原料藥工藝研發(fā)與控制課件

1、原料藥工藝研發(fā)與控制立項(xiàng)路線設(shè)計(jì)打通路線工藝優(yōu)化、特性研究放大驗(yàn)證持續(xù)改進(jìn)典型研發(fā)的缺陷信內(nèi)容立項(xiàng)目標(biāo)要清晰重點(diǎn)研發(fā)要與市場(chǎng)相結(jié)合注冊(cè)與專利相結(jié)合立項(xiàng)要經(jīng)過詳細(xì)的論證立項(xiàng)完成后要有相應(yīng)的記錄和報(bào)告立項(xiàng)路線設(shè)計(jì)流程具體項(xiàng)目指標(biāo)設(shè)計(jì)合成路線專利確認(rèn)注冊(cè)確認(rèn)小試啟動(dòng)項(xiàng)目終止項(xiàng)目終止對(duì)API性質(zhì)的研究原研說明書的研究溶解度，pKa， 最大劑量等信息專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)其他專利文獻(xiàn)信息對(duì)合成路線的研究各條路線、合成專利和文獻(xiàn)服務(wù)目的：列出各條路線的優(yōu)缺點(diǎn)，檢索專利狀態(tài)，為路線選擇提供支持。路線設(shè)計(jì)文獻(xiàn)檢索與制劑劑型相關(guān)的物理性質(zhì)顆粒度晶型、鹽類影響可壓性、溶解性與穩(wěn)定性相關(guān)一般要求：室溫狀態(tài)能保存2年以上特殊產(chǎn)品

2、根據(jù)性質(zhì)制定保存條件注意：晶型對(duì)穩(wěn)定性的影響路線設(shè)計(jì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)參與人員：工藝研發(fā)、晶型研發(fā)、分析、注冊(cè)、專利好的路線具有的特征經(jīng)濟(jì)性綠色安全起始原料商業(yè)化可得、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控中間體盡量穩(wěn)定可控不同市場(chǎng)，可能采取不同的開發(fā)策略。各國(guó)家的注冊(cè)法規(guī)有差異各國(guó)家的專利法規(guī)有差異路線設(shè)計(jì)概況概述 產(chǎn)品A為了規(guī)避專利，一開始開發(fā)了氫溴酸鹽，在完成所有的開發(fā)驗(yàn)證后，發(fā)現(xiàn)殘留溶劑監(jiān)測(cè)有2個(gè)未知雜質(zhì)峰沒有歸屬，經(jīng)GC-MS確定后，認(rèn)為可能是溴甲烷和異溴丙烷，回過來再重新對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行梳理，確定工藝合成路線中可能會(huì)產(chǎn)生以下兩個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)。溴甲烷：中間體用到的甲醇?xì)埩艉笤诔甥}工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生；異溴丙烷：中

3、間體精制過程中用到的異丙醇?xì)埩艉笤诔甥}工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生。路線選擇案例錯(cuò)誤的鹽（1） 重新開發(fā)方法控制，產(chǎn)品測(cè)定結(jié)果： 數(shù)據(jù)可以看出溴甲烷和異溴丙烷在API和制劑中殘留量都很高，因此該項(xiàng)目因選擇了錯(cuò)誤的鹽而終止。路線選擇案例-錯(cuò)誤的鹽（2） 概述：企業(yè)合成吡格列酮經(jīng)歷了2條路線，從這個(gè)項(xiàng)目可以一窺各個(gè)官方和制劑用戶對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)逐漸重視的過程。2005年開始研發(fā)并申報(bào)的工藝I，使用的起始原料、中間體和試劑有7個(gè)后來被評(píng)估為具潛在遺傳毒性。除此之外，還有一個(gè)確認(rèn)的遺傳雜質(zhì)溴乙烷。路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)（1）在2010年以后，隨著對(duì)遺傳毒性的認(rèn)識(shí)，客戶和官方對(duì)于存在遺傳毒性雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品

4、越來越敏感。因此，企業(yè)重新研發(fā)一條新的遺傳毒性雜質(zhì)少的合成工藝路線。路線II包含2個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)，一個(gè)是甲磺酰氯，另一個(gè)是甲磺酰氯與乙醇反應(yīng)的產(chǎn)物甲磺酸乙酯。自2011年開始，新的客戶以及老客戶均陸續(xù)采用路線II代替路線I。路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)（3）產(chǎn)品C在開發(fā)初期，為了控制成本，成品前4步的中間體均是油狀物或者不分離直接向后反應(yīng)。存在問題：中間體中含有大量的溶劑、雜質(zhì)殘留（超過2%的雜質(zhì)有9個(gè)）；雜質(zhì)譜混亂，無法解釋其控制策略，注冊(cè)文件描述非常有難度。綜合評(píng)估后，將其中的兩個(gè)中間體提純拿出固體；另2個(gè)中間體按不分離的中間體的方式進(jìn)行中間控制。產(chǎn)品順利注冊(cè)成功。路線選擇-控制策略合成研

