Wegener 肉芽腫研究進展及眼部表現(xiàn)

1、Wegener 肉芽腫研究進展及眼部表現(xiàn)【摘要】egener肉芽腫agenersgranulatsis，G)是一種復(fù)雜的累及多系統(tǒng)的致死性疾病，對于以眼病首診和僅有眼部表現(xiàn)的病例常因誤診而貽誤治療，新的具有較高特異性的檢驗技術(shù)應(yīng)用及藥物治療進展，大大進步了對本病的診治程度。強調(diào)全身用藥的同時要早期進展眼科干預(yù)。近年來G的發(fā)病機制，病理生理學(xué)改變，診斷標準，眼部的表現(xiàn)及治療的研究現(xiàn)狀和進展進展綜述?！娟P(guān)鍵詞】肉芽腫egener眼部表現(xiàn)治療0引言egener肉芽腫agenersgranulatsis，G是一種病因不明，多系統(tǒng)受累而復(fù)雜的致死性疾病，中小血管偶見大動脈壞死性肉芽腫性血管炎為其病理特征

2、。臨床表現(xiàn)多樣，典型性Gglassialagenersgranulatsis主要累及上下呼吸道和腎，局限性G(liitedagenersgranulatsis)局限于一個解剖學(xué)部位而未累及多系統(tǒng)1，但80的患者最終會開展到腎臟。大部分以眼病首診和只有眼部表現(xiàn)的局限性G，因得不到早期診斷而貽誤治療，造成視力的永久喪失，或者出現(xiàn)眼部嚴重的并發(fā)癥。更由于本病是致死性疾病，因此也降低了生存率。因此認識G早期眼部表現(xiàn)具有重要的臨床意義。本文就G的發(fā)病機制，病理生理學(xué)改變，診斷標準，眼部的表現(xiàn)，及治療的研究進展綜述如下。1流行病學(xué)G在臨床上并不少見，國外已有大系列的隨訪研究，但國內(nèi)尚缺乏對本病的認識。美國

3、(1996)的一項流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)病率為十萬分之三2，近年隨著對本病認識的進步，實際發(fā)病率更高。發(fā)病與季節(jié)無關(guān)?？砂l(fā)生于任何種族，男性略多于女性，任何年齡都可發(fā)生，多數(shù)為19歲以上。2發(fā)病機制尚不清楚。遺傳因素中可能與多個HLA抗原有關(guān)3；感染因素中金黃色葡萄球菌過敏可能較為重要4；多數(shù)學(xué)者認為免疫介導(dǎo)的損傷機制3,5,6可能是發(fā)病的最重要部分，G的組織損傷是在一定的環(huán)境和遺傳背景下，機體產(chǎn)生的異常免疫反響。近年發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體antineutrphilytplasiantibdy,ANA的程度與G發(fā)病和疾病的嚴重程度親密相關(guān)，推測壞死性血管炎和內(nèi)皮損傷是對中性粒細胞顆粒蛋白炎癥和

4、免疫反響互相作用的結(jié)果，從而引起肉芽腫性血管炎.3臨床特征3.1全身表現(xiàn)不適，發(fā)熱，乏力，消瘦等常是典型性G發(fā)病和活動時的病癥。首發(fā)病癥按照累及的器官不同而不同?？梢砸环N器官，也可以多器官同時受累，臨床上將G最常累及的器官稱為ELK系統(tǒng)，即耳，鼻，喉E，上呼吸道，肺L，腎K。少見于胃腸道，聲門，氣管，下尿道，生殖器，腮腺，甲狀腺，肝臟。G累及鼻，表現(xiàn)鼻粘膜增厚，潰瘍，鼻衄，鼻骨破壞導(dǎo)致鼻穿孔或鞍鼻；耳部表現(xiàn)中耳炎，聾，喉部表現(xiàn)咳嗽嘶啞，喘息等；口腔潰瘍；肺部表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、咳血，肺內(nèi)多灶性陰影，常累及胸膜；腎臟受累表現(xiàn)為蛋白尿，血尿；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為單一或多個顱神經(jīng)麻木；心臟受累首先表現(xiàn)為

5、急性心包炎；皮膚受累可表現(xiàn)為紫癜，潰瘍，結(jié)節(jié)，丘疹等；關(guān)節(jié)炎可表現(xiàn)為對稱或不對稱的關(guān)節(jié)游走性疼痛，關(guān)節(jié)畸形等。3.2眼部特征utter和Blatt1956最先描繪了G的眼部表現(xiàn)7。28%58的G眼部受累8，部分是由臨近眶周和上呼吸道的病變蔓延而來，孤立的局限性G是由于部分的壞死性血管炎所致。6.3%的G以眼部受累為首發(fā)病癥，其中30的患者長期隨訪沒有其它臟器受累9。不管是首發(fā)病癥還是全身改變的一部分，其眼部表現(xiàn)沒有差異10。眼部的任何一個部位都可能受累，包括眼球，附屬器及視路。其中眼前節(jié)及眼眶最常累及。3.2.1眼前節(jié)表現(xiàn)為雙眼或單眼的角膜緣浸潤，逐漸開展成潰瘍，向角膜中央蔓延，可引起穿孔，病

