)病機制 多因素所致已知的有 1 遺傳因素 2 宮內(nèi)因素生化酶缺陷目前從免疫病損探討第三十五頁，共五十四頁。T細胞/B細胞聯(lián)合缺陷 補體缺陷吞噬細胞缺陷 2%50%20%10% 18%抗體缺陷（二）發(fā)病率 T細胞缺陷注：不包括無癥狀的選擇性IgA缺乏病第三十六頁，共五十四頁。（三）臨床表現(xiàn)第三十七頁，共五十四頁。

12、（三）臨床表現(xiàn)第三十八頁，共五十四頁。1.以抗體缺陷為主的免疫缺陷 X連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton?。?選擇性IgA缺乏癥2.聯(lián)合免疫缺陷病 嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）3.伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病 濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征)4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽腫病(CGD)幾種常見的免疫缺陷病第三十九頁，共五十四頁。抗體缺陷病SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGTHYRUM Epi.BMCD3+第四十頁，共五十四頁。1

13、.X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinaemia) （XLA，Bruton ?。?以抗體缺陷為主的免疫缺陷 最早發(fā)現(xiàn)的PID，XL Xq21.3-22, btk基因突變 btk：Bruton酪氨酸激酶前B細胞不能發(fā)育為成熟B細胞抗體缺陷病第四十一頁，共五十四頁。臨床特點： 男孩發(fā)病 生后412個月開始出現(xiàn)反復、嚴重的細菌感染 疫苗病 易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病 免疫器官發(fā)育查 外周血成熟 B 細胞（CD19、CD20）缺如 血清總Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低 同族血凝素缺如 不能產(chǎn)生特異性抗體1.X連鎖無丙種球蛋白血癥抗體缺陷病第四十二頁

14、，共五十四頁。 2.選擇性IgA缺乏癥發(fā)病率：我國0.24AD/AR遺傳男女都可發(fā)生B細胞不能合成轉(zhuǎn)換IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可無癥狀或患反復呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙 輸全血、血液制品、IVIG出現(xiàn)過敏 50%伴自身免疫疾病和過敏性疾病預后大多較好抗體缺陷病第四十三頁，共五十四頁。聯(lián)合免疫缺陷病嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）AR/X連鎖遺傳發(fā)病早，病情重，常于12歲內(nèi)死亡臨床表現(xiàn)頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染易發(fā)生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲和CMV感染可發(fā)生致死性疫苗病處于GVHR （graft versus host reaction）高危狀態(tài)全身淋巴組織發(fā)育不良，

15、胸腺甚小實驗室檢查外周血T、B細胞數(shù)量均顯著降低血清Ig水平低或缺如幾乎全無細胞免疫功能第四十四頁，共五十四頁。伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病1.濕疹血小板減少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS）X-連鎖隱性遺傳（Xp11.22)WASP基因突變發(fā)病率：1/10萬1/20萬臨床表現(xiàn)出血傾向 濕疹感染 其他實驗室檢查B細胞數(shù)量增多，T細胞數(shù)量明顯減少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正?；蚪档腿狈ζつw遲發(fā)性超敏反應(yīng)血小板減少,體積小第四十五頁，共五十四頁。2.胸腺發(fā)育不全(DiGeorge syndrome)多為散發(fā)，也可呈AD遺傳咽腭弓復合

16、畸形胸腺發(fā)育不全低毒力、機會性病原體感染易發(fā)生GVHR（graft versus host reaction）低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐先天性心臟病面部畸形T細胞減少，增殖反應(yīng)缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病第四十六頁，共五十四頁。胸腺發(fā)育不全特殊面容面部較長球形鼻尖顴骨扁平腭裂耳廓發(fā)育不全第四十七頁，共五十四頁。慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease, CGD) AR/XL，發(fā)病率1/25萬 吞噬細胞還原型輔酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能殺滅被吞噬的病原體 臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染， 并在反復感染部位形成肉芽

17、腫 淋巴結(jié)腫大、肉芽腫形成 硝基四唑氮藍(NBT)還原試驗：還原率1%吞噬功能缺陷第四十八頁，共五十四頁。大多為AR，少數(shù)AD，臨床表現(xiàn)為發(fā)生化膿性細菌感染和自身免疫病C3缺陷與抗體缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性腎炎補體缺陷第四十九頁，共五十四頁。（四）實驗室檢查 1.T細胞檢測外周血淋巴細胞計數(shù) 1.5109/L提示，且體積小，提示T細胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)代表TH1細胞功能應(yīng)同時進行5種以上抗原皮試T細胞及其亞群數(shù)量檢測（CD3、CD4、CD8）第五十頁，共五十四頁。（四）實驗室檢查 2. B細胞檢測血清Ig量測定 總Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷抗體檢測天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO、嗜異凝集素： （ IgG ）抗體反應(yīng)（白喉/破傷風疫苗）B細胞計數(shù)（CD19、CD20）第五十一頁，共五十四頁。（四）實驗室檢查 3. 吞噬作用檢測外周血象中性粒細胞計數(shù)