5、發(fā)人員按設(shè)計(jì)的路線試驗(yàn)，拿到產(chǎn)品確定合成步驟以X,Y開始，經(jīng)縮合、上保護(hù)、氫化、水解、成鹽反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物分析人員前期中間體分析：NMR、Mass反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)控：快速液相色譜通用方法原料、中間體和成品：初步建立日常分析方法雛形。打通路線（1）晶型研發(fā)人員晶型篩選的工作越早啟動(dòng)越好晶型篩選樣品來源小試合成樣品可采用最佳的路線外購(gòu)樣品從制劑中提取打通路線（2）工藝優(yōu)化流程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)QTPPCQA雜質(zhì)譜確定關(guān)鍵工序設(shè)計(jì)優(yōu)化方案優(yōu)化工藝確定工藝評(píng)估關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確認(rèn)控制策略工藝特性研究質(zhì)量研究正交試驗(yàn)確認(rèn)關(guān)鍵參數(shù)單因素試驗(yàn)確認(rèn)工藝的耐受性破壞性試驗(yàn)確認(rèn)工藝的耐受性工藝優(yōu)化約占整個(gè)項(xiàng)目50%以上的時(shí)

6、間QbD貫穿整個(gè)研發(fā)過程，優(yōu)化路線過程中的QbD會(huì)以文件的形式體現(xiàn)出來。主要工作通過減少生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質(zhì)最小化，收率最大化并固定合成方法確定正確的晶型評(píng)估產(chǎn)品的工藝特征確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系并制定各個(gè)步驟的控制策略工藝優(yōu)化概況（1）工藝優(yōu)化概況（2）工藝確定工藝優(yōu)化團(tuán)隊(duì)預(yù)評(píng)估產(chǎn)品的CQA并將CQA按重要性進(jìn)行排序合成步驟：難控制的雜質(zhì)結(jié)晶步驟：顆粒度、晶型預(yù)評(píng)估雜質(zhì)譜合成的機(jī)理和各個(gè)中間體結(jié)構(gòu)基本確定，可以初步畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜根據(jù)雜質(zhì)的合成難易情況和去除的難易情況，確定雜質(zhì)合成的先后順序根據(jù)雜質(zhì)走向，研發(fā)與分析部門一起確定需要控制的

7、步驟工藝優(yōu)化前期工作外購(gòu)vs自己合成：研發(fā)和注冊(cè)之間的平衡研發(fā)人員：路線越短越好，減少研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期注冊(cè)人員：能長(zhǎng)則長(zhǎng)，減少注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)解決方式：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估起始原料前端的物料的特性或者操作條件的更改對(duì)成品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影響影響成品雜質(zhì)分布（尤其是不能再工藝中精制去除的）的原料應(yīng)包含在注冊(cè)步驟中由起始原料帶入的雜質(zhì)不能是成品中雜質(zhì)的顯著水平的來源（不得大于0.10%）供應(yīng)商的質(zhì)量體系、研發(fā)能力以及合作密切程度工藝優(yōu)化確定起始原料（2）原則提高收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量易去除、易回收綠色環(huán)保重點(diǎn)考慮貴金屬的回收利用溶劑的回收套用母液的回收套用工藝優(yōu)化溶劑、試劑等物料的確定分析方法開發(fā)破壞性試驗(yàn)預(yù)穩(wěn)定

8、性試驗(yàn)原研片的研究晶型研究 注：質(zhì)量研究工作與工藝特性研究穿插并行，無先后次序工藝優(yōu)化質(zhì)量研究傳統(tǒng)的分析方法開發(fā)的缺點(diǎn)一般不考慮API和相關(guān)雜質(zhì)的物化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，隨機(jī)選擇色譜柱和其他分離參數(shù)試錯(cuò)方式，缺乏科學(xué)背景，單個(gè)參數(shù)的優(yōu)化形成的方法不在最佳分離參數(shù)群空間中開發(fā)方法非常耗時(shí)，對(duì)分離度難度大的方法，不容易找到合適的分離條件工藝優(yōu)化質(zhì)量研究分析方法研發(fā)（1）產(chǎn)品/工藝研發(fā)和分析方法的QbD平行對(duì)比工藝優(yōu)化質(zhì)量研究分析方法研發(fā)（2）產(chǎn)品/工藝研發(fā)分析方法開發(fā)確認(rèn)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)設(shè)定符合方法要求的目標(biāo)設(shè)計(jì)產(chǎn)品和工藝以符合CQAs開發(fā)出方法滿足要求的方法風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：了解物料屬性和工藝參數(shù)是如何對(duì)CQAs起影響作用，降低風(fēng)險(xiǎn)措施，制定設(shè)計(jì)空間風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：了解方法參數(shù)是如何影響分析結(jié)果；降低風(fēng)險(xiǎn)措施，制定設(shè)計(jì)空間確認(rèn)和控制對(duì)產(chǎn)品/工藝產(chǎn)生變異的根源；設(shè)定控制空間確認(rèn)和控制是分析結(jié)果產(chǎn)生偏差的根源；設(shè)定控制空間不斷地監(jiān)控和升級(jí)工藝以確保質(zhì)量的一致性不斷地監(jiān)控方法性能和潛在的改進(jìn)以確保分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和有效性分析方法開發(fā)的前期信息輸入分子的酸堿性以及相關(guān)聯(lián)的pKa？脂肪類酸堿基團(tuán)還是芳香類酸堿基團(tuán)？分子極性與pH的相關(guān)性？分離選擇性