外周細(xì)胞淋巴瘤診療進(jìn)展

1、外周細(xì)胞淋巴瘤診療進(jìn)展第1頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四主要內(nèi)容PTCL的分類PTCL的流行病學(xué)PTCL的預(yù)后因子PTCL治療新藥物第2頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四外周T淋巴瘤的分類PTCL is a heterogeneous group of aggressive mature T-/NK-cell lymphomasPTCL does not refer to anatomic sites, but rather to the involvement of more mature (postthymic) T cells vs pre

2、thymic or immature T cellsAdapted from Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008.Non-Hodgkins lymphomaT-/NK-cell neoplasmsB-cell neoplasmsT-cell prolymphocytic LeukemiaPrecursor Lymphoid NeoplasmsCutaneousExtranodalLeukemicMature T-/NK-cell neopla

3、smsNodalNK/TCL nasal typeAdult T-cell leukemia/lymphoma Subcutaneous panniculitis-like TCLEnteropathy- associated TCLHepatosplenic TCLAggressive NK-cell leukemiaTransformed MFPrimary cutaneous gamma/delta TCLPeripheral TCL-NOSAngioimmunoblastic TCLAnaplastic large-cell lymphoma (ALK +/-)AggressiveT-

4、Lymphoblastic Leukemia/LymphomaPrimary cutaneous CD30+ T-cell disordersMFT-cell large granular lymphocytic leukemiaSzary SyndromeIndolent第3頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.1314 例PTCL 和 NKTCL 的分布25.9%18.5%10.4%9.6%6.6%5.5%4.7%12.2%2.5%

5、0.9%1.4%1.7%Peripheral T-cell lymphomaAngioimmunoblasticNatural killer/T-cell lymphomaAdult T-cell leukemia/lymphomaAnaplastic large-cell lymphoma, ALK+Anaplastic large-cell lymphoma, ALK-Enteropathy-type T cellPrimary cutaneous ALCLHepatosplenic T cellSubcutaneous panniculitis-likeUnclassifiable PT

6、CLOther disorders第4頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤病區(qū)截止2014年10月總數(shù)502例淋巴瘤患者T-NHL 108例第5頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四2012.4-2014.10四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤數(shù)據(jù)四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤病區(qū)截止2014年10月第6頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PTCL流行病學(xué)不同地域PTCL亞型相對(duì)發(fā)病率 1,2總的發(fā)病率亞洲和加勒比地區(qū)更高1. Savage KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;1

7、0:267-277.2. International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.SubtypePercentage2North AmericaEuropeAsiaPTCL-NOS34.434.322.4Angioimmunoblastic16.028.717.9ALCL, ALK+16.06.43.2ALCL, ALK-NK/TCL5.14.322.4ATLL (HTLV-1+)2.01.025.0Enteropathy-typeHepatosplenic3.02.30.

8、2Primary cutaneous ALCLSubcutaneous panniculitis-likeUnclassifiable T-cell第7頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PTCL亞型及細(xì)胞來(lái)源PTCL SubtypeImmune Cell of OriginNK-cell lymphomaNatural killer cells T-cell lymphoma T-cellsALCL and PTCL/NOST-helper and T-cytotoxic cellsAITL/Tth-PTCL/NOST

9、-follicular helper cellsPiccaluga PP, et al. Expert Rev Hematol. 2011;4:415-425.第8頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PTCL的診斷10% PTCL診斷不正確大多數(shù)病人是III/IV期結(jié)外受累常見(jiàn): 皮膚、肝臟、脾臟、骨髓、外周血PTCL的診斷：MIC （形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)）細(xì)針穿刺活檢不能作為診斷依據(jù)，必須進(jìn)行活檢切除術(shù)1. Vose J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130. 2. Warnke RA, et al. Am J Clin P

10、athol. 2007;127:511-527. 3. Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008. 4. Kocjan G. J Clin Pathol. 2005;58:561-567.第9頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四主要的外周T細(xì)胞淋巴瘤的臨床和病理學(xué)特征第10頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四ALCL, ALK+ 97%PTCL, unspecified75%ATLL 93%Panniculi

11、tis like75%Nasal NK/T cell 92%ALCL, ALK-74%Angioimmunoblastic 81%Hepatosplenic72%Enteropathy type 79%Cutaneous ALCL66%Vose JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.專家診斷共識(shí)第11頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四The aggressive peripheral Tcell lymphomas: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and man

12、agementAmerican Journal of HematologyVolume 87, Issue 5, pages 511-519, 17 APR 2012 第12頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PTCL的治療第13頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PTCL的臨床預(yù)后指數(shù)The IPI for NHL is commonly used in PTCL11. International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-9

