藥動(dòng)學(xué)軟件課件

1、藥動(dòng)學(xué) 數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件 動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定常用的方法是：首先在用藥后的若干不同時(shí)間，采取血樣（或尿樣），測(cè)定其血藥濃度值或尿中藥量（這些數(shù)值稱為實(shí)測(cè)值或觀察值，用Ci表示），這樣就有了藥物濃度經(jīng)時(shí)曲線數(shù)據(jù)；然后，依據(jù)半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖，選定一種模型方程（是時(shí)間t的曲線函數(shù)）計(jì)算理論估算值(用 表示)，按照觀察值和理論估算值之差的平方和（即殘差平方和）或加權(quán)殘差平方和(均用Re表示)最小的原則，采用適當(dāng)?shù)乃惴?，求出有關(guān)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這種方法，在數(shù)學(xué)上稱為曲線擬合(fitting a curve)。由于所采用的線性藥代動(dòng)力學(xué)的模型方程是多指數(shù)項(xiàng)之和的函數(shù)形式，并且是所含動(dòng)力學(xué)參數(shù)的非線性函數(shù)，所

2、以這種曲線擬合方法稱為非線性最小二乘法。一、最小二乘法的一般原理 設(shè)y是變量x的函數(shù)，含有m個(gè)待定參數(shù)a1，a2，am。記為 ： yf（x；a1，a2，am） 若對(duì)x和y作n次觀察，測(cè)得觀察值(x1，y1)，(x2，y2)，(xn，yn)。根據(jù)這樣一組二維數(shù)據(jù)，即平面上的若干點(diǎn)，要求確定這個(gè)一元函數(shù)yf（x；a1，a2，am）；(i=1，2，n)，即一條曲線，使這些點(diǎn)與曲線總體來說盡量接近。 并使y的觀察值yi與理論估算值=iy)f（xi；a1，a2，am）；(i=1，2，m)的誤差平方和，即殘差平方和取得最小值， 或者加權(quán)殘差平方和 取得最小值。其中wi稱為權(quán)重系數(shù)。這時(shí)Re有時(shí)候也稱為目標(biāo)

3、函數(shù) 曲線擬合的目的是根據(jù)實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)去建立因變量和自變量之間有效的函數(shù)關(guān)系，這個(gè)函數(shù)關(guān)系對(duì)于藥動(dòng)學(xué)來講就是通過房室模型推導(dǎo)出來的藥時(shí)曲線公式。根據(jù)觀察值求出待定參數(shù)（因而也就確定了曲線yf（x；a1，a2，am）的問題。我們稱f（x；a1，a2，am）為擬合函數(shù)。特別地，當(dāng)f為x的線性函數(shù)時(shí)，則稱為直線擬合（或直線回歸）。藥時(shí)曲線擬合示意圖由高等數(shù)學(xué)中的極值原理知，待定參數(shù)a1，a2，am應(yīng)滿足下列方程組（一般稱為正規(guī)方程） 這是含有m個(gè)未知數(shù)的m個(gè)方程，解這一方程組可求得a1，a2，am，從而確定了擬合函數(shù)。當(dāng)f是參數(shù)的線性函數(shù)時(shí)，上述正規(guī)方程為參數(shù)的線性代數(shù)方程組，這種情況稱為線性最小

4、二乘法。當(dāng)f是參數(shù)的非線性函數(shù)時(shí)，上述正規(guī)方程則為參數(shù)的非線性方程組，這種情況稱為非線性最小二乘法。選擇房室數(shù)的方法，最常采用赤池信息判據(jù)最小準(zhǔn)則AIC(Akaikes Information Criterion)。假設(shè)觀測(cè)數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)為n，擬合函數(shù)中所含待定參數(shù)的個(gè)數(shù)為m，擬合所得殘差平方和（或加權(quán)殘差平方和）為Re， 赤池提出按AIC值最小的準(zhǔn)則來挑選模型。就是說，在幾種預(yù)定的模型中，較佳的模型其AIC值最小。根據(jù)這一準(zhǔn)則，我們就可以對(duì)幾種不同的房室模型分別進(jìn)行曲線擬合，算出各自的Re和AIC值，比較AIC值的大小，然后選AIC值最小的房室，作為優(yōu)選的模型。另外，根據(jù)這一準(zhǔn)則，我們對(duì)同一模型，

