外用在骨關節(jié)炎治療中規(guī)范應用

1、外用在骨關節(jié)炎治療中的規(guī)范應用第1頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四NSAIDs類藥物的曲折歷程NSAIDs的歷史有兩百多年，是僅次于抗生素的第二大類臨床常用藥物，是風濕科、骨科、疼痛科的主流藥物。然而這類藥物的發(fā)展波折頗多，可以清晰地看到藥物的安全性深刻影響著臨床決策。第2頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四NSAIDs發(fā)展史20世紀90年代以前1763 Edmond Stone發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱1875 Salicin提出合成水楊酸1897 Aspirin(乙酰水楊酸鈉）合成1949 第一個NSAID-保泰松（Ciba)1971 John Vane年發(fā)

2、表NSAID作用機制學說獲Nobel獎1974 扶他林在日本上市此后 多個NSAIDs類藥物相繼上市第3頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四如何突破NSAIDs的應用障礙NSAIDs的胃腸道毒性仍未解決探索第4頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四2010年網絡大調研顯示，中國近1/3的口服NSAIDs使用者經歷過不良反應亞洲首個針對慢性疼痛患者自我用藥習慣的調查這項網絡調查涵蓋1220名中國大陸地區(qū)、中國臺灣地區(qū)和泰國各地的慢性疼痛患者；調查顯示：大多數(shù)受訪者表示，疼痛干擾了他們的日常生活，例如工作與睡眠等，甚至不能享受日常愛好與其他休閑活動；約60%的

3、慢性疼痛患者在自行使用止痛藥；在口服使用NSAIDS藥物的受訪者中，28.4%的中國受訪者表示，他們感受到藥物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中國受訪者表示不知道有副作用。亞太消化周學術會議，馬來西亞，2010第5頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四臨床評估個體口服NSAIDs的危險多數(shù)OA患者都存在高風險OA患者中老年人占絕大多數(shù)，這一人群血壓、血脂異常需要服用降壓藥與抗凝藥的比例非常高，同時OA屬于慢性疾病，往往需要長期用藥。第6頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四隨伴發(fā)的危險因素數(shù)增加，嚴重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率上升危險因素數(shù)*聯(lián)

4、3種危險因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silverstein et al.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）第7頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四NSAIDs類藥物的發(fā)展之路在何方？非選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應爭議多年COX-2抑制劑的異軍突起COX-2抑制劑的心血管風險再起風波路在何方？第8頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四藥物的發(fā)展始終在追求療效不良反應第9頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四如何實現(xiàn)療效與安全性兼顧從根本上解決，開發(fā)新化合物腸溶片前體藥改變給藥途徑餐后服藥直立位服藥合用其

5、他藥物，如PPI 選擇外用NSAIDs第10頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四2007年版骨關節(jié)炎診治指南也肯定了外用NSAIDs的首選地位消除或減輕疼痛、改善功能、矯正畸形、提高生活質量治療目的OA的總體治療原則是非藥物與藥物治療相結合，必要時手術治療，治療應個體化治療原則藥物治療原則輕中度疼痛：在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)中重度疼痛：可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDs第11頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用劑型已成為國外OA治療中

6、較為普遍的選擇UMMC Audit research ,2000.第12頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四國內首選外用的比例仍偏低針對骨關節(jié)炎患者，僅有14.6%醫(yī)生考慮首先選擇外用藥進行治療42.4%口服14.6%外用43.0%口服+外用慢性骨關節(jié)炎（ N=925）2010年骨科年會調研第13頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四2007年版骨關節(jié)炎診治指南對于手和膝關節(jié)OA，在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑。對于中重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAID

7、s。局部外用藥可以有效緩解關節(jié)輕中度疼痛，且不良反應輕微。中華醫(yī)學會骨科學分會第14頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四口服和外用NSAID的共同點對軟組織風濕病和關節(jié)炎發(fā)揮以下作用抗炎止痛消腫改善功能第15頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四口服和外用NSAID 的異點口服外用功效全身局部途徑較長，經循環(huán)直達患處早期濃度血漿組織組織血漿劑量較大，達峰慢較小，作用快副作用較多極少第16頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs組織中藥物濃度迅速達峰一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次單次給予口服雙氯芬酸(100mg

8、)、扶他林乳膠劑(7g/90cm2.含雙氯芬酸65mg)和安慰劑，應用局部扶他林乳膠劑組，給藥后1-1.5小時雙氯芬酸皮下軟組織中藥物濃度達峰值，且高于口服雙氯芬酸后皮下組織藥物濃度。Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20第17頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs臨床快速止痛一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次應用口服雙氯芬酸、扶他林乳膠劑和安慰劑；應用扶他林乳膠劑后，疼痛閾值在1-1.5h時顯著增高（與基線期相比，P0.007），明顯快于口服雙氯芬酸。Burian M, et al.

9、 Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20第18頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四一項為期3周的多中心、隨機、對照研究，共納入受試者321名，試驗組使用扶他林乳膠劑每次10cm，共9個手指關節(jié)應用，4次/日，對照組使用口服NSAIDs 400mg 3次/日，從第11日起雙氯芬酸乳膠劑組的有效率高于口服布洛芬組。外用NSAIDs治療OA，與口服布洛芬療效相當 N=165N=156 Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14.雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬45504035302520151050臨床有效率（%）

10、治療天數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 20 22 24第19頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四65.554.543.53 1 5 6 7 8 9 101112131415161718192021222324雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬疼痛程度（cm）VAS治療天數(shù)雙氯芬酸乳膠劑疼痛的緩解率24.5%,口服布洛芬組緩解率21%。外用NSAIDs治療手部骨關節(jié)炎與口服NSAIDs療效相當 Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14. N=165N=156第20頁，共43頁，2022年，5月20日，6

11、點30分，星期四外用NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀與口服雙氯芬酸鈉比較扶他林乳膠劑組從開始用藥到疼痛緩解的時間，顯著短于口服NSAIDs組1魚云霞,等. 醫(yī)師進修雜志,2005,28(12):53-54. 第21頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀與口服雙氯芬酸鈉相當魚云霞,等. 醫(yī)師進修雜志,2005,28(12):53-54. 外用NSAIDs與口服雙氯芬酸均可有效緩解活動痛與關節(jié)壓痛（p0.05），兩者相當?shù)?2頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs避免口服藥常見全身副作用與口服藥相比，全身不良反

12、應發(fā)生率低第23頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四骨關節(jié)炎止痛治療流程骨關節(jié)炎輕中度疼痛重度疼痛外用NSAIDs*外用NSAIDs+口服NSAIDs局部組織高濃度血藥濃度低不經胃腸道代謝沒有胃腸道，心血管副作用David Grace.et al.The Journal of Rheumatology 1999,26(12):2659-2663強效安全+*特別是單關節(jié)，急性發(fā)作期第24頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四首選口服NSAIDsOA治療中，不規(guī)范治療在臨床實踐中普遍存在每次劑量小療程不足過早停藥使用次數(shù)過少胃腸道、心血管高風險患者使用口服NS

13、AIDs，不聯(lián)合PPI等抑酸藥第25頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四不能規(guī)范治療的原因對外用藥療效的擔心？對藥物過量的擔心對費用的擔心第26頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs高劑量給藥，進入系統(tǒng)循環(huán)的量仍很少Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.第27頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs高劑量給藥，與口服給藥血漿Cmax相差42倍2270 : 53.8 = 42.2Jean-Luc Kienzler, et al. J C