13、94. 2. Gallamini A, et al. Blood. 2004;103:2474-2479.International Prognostic Index All patientsAge (60 yrs vs 60 yrs)Serum LDH ( 1 x ULN vs 1x ULN)Performance score (0 or 1 vs 2-4)Stage (I or II localized vs III or IV advanced)Extranodal involvement ( 1 site vs 1 site)Age-adjusted index (age 60 yrs

14、)Stage (I or II vs III or IV)Serum LDH ( 1 x ULN vs 1x ULN)Performance score (0 or 1 vs 2-4)The PIT is also in use2Prognostic Index for PTCL 60 yrs of ageECOG performance score (score 2)Elevated LDHBone marrow involvementThe IPI is calculated based on the sum of the number of risk factors present at

15、 diagnosis:0-1 Low2 Low/intermediate3 High/intermediate4-5 HighThe PIT is based on number of risk factors present at diagnosis:Group 1: 0 risk factor (62% 5-yr OS)Group 2: 1 risk factor (53% 5-yr OS)Group 3: 2 risk factors (33% 5-yr OS)Group 4: 3-4 risk factors (18% 5-yr OS)第14頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)2

16、7分，星期四PTCL的生物預(yù)后因素第15頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PTCL SubtypesALK+ ALCLALK ALCLPTCL-NOSAITLNK/TCLATLL5-yr OS rate, %704932323214Majority of patients ( 85%) with most common disease subtypes received anthracycline-containing regimenInternational T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130

17、.OS (%)Yrs010203040506070809010002468101214161820ALCL, ALK+ALCL, ALK-All NK/T-cell lymphomasPTCL-NOSAITLAdult T-cell leukemia/lymphoma含蒽環(huán)類方案治療PTCL的療效有限第16頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Treatment Guidelines for PTCL: Still CHOP BasedNCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphoma.

18、v.3.2012.First-line TherapyClinical trial (preferred)ALCL, ALK+ histologyCHOP-21CHOEP-21Other histologies (ALCL, ALK-; PTCL-NOS; AITL; EATL), regimens that can be used include:CHOEPCHOP-14CHOP-21CHOP followed by ICECHOP followed by IVE, alternating with intermediate-dose methotrexate (Newcastle regi

19、men)HyperCVAD, alternating with high-dose methotrexate and cytarabine First-line ConsolidationAll patients except low risk (aaIPI) should be considered for high-dose therapy and stem cell rescue; ALCL, ALK+ is a subtype with good prognosis and does not need consolidative transplant if in remission第1

20、7頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四The International PTCL and NK/TCL Study: Analysis of Treatments多數(shù)PTCL 或 NK/TCL (除外 ALK+ ALCL) 用含蒽環(huán)類方案不能獲得生存受益International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.PTCLAILTYrs018246810121416010080604020OS (%)Anthracycline as part of initial treatmentYesNo

21、P = .11Yrs018246810121416010080604020OS (%)Anthracycline as part of initial treatmentYesNoP = .48傳統(tǒng)含阿霉素的方案對(duì)PTCL無(wú)效第18頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PTCL治療？采用新的誘導(dǎo)化療方案CTOP， EPOCH, CEOP, CHOPE novel drug combination regimen?CONSOLIDATION? Autologous transplant? Allogeneic transplant?MAINTENANCE?新藥、靶向藥物研發(fā)第1

22、9頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Surface Antigens/ReceptorsCD2CD4CD25CD30Chemokine receptors . . .Microenvironmental FactorsAngiogenesisImmunomodulation Viral pathogensCellular Survival MechanismsProteasome inhibitionHDAC inhibitionDeath receptors and ligandsCell-cycle arrestSignal transduction inhibiti

23、onPTCL治療可能的靶點(diǎn)第20頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四化療方案的新嘗試改良CHOP方案（含蒽環(huán)類藥物）- EPOCH- HyperCVAD- CHOP/ICE;CHOP/IVE- ACVBP新組合化療方案 - 門冬酰胺酶為主方案聯(lián)合放療（NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型）- IFO/VP-16/鉑類/吉西他濱/MTX/Ara-C等 新藥的使用 分子靶向藥物 單克隆抗體、小分子TKI 信號(hào)傳導(dǎo) 免疫調(diào)節(jié)劑 Vose JM, et al. JCO, 2008; 26: 4124-30; NCCN guideline(2012); 2012 ASCO, abs 8050Sch