5、在用不同的計(jì)算方法作曲線擬合時(shí)，AIC值最小的那種方法，算得的參數(shù)較為精確；不過這時(shí)AIC值最小就相當(dāng)于Re值最小，因此，只要比較Re值的大小即可。從公式看，AIC值的大小主要和兩個(gè)因素有關(guān)，一個(gè)是Re，一個(gè)是待定參數(shù)個(gè)數(shù)。不同的房室模型，其待定參數(shù)不一樣。例如，一房室靜注，待定參數(shù)為K和Vd兩個(gè)參數(shù)，對(duì)數(shù)濃度一時(shí)間散點(diǎn)圖為直線；二房室靜注，待定參數(shù)為A、B、四個(gè)參數(shù)，對(duì)數(shù)濃度一時(shí)間散點(diǎn)圖有一個(gè)拐點(diǎn)的兩根直線。模型中房室個(gè)數(shù)越多，待定參數(shù)越多，擬合函數(shù)越復(fù)雜，曲線包含的拐點(diǎn)越多，擬合時(shí)Re值就會(huì)越低。2、權(quán)重系數(shù)曲線擬合采用的目標(biāo)函數(shù)是Re，Re值越小，曲線擬合效果越好。但是，在實(shí)驗(yàn)觀察值中，

6、高、低血藥濃度值相差較大時(shí)，Re值的大小往往過分取決于高濃度的觀察值，而忽視了低濃度值的觀測(cè)作用。例如，同樣是 =0.5的差值，對(duì)于100ng/ml相對(duì)誤差很小，對(duì)于1ng/ml相對(duì)誤差就很大，所以不能把高低濃度的差值等同看待。這時(shí)候就需要采用權(quán)重系數(shù)的方法，即在加權(quán)的情況下，求加權(quán)殘差平方和的最小值問題。其中 稱為權(quán)重系數(shù)。權(quán)重系數(shù)最常采用的是： 則加權(quán)殘差平方和為 即為相對(duì)誤差平方和最小。國(guó)外有學(xué)者將藥動(dòng)學(xué)軟件的類型按功能分為:房室模型和非房室模型分析、生物利用度及生物等效性研究、藥動(dòng)學(xué)模型庫和用戶自定義模型研究、線性分析和非線性分析、藥代藥效聯(lián)合模型、群體藥動(dòng)學(xué)、數(shù)據(jù)模擬、治療藥物監(jiān)測(cè)(

7、TDM)及個(gè)體化用藥等。國(guó)內(nèi)外藥理學(xué)研究中常用的藥動(dòng)學(xué)軟件,包括國(guó)外NONLIN和NONMEN,國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛的3P87/3P97、PKBP-N1、NDST及ABE等。NONLIN(或PCNONLIN)是國(guó)外應(yīng)用最廣的藥動(dòng)學(xué)軟件,WinNonlin是其Windows版本,為美國(guó)Pharsight公司的產(chǎn)品,被認(rèn)為可用于幾乎所有的藥代、藥效及非房室模型的分析,其界面友好,功能強(qiáng)大,與其他軟、硬件有很好的兼容性。WinNonlin有標(biāo)準(zhǔn)版、專業(yè)版、企業(yè)版等三個(gè)版本。標(biāo)準(zhǔn)版中包含了藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)分析的各種工具,專業(yè)版和企業(yè)版較標(biāo)準(zhǔn)版增加了幾個(gè)模塊,主要用于商業(yè)用途。由Pharsight公司生產(chǎn)的Win