14、lin Pharmacol 2010;50:50-61.A組B組C組第28頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四提高外用NSAIDs給藥劑量COX-2抑制率顯著升高對COX-2的抑制是NSAIDs類發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用的主要機制，對COX-2的抑制與劑量相關，高劑量外用雙氯芬酸可顯著提高抑制率。Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.第29頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs高劑量給藥，與口服給藥對COX-1影響存在質的差異口服雙氯芬酸給藥后血藥濃度迅速升高，少數(shù)患者可能

15、因此發(fā)生抑制血小板功能的情況，但外用高劑量外用雙氯芬酸組對COX-1的抑制達不到影響血小板功能的程度。第7日時測定給藥后2小時COX-1抑制率。Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.第30頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四藥代動力學特點決定了外用NSAIDs系統(tǒng)安全性高外用NSAIDs血漿濃度口服用藥的10%（0.2-8.0%)1血漿生物活性不到口服的3-5%2-5避免了藥物首過效應因此可降低全身毒性Drug Ther Perspect 1999;13(12）：11-13Drugs 2000 se

16、p:60(3);555-574Roy SD,Manoukian E. J Pharm Sci 1995 Oct;84(10):1190-64. Taburet AM,Singlas E,Glass RC et al.J Clin Pharm Ther 1995 Apr;20(2):101-75. Flouvat B, Roux A, Delhotal-Landes B. Arzneimittelforschung 1989 Jul;39(&):812-531第31頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四Eg：扶他林乳膠劑的最大使用劑量FDA推薦扶他林乳膠劑（VE）最大日給藥劑量

17、為32g，此劑量基于安全應用1年的臨床數(shù)據(jù)Baraf H, et al. Presented at the 2007 World Congress on Osteoarthritis Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.因此，不必過分擔心給藥過量問題第32頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs足量應用，第1周即顯著緩解OA疼痛 Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.研究方法：外用雙氯芬酸鈉凝

18、膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側膝部應用（日最高劑量32g），應用12周。*P0.05, P0.01, P0.005外用雙氯芬酸鈉凝膠 (n=207)安慰劑(n=212)與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉在1周內疼痛相關的各種評分均顯著降低第33頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四外用NSAIDs足量應用，OA疼痛緩解率高反應率（%）反應率（%）WOMAC 疼痛活動痛Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.外用雙氯芬酸鈉凝膠（n=207)安慰劑 (n=212)*P0.05, P0.0

19、1, P0.005, P 0.001外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側膝部應用（日最高劑量32g），應用12周。與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉組疼痛緩解率更高第34頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四與口服布洛芬相比，外用NSAIDs胃腸道不良反應更少 雙氯芬酸二乙胺乳膠劑組 口服布洛芬組病例數(shù) n %n%不良反應 36 21.8 42 26.9因不良反應而中斷的總數(shù) 5 3.0 16 10.3因胃腸反應中斷 1 0.68 5.1 Zacher J.et al. Akt Rheumatol 2001,26:7-14第35頁，共43頁，2022年，5月20日

20、，6點30分，星期四外用NSAIDs足量給藥，胃腸道不良反應發(fā)生率與安慰劑相當外用雙氯芬酸鈉凝膠組與安慰劑組的胃腸道不良反應發(fā)生率相似，且僅安慰劑組的1例腹瀉懷疑與試驗藥物相關。給藥劑量：4g*4次/d，單或雙側膝部應用（日最高劑量32g），應用12周。Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.第36頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四口服NSAIDs可能由于胃腸道不良反應使治療費用激增369例上消化道出血住院病人中有16.5在出血前10 d內服用過NSAID，消化道出血病人平均住院13 天16.5%的消化道出血患者前10日內服用過NSAIDN=369陳文 等, 中華風混病學雜志, 2002,6(1):31-34.第37頁，共43頁，2022年，5月20日，6點30分，星期四而口服NSAIDs聯(lián)合PPI日治療費用亦顯著增加骨關節(jié)炎診治指南（2007年版） 如果患者胃腸道不良反應的危險性較高，可選用非選擇性NSAIDs加用H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等胃黏膜保護劑。聯(lián)合