24、mitz N, et al. Blood, 2010; 116: 3418-25; Dearden CE, et al. Blood, 2011; Sep 26第21頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四年輕PTCL患者：GHGNHLSG的研究Schmitz N, et al. Blood. 2010;116:3418-3425.18-60 yrs of age, LDH UNVOther Major SubtypesALCL, ALK+/-Months020010080604020EFS (%)p = 0.0034060801006 x CHOP-14/21 (n=41)6

25、 x CHOEP-14/21 (n=42)Months020010080604020EFS (%)p = 0.012406080100non Etoposide (n=12)Etoposide (n=32)Months020010080604020EFS (%)p = 0.004406080100non Etoposide (n=41)Etoposide (n=103)Months020010080604020EFS (%)p = 0.057406080100non Etoposide (n=29)Etoposide (n=69)第22頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四P

26、ralatrexate is selective antifolate designed to preferentially accumulate in cancer cellsEntryPralatrexate is selective for cells that express RFC-1, which is overexpressed on some cancer cells relative to normal cellsAccumulationOnce taken up by cancer cells, pralatrexate becomes polyglutamylated,

27、resulting in high intracellular drug retentionInhibitionPralatrexate acts on folate pathway to interfere with DNA synthesis and elicit cancer cell death Sirotnak FM, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1998;42:313-318. Krug LM, et al. Clin Cancer Res. 2000;6:3493-3498. Wang ES, et al. Leuk Lymphoma.

28、2003;44:1027-1035.新藥Pralatrexate的作用機(jī)制第23頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PROPEL研究: Phase II Pralatrexate in Relapsed/Refractory PTCL111 patients with relapsed/refractory PTCLPralatrexate 30 mg/m2 weekly for 6 wks in 7-wk cyclesVitamin B12 and folic acid given to decrease mucositisORR: 32/109 (29%); CR: 1

29、1%; PR: 18% Median PFS: 3.5 mosMedian OS: 14.5 mosGrade 3/4 toxicity Thrombocytopenia: 32%OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.第24頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四PROPEL研究:腫瘤體積、有效時(shí)間和生存OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.Patients-1001007550-25-75Change in Tumor Volumne From Ba

30、seline (%) Months0301.00.2Progression-Free Survival (probability)9121821Pralatrexate 30 mg/m2 (6/7 weeks)n = 109; 70 eventsMedian (months) 3.5; 95% CI, 1.7 to 4.8Months03010080604020Duration of Response (probability)9121824Months0301.00.2Overall survival (probability)9151824-500251

31、5246Pralatrexate 30 mg/m2 (6/7 weeks)n = 109; 62 eventsMedian (months) 14.5; 95% CI, 10.6 to 22.56-month, 75%; 95% CI, 65.7% to 82.1%Pralatrexate 30 mg/m2 (6/7 weeks)n = 32; 16 eventsMedian (months) 10.1; 95% CI, 3.4 to NE6152121126第25頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Romidepsin: A Novel, Potent Bicyclic

32、HDACiGene regulation1Histone acetylation/transcription induction2Protein acetylation3Activation of apoptosis4Antiangiogenesis5Cell-cycle arrest41. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci U S A. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys

33、 Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Sato N, et al. Int J Oncol. 2004;24:679-685. 5. Kwon HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.第26頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Wk 4Wk 2Wk 31221581Wk 1Cycle 1Wk 1Cycle 2Schedule:4-hr infusion 14 mg/m2 on Days 1, 8, and 15 every 28 daysCoiffier B, et al. J Clin Oncol.

34、2012;30: 631-636.Romidepsin in Relapsed/Refractory PTCL: Treatment ScheduleRomidepsinRomidepsinRomidepsinRomidepsinA Phase II, Multicenter, Open-Label Trial 第27頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Romidepsin in Rel/Ref PTCL: ORRsBest Response Category, n (%)IRC (N = 130)Investigators(N = 130)Objective respon

35、se (CR/CRu + PR)33 (25)38 (29)Complete response (CR/CRu)19 (15)21 (16)CR13 (10)19 (15)CRu6 (5)2 (2)PR14 (11)17 (13)SD33 (25)22 (17)PD/not evaluable*64 (49)70 (54)Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631-636.*Insufficient efficacy data to determine response due to early termination. 第28頁(yè)，共49頁(yè)，202

36、2年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Romidepsin in Rel/Ref PTCL: DOR and SafetyMedian DOR: 17 mosOf 19 patients in CR/Cru, 17 (89%) had not progressed at a median follow-up of 13.4 mosGrade 3 toxicitiesThrombocytopenia: 24%Neutropenia: 20%Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631-636.第29頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四