8、Nonlin的配套軟件產(chǎn)品還有WinNonmix軟件(用于群體藥動(dòng)學(xué)分析)和Pharsight Trial Simulator軟件(用于藥物評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的模擬)。主要功能如下:計(jì)算分析:房室模型分析(compartmental modelling):處理各種非線性回歸問題;參數(shù)估計(jì);各種微分方程求解;模擬不同用藥方案或參數(shù)調(diào)整后的藥效變化;提供了廣泛的模型庫,能解決各種模型擬合問題,包括藥代模型、藥效模型、間接響應(yīng)模型及藥代藥效聯(lián)合模型等;用戶可用內(nèi)置的程序語言來自定義模型;使用動(dòng)態(tài)內(nèi)存管理技術(shù),可處理大型數(shù)據(jù)和復(fù)雜模型;非房室模型分析(noncompart-mental analysis):

9、可由血或尿數(shù)據(jù)計(jì)算AUC0n、AUC0、Cmax等參數(shù);可計(jì)算穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)的參數(shù);可在半對(duì)數(shù)圖中選擇終末消除相或由程序自動(dòng)選擇;三種方法計(jì)算AUC;計(jì)算任意終點(diǎn)的AUC等。數(shù)據(jù)輸入輸出的管理:通過與EXCEL兼容的工作表和工作薄文件來管理輸入輸出的數(shù)據(jù);數(shù)據(jù)編輯能力很強(qiáng),如:可用公式和函數(shù)建立和修改數(shù)據(jù)、導(dǎo)入導(dǎo)出ASCII和EXCEL數(shù)據(jù)文件、分類合并數(shù)據(jù)文件、剪切和粘貼等;結(jié)果報(bào)告由基于模板的“結(jié)果輸出向?qū)А碑a(chǎn)生,將輸入的數(shù)據(jù)和計(jì)算結(jié)果用不同的方式顯示,并可在WORD或EXCEL中使用;圖表功能形象化地顯示數(shù)據(jù),可進(jìn)行編輯修改;單位定義和轉(zhuǎn)換能力,包括指定輸出單位、指定給藥方案、在數(shù)據(jù)集內(nèi)部處理

10、劑量換算問題等;可從基于ODBC (open database connectivity,開放式數(shù)據(jù)庫互連)的數(shù)據(jù)庫中讀取或存儲(chǔ)數(shù)據(jù)。工具箱”(toolbox)功能及幫助功能:非參數(shù)重疊法(nonparametric superpositon),用來預(yù)測(cè)多劑量用藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度;半房室模型法(semicompartmental modeling),用來估算給定時(shí)間和血漿濃度的效應(yīng)地點(diǎn)濃度;交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)等;在線幫助和指導(dǎo)課功能為用戶節(jié)省學(xué)習(xí)和使用軟件的時(shí)間。WinNonlin軟件使用過程中模型選擇3P87/3P97實(shí)用藥動(dòng)學(xué)計(jì)算程序3P87/3P97(practical pharmacok

11、inetic program)實(shí)用藥動(dòng)學(xué)計(jì)算程序是中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)專業(yè)委員會(huì)受國(guó)家衛(wèi)生部藥品審評(píng)辦公室的委托組織了五個(gè)單位六位專家(張文貴、楊友春、湯仲明、劉昌孝、孫瑞元、余志凌)集體編制的,在國(guó)內(nèi)應(yīng)用很廣。3P87/3P97可處理各種用藥途徑的線性和非線性藥動(dòng)學(xué)模型,給出有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及各種圖表的詳細(xì)結(jié)果。3P87/3P97特點(diǎn)及主要功能包括:可處理不同房室數(shù)的靜脈推注、靜脈滴注(包括滴注期和/或滴注后)及非靜脈用藥(包括有或無滯后時(shí)間)的各種線性和非線性藥動(dòng)學(xué)模型的時(shí)間血濃數(shù)據(jù),計(jì)算并打印藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及各種圖表;計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算,給出可能的房室數(shù)及權(quán)重系數(shù)的計(jì)算結(jié)果及圖表,包括:加權(quán)剩余平方