6、變的進展緣成穿鑿樣，與ren潰瘍蠶蝕性角膜潰瘍相似7，11。病理表現(xiàn)角膜上皮和淺基質(zhì)層潰瘍，可見急慢性炎細胞，偶有上皮樣細胞和巨細胞包繞，潰瘍基底部有慢性肉芽組織11，12。鞏膜炎也是G常有的眼部表現(xiàn)形式，多為前部鞏膜的結(jié)節(jié)和壞死，多靠近角膜緣。有時可見睫狀體壞死性肉芽腫，認為是本病的一種特征性的表現(xiàn)11，12。3.2.2眼眶50以上的眼部受累部位為眼眶。多雙眼，眼球突出為最常表現(xiàn)。炎性假瘤，眶蜂窩織炎，伴有視神經(jīng)病變是這類患者視力喪失的最常見原因?？艚M織活檢表現(xiàn)為混合性炎癥，脂肪崩解，小灶性壞死，纖維化，很少表現(xiàn)為血管炎13。3.2.3眼后節(jié)不常見，多表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管炎14，包括播散性的視網(wǎng)

7、膜炎，后部葡萄膜炎，滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜脫離1517。3.2.4附屬器及視路少見，眼附屬器受累表現(xiàn)為淚囊炎，鼻淚管阻塞,眼瞼包塊，壞死18；神經(jīng)眼科疾病表現(xiàn)為視神經(jīng)病變，繼發(fā)于眶內(nèi)病變、后睫狀血管炎或繼發(fā)于顱內(nèi)病變所致的高顱壓。3.2.5眼部并發(fā)癥不同程度的視功能損害最多見，常為雙眼。角膜穿孔，甚至喪失眼球。此外眼瞼畸形，眼表破壞導(dǎo)致干眼，眶窩畸形攣縮，眼球內(nèi)陷可能是因為眶內(nèi)容纖維化所致等19，常繼發(fā)細菌性感染，也可以由病毒引起。有報道G經(jīng)免疫抑制劑治療發(fā)生巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎的病例，可發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，玻璃體視網(wǎng)膜增殖，廣泛新生血管20。4輔助檢查4.1實驗室檢查4.1.1ANA試驗是目前

8、診斷G最敏感最特異的方法。ANA有2種：一種是胞漿型-ANA，即針對中性粒細胞的絲氨酸蛋白酶蛋白酶3；另一種是核周型p-ANA，即針對髓過氧化物酶和其他溶酶體酶。有典型臨床表現(xiàn)的G，-ANA的特異性很高，陽性預(yù)告值可達98%。幾乎所有活動性G患者的ANA檢測均為陽性，其中80%-95%表現(xiàn)為-ANA，5%-20%表現(xiàn)為p-ANA。以眼部病變?yōu)槭装l(fā)病癥的局限性G，ANA試驗也是敏感而特異的，并可作為監(jiān)測疾病的進展情況的評估指標21。4.1.2常規(guī)實驗室檢查無特異性,白細胞和血小板增多,血沉加快,反響蛋白增高,正細胞正色素性貧血等。Takingi等22對33個患者10a的血沉結(jié)果進展回憶性分析，認

9、為與疾病的相關(guān)性好于-ANA，可用于監(jiān)測和判斷預(yù)后。4.1.3巨噬細胞挪動抑制因子IF近來研究說明G患者血漿中IF程度明顯升高，與臨床病癥和-ANA顯著相關(guān)，可以作為一項診斷和檢測指標23。4.1.4抗細胞角蛋白3ytkeratin3,K3抗體Reynlds等24，25檢測到大部分G患者血清中含有一種針對角膜上皮細胞66KDa的角膜上皮抗原66KDarnealepithelialantigen，BEAA的抗體，進一步證明是K3抗體，尤其在伴有邊緣性角膜潰瘍的G中陽性率很高，認為可以作為一項早期診斷G，并與其它角膜潰瘍鑒別的指標之一。4.2影像學(xué)檢查對G無特異性，很難區(qū)分是普通炎癥還是肉芽腫性炎

10、癥。胸部X-線：表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)，空洞，陰影等。T掃描，可顯示肺部境界明晰的病灶，眼眶炎性假瘤或鼻竇的炎性改變。4.3病理及活檢1病理特征:G典型的病理改變有3種：壞死、肉芽腫和血管炎。早期的G包括血管的損傷和壞疽，繼而演變成壞死和多核巨細胞包繞的肉芽腫。血管損傷不同于非特異性慢性炎癥，后者僅有血管壁的增生，缺乏真正的血管壁損傷，而典型性G的血管炎是累及中小血管的纖維素樣壞死。2是否必需通過組織學(xué)檢查來診斷G目前仍有爭議。多數(shù)臨床醫(yī)生對于具有典型臨床特征和ANA程度升高的患者,并不追求一定要有組織學(xué)檢查。因活檢并非總能觀察到G的典型組織學(xué)特征。而且G病灶部位的活檢結(jié)果并不是特異的,最常表現(xiàn)的是非特