37、Romidepsin for the treatment of relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma:(A Phase II, Multicenter, Open-Label Trial )Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631-636.第30頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Anti-CD30 ADC: Brentuximab Vedotin (SGN-35)ADC: 3 partsChimeric antibody SGN-30Synthetic analogue

38、 (MMAE) of the antitubulin agent dolastatin 10Stable drug linkerProposed mechanism of actionBinds to CD30Internalized into the tumor cellMMAE is released Tumor cell undergoes G2/M phase cell-cycle arrest and apoptosisPreclinical activity observed both in in vitro and in vivoFrancisco JA, et al. Bloo

39、d. 2003;102:1458-1465.第31頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Brentuximab Vedotin + 化療一線治療ALCL I 期臨床試驗(yàn): 39 pts 高危ALCL (IPI 2) or CD30+ 成熟T-cell/NK-細(xì)胞淋巴瘤隨機(jī)分為3組1.8 mg/kg brentuximab vedotin q3w X 2 cycles, then CHOP x 6 cycles1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP q3w for up to 6 cyclesDetermine optimal dose of b

40、rentuximab vedotin to be used in combination with CHP in third armResponders receive additional cycles of brentuximab vedotin monotherapyORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26)Brentuximab vedotin MTD not exceeded at 1.8 mg/kg1 DLT: grade 3 rash in 6 pts治療相關(guān)并發(fā)癥: 惡心(58%), 疲乏 (50%), 腹瀉(50%), 周圍神經(jīng)病變 (38%), 脫

41、發(fā)(38%) Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.第32頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.Brentuximab Vedotin in Rel/Ref Systemic ALCL: Maximum Tumor Reduction (IRC)Tumor Size (% changefrom baseline)-100 -50 050 100Individual Patients (n = 57)Best clinical responseC

42、omplete remissionPartial remissionStable diseaseProgressive diseaseHistologically ineligible第33頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Dueck G, et al. Cancer. 2010;116:4541-4548.來(lái)啦度胺II 期臨床試驗(yàn)：24 PTCL Pts.（ N = 24）ORR: 30% (7/23)All PRs所有亞型都有效Median PFS: 96 days Median OS: 241 days AEs:中性粒細(xì)胞減少、疼痛、血小板減少、皮疹第34頁(yè)，共49

43、頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Interim report of a phase 2 clinical trial of lenalidomide for T-cell non-Hodgkin lymphoma Relapsed/refractory PTCLECOG PS 0-2(N = 24)Lenalidomide25mg PO qd on Days 1-21 of a 28day cycleThe primary endpoint ；ORR The secondary endpoints: OS, PFS, and safety. open-label, single-

44、arm, multicenter Canadian phase 2 clinical trial September 2006 to November 2008, Cancer Volume116.Issue 19. pages 45414548,1 October 2010PD or Intolerable 第35頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Interim report of a phase 2 clinical trial of lenalidomide for T-cell non-Hodgkin lymphoma Cancer Volume116.Issue

45、 19. pages 45414548,1 October 2010第36頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Alisertib: Investigational Aurora A Kinase InhibitorResults in mitotic defectsAbnormal spindlesUnseparated centrosomesDelayed mitotic progressionApoptosis or senescence UntreatedTreatedTreatedNCIOFNNHNOOHOFriedberg J, et al. ASH 2011.

46、Abstract 95.第37頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Friedberg J, et al. ASH 2011. Abstract 95.Alisertib (MLN8237): An Aurora A Kinase InhibitorII 期進(jìn)展期B-cell 和T-cell NHLN = 48ORR: 32%CR: 12%病理學(xué)診斷PTCL: 57%DLBCL: 20%; MCL: 23%; 轉(zhuǎn)化 FL: 40%副作用: 中性粒細(xì)胞減少, 血小板減少, 胃炎第38頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Alisertib的隨機(jī)臨床開(kāi)放III

47、期臨床試驗(yàn)：復(fù)發(fā)難治 PTCLPrimary endpoint: ORR, PFSSecondary endpoints: safety, CR, OS, TTPRelapsed/refractory PTCLECOG PS 0-2(N = 354)*Choices:PralatrexateRomidepsinGemcitabineAlisertib5 x 10 mg PO BID on Days 1-7 of a 21-day cycleInvestigators choice*ClinicalT. NCT01482962.第39頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Pohlman B, et al. ASH 2009. Abstract 920.Belinostat (PXD101): A Pan-Histone Deacetylase InhibitorPhase II trial in PTCLN = 20ORR: 25%CR: 2PR: 3DOR: 5 mosAEs: pruritus, edema, rash第40頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)27分，星期四Damaj G, et al. J Clin Oncol. 2012;E