12、和、相關(guān)系數(shù)、確定系數(shù)、Aikakes信息數(shù)據(jù)(AIC)、擬合優(yōu)度值、最大絕對(duì)誤差、最大相對(duì)誤差、游程檢驗(yàn)(run test)、F檢驗(yàn)、c-t圖、lgc-t圖、相關(guān)圖、誤差散點(diǎn)圖等,供用戶選擇最優(yōu)的房室模型,權(quán)重和算法;對(duì)多劑量組數(shù)據(jù)進(jìn)行批處理及統(tǒng)計(jì)分析;用戶可自定義房室模型、權(quán)重系數(shù)、計(jì)算方法、收斂精度、初始值等,便于藥動(dòng)學(xué)的科學(xué)研究和分析探討;自動(dòng)化程度較高:自動(dòng)進(jìn)行線性和非線性房室模型判別;自動(dòng)按加權(quán)殘數(shù)法計(jì)算各線性模型的初值;自動(dòng)對(duì)多劑量組進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),給出各劑量組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的均數(shù),標(biāo)準(zhǔn)差及標(biāo)準(zhǔn)誤;自動(dòng)形成可長(zhǎng)期保存的標(biāo)題文件、輸入文件和輸出文件;提供12種模型,其中9種屬于一級(jí)速率消

13、除的線性房室模型,3種屬于Michaelis-Menten消除的一房室非線性模型。BAPP軟件BAPP軟件是由中國(guó)藥科大學(xué)藥代中心編寫的生物利用度數(shù)據(jù)處理通用軟件(BioAvailability Program Package)，專門用于生物利用度研究和生物等效性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)處理，最大的特點(diǎn)是在EXCEL的基礎(chǔ)上進(jìn)行二次開發(fā)，不但具有EXCEL強(qiáng)大、方便的常用數(shù)據(jù)處理能力，而且具有強(qiáng)大的專業(yè)數(shù)據(jù)分析能力。目前版本為2.3。 圖： BAPP軟件功能其中全程自動(dòng)處理功能提供了全球首創(chuàng)的“傻瓜”操作模式，所有表格、圖表、藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理、等效性檢驗(yàn)結(jié)果自動(dòng)轉(zhuǎn)移到WORD中，并且自動(dòng)排版，可以直接用到用戶的

14、實(shí)驗(yàn)報(bào)告中，并且支持?jǐn)?shù)據(jù)缺失，支持低于檢測(cè)限的數(shù)據(jù)，支持劑量不一致。自動(dòng)生物利用度等效性檢驗(yàn)軟件ABEABE(auto bioequivalency program)自動(dòng)生物利用度等效性檢驗(yàn)軟件是針對(duì)四類新藥臨床研究的資料而由孫瑞元教授編制的。生物利用度等效性檢驗(yàn)是新藥臨床研究的重要內(nèi)容,目前國(guó)內(nèi)一些藥動(dòng)學(xué)軟件有的無此內(nèi)容,有的基于DOS系統(tǒng),輸入輸出十分繁鎖,給研究工作帶來很大的不方便。ABE軟件由Visual Basic高級(jí)語言編寫,在Windows操作系統(tǒng)下使用,輸入輸出采用電子表格形式,用戶只要輸入一些基本信息(如測(cè)血點(diǎn)數(shù)、受試人數(shù)、周期數(shù)及時(shí)間血藥濃度數(shù)據(jù)等),即可立刻得出合乎規(guī)范的一系列報(bào)表及圖形,更加符合新藥臨床研究和審評(píng)的要求。ABE的主要功能及界面上大體分為如下幾部分:檢測(cè)數(shù)據(jù):包括試驗(yàn)方案、受試者姓名、體重、身高、用藥周期、受試者各時(shí)間點(diǎn)血