11、異性炎癥和壞死。但活檢對G的診斷尤其是鑒別診斷仍有意義，尤其鼻咽部病灶活檢顯示典型的三聯(lián)癥陽性率較高，常提示診斷。肺部活檢以壞死性肉芽腫為主，或肺泡出血伴毛細血管炎，嗜堿性壞死包繞著各種組織細胞是一種典型的組織學(xué)特征26,腎臟活檢具有多樣性，可表現(xiàn)為新月形的腎小球腎炎27。5診斷目前尚無診斷G的金標準，通常情況下，當任何一種器官出現(xiàn)典型G表現(xiàn)，有典型的組織學(xué)改變及ANA陽性既可診斷。在ANA應(yīng)用前，1990年美國風(fēng)濕病協(xié)會AR制定了G的診斷標準:鼻或口腔炎癥-口腔潰瘍、化膿、鼻衄；胸部X光異常-結(jié)節(jié)、固定滲出、空洞；尿沉淀異常-微量血尿(紅細胞5個/高倍視野)或紅細胞變形；活檢表現(xiàn)為肉芽腫性炎

12、癥-組織學(xué)改變表現(xiàn)為動脈壁或血管周或血管外(動脈或細動脈)的肉芽腫性炎癥。具有以上4項中的2項或2項以上,就可診斷為G,這個診斷標準的敏感性為88.2%,特異性為92%。但由于-ANA檢驗會漏診部分患者，因此對于僅有眼或眼眶病變的局限性G，如僅出現(xiàn)角鞏膜潰瘍，眶內(nèi)包塊和眼瞼潰瘍，假如活檢表現(xiàn)為典型的三聯(lián)癥，甚至ANA檢測陰性的情況下，也可做出早期診斷28。6治療與預(yù)后未經(jīng)治療的G的預(yù)后很差，90的患者2a內(nèi)死亡，通常死于呼吸衰竭或腎衰。而現(xiàn)代診療技術(shù)大大進步了生存率。Bth2022年等29報道5a存活率為76%，1a內(nèi)死亡率為18%。終生伴隨的疾患包括：慢性腎功缺乏42%，依賴透析的腎衰10%

13、，聾35%,鼻畸形28%，呼吸道狹窄13%，盲8%。局限性G預(yù)后較好。20%46的患者復(fù)發(fā)，大多數(shù)發(fā)生在停用免疫抑制劑1a內(nèi)。主要根據(jù)病變嚴重程度和類型選擇治療方法。由于長時間應(yīng)用免疫抑制劑和生存時間的延長，更容易出現(xiàn)藥物毒性問題，繼發(fā)感染和惡性腫瘤。6.1藥物治療G主要是內(nèi)科治療。結(jié)合應(yīng)用免疫抑制劑主要是環(huán)磷酰胺，TX和糖皮質(zhì)激素GS，是治療G的首選方案也是重要進展，一般療程不少于18。目前，一些新的抗腫瘤藥物的出現(xiàn)給治療G帶來了曙光，研究發(fā)現(xiàn)，使用腫瘤壞死因子多克隆抗胸腺細胞球蛋白或單克隆抗T細胞抗體治療G平安，有效，尤其對于難治性的G也有較好的療效30。6.2手術(shù)治療在一定條件下可考慮手

14、術(shù)治療，主要是針對非活動期G，目的是解除部分病癥，比方鞍鼻鼻畸形可采用鼻重建術(shù)，聲門下狹窄可采用激光、球囊擴張術(shù)或喉氣管重建等，腎衰晚期可行腎臟移植等。6.3眼科治療結(jié)合全身藥物和眼科早期干預(yù)可以減輕眼部病損程度。單純?nèi)響?yīng)用藥物對于眼部并發(fā)癥的改善無效。即使全身病癥控制，眼部病損改善不滿意。眼部治療目的是緩解眼部的病癥及并發(fā)癥，針對不同類型的病變，采用部分藥物治療或手術(shù)干預(yù)。如壞死性角鞏膜炎部分可使用糖皮質(zhì)激素，合并感染使用抗生素，干眼使用人工淚液等。如淚道阻塞可采用鼻腔淚囊吻合術(shù)，角膜穿孔采用結(jié)膜瓣覆蓋，角膜移植術(shù)，合并視力喪失為解決眼球外觀可采用眼內(nèi)容剜除并義眼臺植入。眼眶畸形可進展整形

15、等。G是一種機制不明的致死性的全身疾病，早期診斷和治療至關(guān)重要，近年出現(xiàn)了一些新的檢驗技術(shù)和治療方法，大大進步了對本病的診療程度。對于以眼科首診和僅有眼部表現(xiàn)的可疑病例，眼科醫(yī)生要注意鑒別，及時行ANA檢查，反復(fù)取活檢，請多科參與診治。全身藥物治療的同時，眼部也要給予藥物或/和手術(shù)干預(yù)，以減輕眼部病損?！緟⒖嘉墨I】1TakingiY,DepsterJH.egenersgranulanatsisf33patientsvera10-yearperid.lintlaryngl,2022;28:187-1942thF,HffanGS,YergDE.Theepideilgyfegenersgranula

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