多重耐藥菌感染防治策略

1、關(guān)于多重耐藥菌感染防治策略第1頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四主要內(nèi)容概述耐藥腸桿菌的防治對策耐藥非發(fā)酵菌防治對策第2頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四XDRPDRMDR3 類抗菌藥物耐藥僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）包括藥物當(dāng)時所能得到的藥物 有潛在抗菌活性的藥物Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122第3頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)2.

2、萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs) 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.碳青霉烯類抗生素耐藥 銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌6.碳青霉烯類抗生素耐藥 腸桿菌科細菌第4頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四超級細菌出現(xiàn)超級細菌：對大多數(shù)臨床應(yīng)用的抗生素具有耐藥性的細菌。目前臨床遭遇的超級細菌一般指的是“ESKAPE”Enterococcus faecium VRE (耐萬古霉素腸球菌)Staphylococcus aureus MRSA(耐甲氧西林金葡菌)Klebsiella pneumoniae CRKP(耐

3、碳青霉烯肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌，泛耐藥鮑曼不動桿菌)Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯銅綠假單胞菌，泛耐藥銅綠假單胞菌)Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌)ESKAPE陳代杰.細菌耐藥性21世紀全球關(guān)注的熱點。2010；31（11）第5頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四主要內(nèi)容概述耐藥腸桿菌的防治對策耐藥非發(fā)酵菌防治對策第6頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四腸桿菌科細菌 臨床關(guān)注的主要

4、-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC)MDRPDR or XDR？第7頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）產(chǎn)ESBLs菌株與不產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產(chǎn)ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P 0.001） Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spect

5、rum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920第8頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四2010年14家醫(yī)院19289株腸桿菌科細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.687.6美羅培南4.291.8厄他培南5.983.9頭孢哌酮/舒巴坦阿米卡星9.110.075.387.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3頭

6、孢他啶31.061.6頭孢吡肟22.069.6慶大霉素41.156.9第9頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四國內(nèi)ESBLs菌株感染治療嚴重感染的病人：大劑量復(fù)合制劑、碳青霉烯類2. 輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑3. 頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴重4. 環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥第10頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四碳青霉烯類耐藥問題日漸突出碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南、厄他培南等）屬于-內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點，是產(chǎn)ESBLs（超廣譜-內(nèi)酰胺酶）腸桿菌科細菌感染的一線藥物近

7、年來發(fā)現(xiàn)，腸桿菌科細菌可以產(chǎn)生多種-內(nèi)酰胺酶，水解碳青霉烯，表現(xiàn)為對碳青霉烯類耐藥，已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問題NDM-1（型新德里金屬-內(nèi)酰胺酶）KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）其他金屬-內(nèi)酰胺酶，如VIM由于碳青霉烯類抗生素是腸桿菌科細菌相關(guān)感染的最后有效藥物，因此耐碳青霉烯類菌株的出現(xiàn)使臨床抗感染治療十分困難Nordmann P, Cuzon G, Naas T. Lancet Infect Dis, 2009;9:228-36.Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, et al. The Lancet Infectious Diseases. 2010;

8、10(9):597-602.第11頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四主要內(nèi)容概述耐藥腸桿菌的防治對策耐藥非發(fā)酵菌防治對策第12頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等. 醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.第13頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四 常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復(fù)，張嬰元. 實用抗感染治療學(xué) 2004 假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌 不動桿菌屬

9、鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬 黃桿菌屬第14頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四鮑曼不動桿菌已成為我國院內(nèi)感染的主要致病菌2010CHINET耐藥監(jiān)測中國16家醫(yī)院HAP流調(diào)中國感染與化療雜志.2011,11(5):321-329.劉又寧等，中國16家醫(yī)院HAP流調(diào) 根據(jù)2010年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國10省市14家教學(xué)醫(yī)院不動桿菌占臨床分離革蘭陰性菌的16.11%，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌 我國16家教學(xué)醫(yī)院HAP致病原耐藥調(diào)查顯示，鮑曼不動桿菌是中國HAP最常見的致病菌構(gòu)成比（%）前三位首

10、要致病菌前三位首要致病菌構(gòu)成比（%）第15頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四HAP流調(diào)：142株鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率第16頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四2010年14家醫(yī)院5523株不動桿菌屬細菌的耐藥率（%）除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%第17頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四鮑曼不動桿菌感染抗菌治療的主流方案鮑曼不動桿菌感染治療的主流方案應(yīng)綜合考慮感染病原菌的敏感性、感染部位及嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇

11、非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染可根據(jù)藥敏結(jié)果選用-內(nèi)酰胺類抗生素等抗菌藥物MDR-AB感染根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類抗生素，可聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等XDR-AB感染國內(nèi)目前較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案如頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素（靜滴）/米諾環(huán)素（口服）中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識第18頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四亞胺培南和美羅培南對鮑曼不動桿菌的耐藥率超過50%,不適合用于可疑不動桿菌感染的經(jīng)驗性單藥治療除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素和替加環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均50%亞胺培南和美羅培南的

