創(chuàng)新藥物研發(fā)過程介紹課件

1、新藥的研發(fā)過程1新藥的研發(fā)過程1新藥的概念Concept of New Drugs 新藥（new drug）指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。國家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥。2新藥的概念Concept of New Drugs 新藥的分類Classification of New Drugs按國家新藥審批辦法規(guī)定分類:中藥（傳統(tǒng)藥,天然藥物）（traditional Chinese medicine）化學(xué)藥品（西藥、現(xiàn)代藥）（western drug、chemicals）生物制品（biologicals）3新藥的分類Classifi

2、cation of New Dr新藥注冊(cè)分類 1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途 徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，

3、和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制 劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料 藥及其制劑。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。4新藥注冊(cè)分類 1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長風(fēng)險(xiǎn)高利潤高競爭激烈5新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高5醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費(fèi)研發(fā)支出占銷售額的比例 通訊 美國工業(yè) 汽車 電子 研發(fā)型制藥 6醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費(fèi)研發(fā)支

4、出占銷售額的比例從發(fā)現(xiàn)一個(gè)潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年如果最終能成功的話新藥的研發(fā)是一個(gè)漫長而艱巨的歷程7從發(fā)現(xiàn)一個(gè)潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年如果最 新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科 分子生物學(xué) 分子藥理學(xué) 生物信息學(xué) 藥物化學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué) 藥物分析化學(xué) 藥理學(xué) 毒理學(xué) 藥劑學(xué) 制藥工藝學(xué)8 新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科 分子生物學(xué)國際著名的醫(yī)藥公司9國際著名的醫(yī)藥公司9藥物研發(fā)的工作流程新藥發(fā)現(xiàn)臨床前試驗(yàn)臨床試驗(yàn)新藥上市仿制藥上市專利保護(hù)找到有潛在治療前景的藥品(1,000,000)(250)(5)(1)2-10年3-6年6年10藥物研發(fā)的工作流程新

5、藥臨床前臨床新藥仿制藥專利找到有潛在2-S1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)S2、臨床前研究S3、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）S4、臨床試驗(yàn)S5、新藥申請(qǐng)（NDA）S6、上市及監(jiān)測新藥研發(fā)6 Steps11S1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)6 Steps11分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物12分子的多樣性S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物12天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 天然生物活性物質(zhì)來源廣泛 植物 動(dòng)物 微生物 海洋生物 礦物13天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 天

6、然生物活性物質(zhì)來源廣泛13天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisia annula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高14天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptotheca acuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大15天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿喜樹拓?fù)涮婵邓苄运幬镌O(shè)計(jì)及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥

7、物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)16藥物設(shè)計(jì)及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行S2-臨床前研究藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究17S2-臨床前研究藥理學(xué)17臨床前研究藥理學(xué)藥效及機(jī)制研究評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）18臨床前研究藥理學(xué)藥效及機(jī)制研究評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定臨床前研究藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持

8、續(xù)的時(shí)間。藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。19臨床前研究藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)臨床前研究毒理學(xué)急性毒性研究單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究用于人體一周或以上的藥物，必須要有90180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動(dòng)物試驗(yàn)。20臨床前研究毒理學(xué)急性毒性研究單劑量和/或多劑

9、量短期給藥臨床前研究毒理學(xué)致癌性研究當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究測定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。21臨床前研究毒理學(xué)致癌性研究當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場的原因 總撤出的百分比人體藥代試驗(yàn)不恰當(dāng)39臨床缺乏療效30動(dòng)物毒性試驗(yàn)11人體副作用10經(jīng)濟(jì)因素5其它550%以上的上市藥物存在明顯的毒性副作用22安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場的原因 總撤出的百分比藥物不安全的歷史教訓(xùn) 1959-1962年的沙利度胺(反

10、應(yīng)停)慘案, 因未能進(jìn)行完善的多種動(dòng)物試驗(yàn),引起萬名嬰兒畸形。23藥物不安全的歷史教訓(xùn) 1959-1962年的沙利度胺(反藥物不安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件- 1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是由于長期毒性評(píng)價(jià)不完善。1937年，美國的“二甘醇磺胺酏劑”問題-107人死亡，其原因是沒有進(jìn)行任何毒性試驗(yàn)就直接上臨床。1937-1959年，美國婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn), 致使600多名女嬰生殖器男性化。早在1939年就已知化學(xué)合成的孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動(dòng)物雄性化，其實(shí)在動(dòng)物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因?yàn)槲匆鹑藗冏銐虻闹匾暥斐蛇@一悲劇。24藥物不

11、安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事安全性評(píng)價(jià)的利弊權(quán)衡“利” 是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊權(quán)衡”是一個(gè)綜合性的評(píng)價(jià)過程(系統(tǒng)工程)，對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，是否帶來不必要、不合理或不能接受的危害，是否給受予者帶來更大的臨床受益。弊:安全性利:有效性25安全性評(píng)價(jià)的利弊權(quán)衡弊:安全性利:有效性25處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方 I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請(qǐng)

12、的處方。26處方前研究物化性質(zhì)26S3-新藥研究申請(qǐng)（Investigational New Drug Application, IND)遞交申請(qǐng)（臨床研究方案）FDA審核27S3-新藥研究申請(qǐng)（Investigational NewS4-臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的分期病例數(shù)時(shí)間目的成功完成比例（%）I期臨床20100幾個(gè)月安全性為主45II期臨床幾百幾個(gè)月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百幾千14年安全性、有效性和劑量51028S4-臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的分期病例數(shù)時(shí)間目的成功完成比例（%）I期臨床試驗(yàn)?zāi)康模貉芯咳梭w對(duì)新藥的耐受程度并通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。受試對(duì)象：自愿參加的健康成年人。29I期臨床試驗(yàn)?zāi)康模貉芯咳梭w對(duì)新藥的耐受程度并通過研究提出新藥II期臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸敿?xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。受試對(duì)象：有明確臨床診斷的住院病人。隨機(jī)、對(duì)照、雙盲原則。30II期臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸敿?xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。3III期臨床試驗(yàn)?zāi)康模簩?duì)新藥進(jìn)行社會(huì)性考察與評(píng)價(jià)，重點(diǎn)了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及繼續(xù)考察其療效。31III期臨床試驗(yàn)?zāi)康模簩?duì)新藥進(jìn)行社會(huì)性考察與評(píng)價(jià)，重點(diǎn)了解長S5-新藥申請(qǐng)（NDA） 在臨床前和臨床研究完成以后,可以提