投12-2新藥研究和設(shè)計(jì)課件

1、第二節(jié)新藥發(fā)現(xiàn)的途徑和新藥設(shè)計(jì)Approaches to Discovering New Drugs and Profile of Drug Design新藥的定義在藥物化學(xué)中，新藥是指第一次用作藥物的新的化學(xué)實(shí)體即新的藥用化合物。New Chemical Entity，NCE，這些藥物或以單方，或以復(fù)方制成各種制劑供臨床上使用New Chemical EntityA new chemical entity (NCE) is a compound not previously described in the literature.新藥研究的現(xiàn)狀現(xiàn)使用的已有近4000個(gè)化學(xué)藥物，每年以20-3

2、0個(gè)的速率增加。隨著藥物數(shù)量的增加，以及對(duì)治療要求的提高，新藥問(wèn)世的速度有減緩的趨勢(shì)。一、發(fā)現(xiàn)新藥的途徑二、新藥設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介基本藥物的來(lái)源synthesis48.9%Plant 11.1%Patinalsynthesis9.5%mineralAnimal9.1%Microbial6.4%Vaccines4.3%Sera2.0%9.1%從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)植物微生物動(dòng)物微生物鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉素等重要的抗感染藥物。洛伐他丁動(dòng)物毒素從蛇毒得到的a-Bungrotoxin可與乙酰膽堿結(jié)合，從Puffer魚得到的Tetrodotoxin可阻斷鈉通道，從蜂毒中得到的Apamis可阻斷鈣離子通道，而激活

3、鉀離子通道?！捌绽鳖愃幬锏陌l(fā)現(xiàn)1971年從一種巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽Teprotide SQ 20881，結(jié)構(gòu)為谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯， 可抑制ACE 但替普羅肽口服無(wú)效，以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)成功率較大。改善藥物的吸收，減少藥物的毒副作用，減少耐受性，使藥物長(zhǎng)效，速效，高效為研究目標(biāo)。天然藥物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的代用品，還可以降低藥物的成本。無(wú)嗜睡的抗組胺藥特非那定利用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥 用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當(dāng)數(shù)量是篩選得到的。在許多大制藥公司的研究室里，藥物篩選仍是常規(guī)和重要的工作。一個(gè)化合物現(xiàn)常用多個(gè)病理模型篩選。我國(guó)在上海也建立了國(guó)家的新藥篩

4、選中心。艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病原，逐一試驗(yàn)所合成的化合物，得到了具有選擇性的抗梅毒的藥物胂凡納明 抗瘧藥的研究在第二次世界大戰(zhàn)期間，十七個(gè)大學(xué)及商業(yè)實(shí)驗(yàn)室參加，對(duì)一萬(wàn)五千多個(gè)化合物進(jìn)行了篩選。主要是用小雞作動(dòng)物模型，每個(gè)化合物的評(píng)價(jià)需用五十至一百二十只小雞。最后得到了兩個(gè)優(yōu)秀的抗瘧藥：氯喹和伯胺喹。篩選方法的問(wèn)題需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，耗資巨大?，F(xiàn)一般認(rèn)為得到一個(gè)新藥需合成上萬(wàn)個(gè)化合物，耗資數(shù)億美元，時(shí)間1012年。提高新藥篩選命中率的方法藥物設(shè)計(jì)的理性途徑（Rational Approach of Drug Design）、計(jì)算機(jī)輔助藥

5、物設(shè)計(jì)（Computer-Aided Drug Design，CADD）、組合化學(xué)（Combination Chemistry）和高通量篩選（High Throughput Screen） 篩選模型的進(jìn)步發(fā)展了用受體、酶、細(xì)胞培養(yǎng)等方法，建立用于篩選的疾病模型。與傳統(tǒng)的動(dòng)物試驗(yàn)方法相比，每次試驗(yàn)僅耗用極微量的化合物，可在較短的時(shí)間得到結(jié)果。篩選方法仍是得到新藥的基本方法設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)現(xiàn)代生理學(xué)認(rèn)為，人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制，體內(nèi)存在一個(gè)異常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)，每一個(gè)信使具備特殊的功能，并在其作用的特定部位被識(shí)別?；疾r(shí)機(jī)體失去了平衡；而藥物治療，就是用外源的化學(xué)物質(zhì)（信使）來(lái)幫助

