深圳大學(xué)藥劑學(xué)藥物的代謝課件

1、第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝 藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變,即生物轉(zhuǎn)化在酶的作用下使藥物的極性和水溶性增加，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。 藥物代謝學(xué)與藥物代謝動力學(xué)研究藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄等體內(nèi)過程以及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。 藥物代謝學(xué)與藥物代謝動力學(xué)研究與藥物構(gòu)效學(xué)研究具有同等重要的意義。研究意義：1.評價藥物 代謝的快慢、代謝產(chǎn)物的活性或毒性、藥物在機體內(nèi)的分布及分布速率、與蛋白質(zhì)結(jié)合情況等 藥物代謝的作用：去毒作用； 生成生物活性物質(zhì)2.設(shè)計新藥 縮短作用時間； 延長作用時間； 提高生物利用度，前藥原理本章主要內(nèi)容藥物的體內(nèi)過程第相生物轉(zhuǎn)化(官能團反應(yīng))第

2、相生物轉(zhuǎn)化(軛合反應(yīng))藥物劑量3.1 藥物的體內(nèi)過程 當(dāng)藥物進入機體后，一方面藥物對機體產(chǎn)生諸多生理藥理作用；另一方面，機體也對藥物產(chǎn)生作用，即對藥物進行吸收、分布、代謝和排泄。藥物的吸收 藥物的吸收(absorption)是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細(xì)胞組織的屏障膜（生物膜）進入血液循環(huán)的過程。 不同的給藥方式，吸收過程不同。(1) 口服給藥 最簡單、最常用的給藥方法 口服給藥可采用片劑、膠囊或溶液。片劑、膠囊須在胃腸道先崩解、溶解，溶液吸收較快。 小腸、胃是主要吸收部位 口服路徑對藥物的化學(xué)物理性質(zhì)的要求最高：藥物必須對胃酸、消化酶穩(wěn)定。關(guān)于藥物的“首過效應(yīng)” 大多數(shù)口服藥物后會同時發(fā)生消

3、化道和肝臟的雙重首過效應(yīng)。 如硝酸甘油，口服雖然能完全吸收，但通過肝臟時，90被谷恍甘肽和有機硝酸酯還原酶系統(tǒng)滅活。因此硝酸甘油都是舌下含服，它可直接由口腔粘膜吸收后進入上腔靜脈，再到體循環(huán)，而不經(jīng)肝臟就可發(fā)揮療效。因此舌下含服12分鐘即可出現(xiàn)治療作用。 氯丙真臻肌注后，血藥濃度要比口服同樣劑量的氯丙臻高310倍。其原因就是因為口服氯丙臻后，由于受到消化道粘膜的首過效應(yīng)的影響。 臨床上受首過效應(yīng)影響較大，而且明顯降低生物利用度的藥物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘靈、利他靈、嗎啡、度冷丁、阿司匹林、可的松及丙咪臻等。(2)注射給藥 包括：靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、動

4、脈注射等。 優(yōu)點：作用快，藥物濃度準(zhǔn)確。 缺點：危險性較大、易感染、不方便 (3)黏膜給藥 某些藥物通過口腔、鼻黏膜被吸收，因而避免了口服時被胃酸和消化酶的破壞。 如：含片、滴眼劑、滴鼻劑(6)高智能給藥 一種有生物傳感器、微電腦、藥物貯庫及輸注泵組成的給藥系統(tǒng)。2. 藥物的分布 藥物的分布是指藥物從血液循環(huán)向組織和器官以及組織和器官的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的過程。 藥物在各組織的分布并不均等。藥物的分布與藥物的理化性質(zhì)、組織的血流量、藥物與組織的親和力以及一些特殊屏障有關(guān)。(1)血漿蛋白結(jié)合率 藥物進入體循環(huán)后部分與血漿蛋白結(jié)合。結(jié)合后暫時“儲存”于血液中。 藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變,即

5、生物轉(zhuǎn)化。體內(nèi)藥物主要在肝臟酶的作用下生物轉(zhuǎn)化。其目的是使藥物極性和水溶性增加，有利排泄. 藥物的代謝分為兩相： 第相生物轉(zhuǎn)化(官能團反應(yīng))：包括氧化、還原、水解等。 第相生物轉(zhuǎn)化(軛合反應(yīng))：與機體的內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，甘氨酸結(jié)合，生成極性更大的物質(zhì)，便于排泄。3. 生物轉(zhuǎn)化（藥物的代謝）4. 藥物的排泄(2) 膽汁排泄 某些藥物可經(jīng)載體轉(zhuǎn)運排入膽汁,自膽汁排入十二指腸。這些藥物有的直接從糞便排出，有的可再被吸收，形成肝腸循環(huán)。 (1) 腎排泄 腎排泄是最主要的排泄途徑。 (3) 其他途徑排泄 包括通過汗液、唾液、乳汁、淚腺等的排泄。藥物排泄指藥物原型及其代謝產(chǎn)物排出體外。藥物的體內(nèi)過程

6、：吸收分布代謝排泄代謝通常分為兩相： 第相生物轉(zhuǎn)化(官能團反應(yīng)) 第相生物轉(zhuǎn)化(軛合反應(yīng))： 官能團化反應(yīng)，包括對藥物分子的氧化、羥化、還原和水解等，在藥物分子中引入或暴露出極性基團，以便于體內(nèi)的強極性化合物結(jié)合。氧化代謝反應(yīng) 氧化反應(yīng)是藥物代謝的主要途徑，在肝臟酶(CYP-450)作用下進行，包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等。 主要類型有：羥化、氧化脫胺、氧化脫烷基、N、S原子的氧化等。3.2 第相生物轉(zhuǎn)化(官能團化反應(yīng))(1)飽和烴基的羥基化 區(qū)域選擇性地西泮羥基地西泮鎮(zhèn)靜催眠降糖藥-位芐位醋酸己脲 (降糖藥)端位脂環(huán)烴(3)烯烴及炔烴的氧化環(huán)氧化合物(4) 胺類氧化脫胺、氧化脫烷基及N

7、-原子的氧化氧化脫胺氧化脫烷基羰基化合物烷基胺N-原子的氧化(5) 醚的脫烷基化(6) S原子的氧化(7) 醇的氧化反應(yīng)2.還原代謝反應(yīng) (1)羰基化合物的還原反應(yīng)：還原到羥基(2)含氮化合物的還原反應(yīng)： 硝基經(jīng)還原代謝生成氨基 偶氮鍵氫化偶氮鍵氨基3. 水解代謝反應(yīng) 水解反應(yīng)是酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑。酰胺比酯更穩(wěn)定而難水解3.3 第相生物轉(zhuǎn)化(軛合反應(yīng)) 軛合反應(yīng)是將第相生物轉(zhuǎn)化中藥物產(chǎn)生的極性基團與機體的內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，甘氨酸等經(jīng)共價鍵結(jié)合，使藥物去活化或產(chǎn)生水溶性的代謝產(chǎn)物，有利于排除體外。(1)葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng) （最普遍）(2)硫酸酯化軛合反應(yīng)(3)氨基酸軛合反應(yīng)(4)谷胱甘肽軛合反應(yīng)(5)乙?；磻?yīng)(6)甲基化反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng)及代謝產(chǎn)物是復(fù)雜多樣的3.4 關(guān)于藥物劑量 血藥濃度：在血液中游離的藥物濃度 藥物的半衰期：藥物在血液中濃度降到一半時 所