12、耐藥率接近60%衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法中指出，對主要目標細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用 中國感染與化療雜志 2011，11（5）：321-329衛(wèi)生部2012年抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法2010年14家醫(yī)院5523株鮑曼不動桿菌的耐藥率第19頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四碳青霉烯的使用與鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的耐藥率增加相關(guān)耐藥率（%）年DDDs/1000 患者天Cao J, et al.J Clin Pharmacol. 2012 Feb 2. Epub ahead of print相關(guān)性分析：我國一項研究證實，亞胺培南、美羅培南和總的

13、碳青霉烯應(yīng)用于鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥正相關(guān)(r = 0.818, P =0.007;r = 0.817, P =0.007; r = 0.827, P =0.006).第20頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的機制包括外膜孔蛋白的丟失，外排泵的激活、青霉素結(jié)合蛋白的改變，而最重要的是碳青霉烯酶的產(chǎn)生D類-內(nèi)酰胺酶是鮑曼不動桿菌最重要的碳青霉烯酶，在鮑曼不動桿菌中報道的主要是OXA-23、OXA-24、 OXA-51、 OXA-58等OXA-51組基因是鮑曼不動桿菌染色體天然攜帶的基因細菌對碳青霉烯類耐藥的最重要機制是產(chǎn)生碳青霉烯酶周華等.亞胺

14、培南耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中華流行病學(xué)雜志.2009,30(3):269-272.宋曉萍等.亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯酶基因型研究.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2012；33(10):1191-1192.鮑曼不動桿菌菌株鮑曼不動桿菌菌株（n=65）對亞胺培南耐藥菌株（n=24）檢出OXA-23基因（n=21,87.5%）對亞胺培南耐藥菌株OXA-23基因未檢測出OXA-24、OXA-58基因第21頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四我國CRAB流行株中，攜帶blaOXA-23型碳青霉烯酶基因的比例接近94.2%周華等.亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌碳

15、青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中華流行病學(xué)雜志.2009,30(3):269-272.Zhou H, et al.J Clin Microbiol. 2007 Dec;45(12):4054-7. 對國內(nèi)6省市分離的亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌342株，應(yīng)用PCR及克隆測序分析碳青霉烯酶基因 碳青霉烯基因檢測百分比(%)322株亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌檢測到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，該酶是介導(dǎo)我國鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥最主要的基因型所有342株菌株菌檢測到blaOXA-51組基因，證實該基因為鮑曼不動桿菌天然攜帶，可以作為鮑曼不動桿菌鑒定第22頁，共38頁，2022年，5月2

16、0日，0點14分，星期四亞胺培南聯(lián)合舒巴坦對產(chǎn)OXA-23酶CRAB無協(xié)同作用Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011 第23頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四亞胺培南+舒巴坦臨床應(yīng)用于治療碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌的療效，尚缺乏很好臨床研究證實 Lancet Infect Dis 2008;8: 75162碳青霉烯+舒巴坦療效缺乏臨床研究證實第24頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四頭孢哌酮和舒巴坦對不動桿菌均有抗菌活性結(jié)合位點模式圖從分子機理上解釋，頭孢哌酮

17、與細胞膜表面的PBP1、PBP3結(jié)合，舒巴坦與PBP2結(jié)合 PBP1PBP2PBP3頭孢哌酮舒巴坦第25頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四頭孢哌酮/舒巴坦的抗耐藥機制針對孔蛋白(Opr)缺失頭孢哌酮可快速通過銅綠假單胞菌3種外膜通道蛋白，對抗細菌耐藥第26頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四JCM 25(9):1725-1729頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用，特別對于鮑曼不動桿菌頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用第27頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素對MDRAb的抑菌率高百分比(%)中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2

18、008;18(10)：1431-1433頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌活性具有協(xié)同和相加的作用評價頭孢哌酮舒巴坦與米諾環(huán)素聯(lián)合用藥，對110株臨床分離的多藥耐藥鮑氏不動桿菌的體外抗菌效應(yīng)。采用棋盤法設(shè)計，瓊脂稀釋法測定不同濃度組合的抗菌藥物對110株臨床分離的多藥耐藥鮑氏不動桿菌最低抑菌濃度，并計算部分抑菌濃度(FIC)指數(shù)判定聯(lián)合效應(yīng)。結(jié)果顯示頭孢哌酮舒巴坦與米諾環(huán)素聯(lián)用后，其MICs顯著降低，F(xiàn)IC指數(shù)分布：FIC0.5占53，0.5FIc1占39，12為0 第28頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四以頭孢哌酮/舒巴坦為主的聯(lián)合治療方案（聯(lián)合米

19、諾環(huán)素）對MDR-Ab所致感染具有明確的臨床療效耐藥率（%）百分比（%）一項前瞻、單中心研究，對ICU的99例的MDR-Ab感染的患者進行評估，77例一線應(yīng)用頭咆哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療。療程13.54.7(825)天。最終療效評價痊愈26例，顯效43例，進步23例，無效7例。但過程中16例調(diào)整初始治療方案，臨床總有效率69.7%(69/99)，細菌清除率為49.5%(49/99)石巖等.多藥耐藥鮑曼不動桿菌感染的重癥患者的抗菌治療及療效評估.第29頁，共38頁，2022年，5月20日，0點14分，星期四Pseudomonas aeruginosa Infections銅綠假單胞菌院內(nèi)重要條件致病菌！第30頁，共38頁，2022年，5