6、機(jī)體恢復(fù)平衡。酶抑制劑的設(shè)計(jì)參與代謝的酶有識(shí)別其作用底物的活性點(diǎn)，如果抑制該酶的作用有利于疾病的治療，我們可用酶的底物作先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)酶的抑制劑，用作治療藥物。一些抗代謝藥物就是用這種思想研究得到的。如果酶的活性可被測(cè)定，就可能發(fā)現(xiàn)其活性部位的特征。隨著對(duì)酶的三維結(jié)構(gòu)的闡明，用酶的活性部位分子的結(jié)構(gòu)知識(shí)來(lái)設(shè)計(jì)酶抑制劑將成為可能。假想的結(jié)合方式合理藥物設(shè)計(jì)的基本條件 1、了解疾病的生理基礎(chǔ)，能假設(shè)待設(shè)計(jì)的藥物對(duì)治療的特殊作用。 2、一個(gè)明顯的化學(xué)開(kāi)始點(diǎn)，往往基于對(duì)酶，受體的活性部位的認(rèn)識(shí)；3、有可行的實(shí)驗(yàn)室生物分析系統(tǒng)，可測(cè)定所需藥物的活性；4、測(cè)定藥物在人體內(nèi)活性的試驗(yàn)，與治療作用平行相關(guān)。

7、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在八十年代，合理藥物設(shè)計(jì)和計(jì)算機(jī)圖示方法相結(jié)合，產(chǎn)生了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的藥物研究的新方法，使這一研究方法得到先進(jìn)的工具。 一、發(fā)現(xiàn)新藥的途徑二、新藥設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介新藥設(shè)計(jì)的背景歷史上曾經(jīng)大規(guī)模地合成新化合物，利用疾病的動(dòng)物模型進(jìn)行系統(tǒng)地篩選，得到了許多臨床上使用的藥物。隨著現(xiàn)有的藥物數(shù)量的增多，臨床對(duì)新藥的要求愈來(lái)愈高，發(fā)現(xiàn)新藥需要合成的化合物愈來(lái)愈多，篩選的工作量也成幾何級(jí)數(shù)增大，新藥設(shè)計(jì)的目標(biāo)為了提高篩選的命中率，減少合成及篩選工作量，運(yùn)用已知的藥物的構(gòu)效關(guān)系規(guī)律在七十年代提出新藥設(shè)計(jì)（Drug Design）的概念新藥設(shè)計(jì)的研究方法分為兩步：1，類型衍化（Lead Gene

8、ration）為尋求新的先導(dǎo)化合物（Lead Compound）2，先導(dǎo)化合物優(yōu)化（Lead Optimization），另一步為以該先導(dǎo)化合物為先導(dǎo)，尋找該系列衍生物中的最佳化合物，Lead generationLead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.Lead optimizationLead optimization is the synthet

9、ic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.相互關(guān)系類型衍化 為尋找最佳化合物提供了基礎(chǔ)和新的結(jié)構(gòu)類型，系列設(shè)計(jì) 則是先導(dǎo)化合物的深入和發(fā)展，兩者相輔相成。類型衍化類型衍化的目標(biāo)是尋求新的先導(dǎo)化合物，先導(dǎo)化合物，是指可以用來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。不要求先導(dǎo)化合物本身具備很高的生理活性。

10、一些新分離，并確定結(jié)構(gòu)的天然化合物，只要有新的作用，新的結(jié)構(gòu)，在藥物研究上就有極大的價(jià)值。先導(dǎo)化合物的發(fā)掘方法前面敘述的發(fā)現(xiàn)新藥的四個(gè)主要途徑也是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑。從具有同類藥理作用的不同結(jié)構(gòu)類型的化合物進(jìn)行分析，拼合得到新的結(jié)構(gòu)類型計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)也可用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)系列設(shè)計(jì)在先導(dǎo)化合物確定之后，即可進(jìn)行最佳化合物設(shè)計(jì)。系列設(shè)計(jì)方法有定性和定量?jī)纱箢悺６ㄐ缘姆椒ㄓ胁捎蒙镫娮拥扰糯鷵Q，采用集合論和統(tǒng)計(jì)圖象識(shí)別等方法。常在定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）的基礎(chǔ)上進(jìn)行生物電子等排代換生物電子等排代換是傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展。生物電子等排體不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”，還要在分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）、構(gòu)象，電子分布，脂水分配系數(shù)、pKa、化