生物標記物在骨關節(jié)炎中應用進展

1、生物標記物在骨關節(jié)炎中應用進展【關鍵詞】骨關節(jié)炎骨關節(jié)炎(stearthritis，A)是一種隨年齡增長發(fā)病率明顯增加的退行性疾病，常累及膝、髖、脊柱等承重關節(jié)。關節(jié)滑膜、骨、軟骨均參與A的病程進展，又以關節(jié)軟骨的退變喪失導致關節(jié)破壞和活動才能的嚴重喪失為顯著特征。A是老年人致殘的主要原因之一，不僅嚴重影響生活質量，并且醫(yī)療支出宏大。早發(fā)現(xiàn)、早診斷以到達早治療是降低A發(fā)病率，改善預后，降低致殘率的重要措施。1骨關節(jié)炎生物標記物生物標記物(biarker)是近年來隨著免疫學和分子生物學技術的開展而提出的一類與細胞生長增殖有關的標志物。生物標記物不僅可從分子程度討論發(fā)病機制，而且在準確、敏感地評價

2、早期、低程度的損害方面有著獨特的優(yōu)勢，可提供早期預警，很大程度上為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷的根據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，A全部關節(jié)構造包括軟骨、滑膜、骨均不同程度受累。Bauer等1于2022年提出DIPED分類法表1，對目前可獲取的骨、軟骨、滑膜代謝生物標記物提供了總體回憶。1.1骨代謝標記物通過測定尿中吡啶諾林(pyridinline，PYD)及I型膠原N尾端交聯(lián)肽(NTX-I)和尾端交聯(lián)肽(TX-I)程度可反映骨I型膠原的代謝。研究發(fā)現(xiàn)A患者中PYD程度明顯升高，進展期A患者尿中TX-I程度明顯高于對照組。血清降鈣素作為一種反映骨合成的標記物在A患者的研究中表現(xiàn)出不一致的結果。利用現(xiàn)有的骨代謝標記物反

3、映A病情欠滿意。更多學者致力于挖掘更具特異性、敏感性的反映軟骨和滑膜代謝的標記物。1.2軟骨代謝標記物目前可通過數(shù)種標記物的檢測反映軟骨型膠原的合成代謝，其中，型膠原羧基木端肽(TX-)最為重要。多項研究已證實0A和RA患者中尿TX-程度明顯升高。通過測定血清PIIP(prllagentype-terinalprpeptide，型前膠原羧基端前肽)發(fā)現(xiàn)型膠原合成在A早期階段即有增加。Russeau2利用ELISA法測定PIIANP，發(fā)現(xiàn)其程度在A患者中降低。Deberg3發(fā)現(xiàn)了軟骨II型膠原2種降解產物肽：ll2-1及l(fā)l2-1N2程度在A患者中升高。harni4發(fā)現(xiàn)膝A患者中尿HELIX-程

4、度較安康對照組顯著升高。表1骨，軟骨，滑膜代謝標記物的BIPED分類組織分子合成標記物降解標記物BIPED分類方法骨型膠原1.2.1非膠原蛋白軟骨可聚蛋白多糖(aggrean)為軟骨基質中另一重要組成局部。其降解產物中P(artilageligeriatrixprtEin)最具代表性。多項研究證實P程度在A患者中增加。此外，研究發(fā)現(xiàn)A患者尿戊糖苷程度高于對照組，且不受年齡、BI等因素影響而僅與A相關聯(lián)。1.2.2蛋白水解酶多種蛋白水解酶參與軟骨基質的降解，包括：基質金屬蛋白(Ps，atrixetallprteinases)和可聚蛋白多糖酶(aggreanases)等?？蓽y定的Ps的亞種中，P-

5、l和P-3被研究最多。Ps通常受TIPs(tissueinhibitrsfetallprteinases)調節(jié)，其中較為重要的為TIP-1和TIP-2亞種。1.3滑膜代謝標記物研究發(fā)現(xiàn)尿中存在吡啶諾林的一種糖基化物：葡萄糖基-半乳糖基-吡啶諾林(Gl-Gal-PYD)，可特異性反映滑膜組織的代謝，A患者中其程度明顯升高。透明質酸(HyalurniAid，HA)是軟骨滑膜的組成成分之一，Ellitt5發(fā)如今A患者中HA的程度升高，但HA在人體其他組織中也廣泛分布，因此其血中程度可能受A外的其他因素影響。YKL-40(軟骨糖蛋白)為軟骨細胞和滑膜分泌，在體內其他組織中也有存在(腦、腎和胎盤組織)。

6、研究發(fā)現(xiàn)嚴重膝A患者滑液和血液中YKL-40程度明顯升高，且與疾病嚴重程度呈正相關，提示血中YKL-40程度主要反映關節(jié)代謝情況。2A中生物標記物的臨床應用2.1診斷性標記物盡管目前研究的大局部標記物程度(TX-，P，PYD等)在大部A個體中明顯升高，但在一定比率患者中卻表現(xiàn)出正常程度。這提示這些標記物單獨作為A診斷工具仍不具備足夠敏感性。在無髖A影像學特征性表現(xiàn)的患者中，血P的升高已被觀察到與髖部相關病癥(疼痛，僵直)有關聯(lián)，但在膝A患者中無此發(fā)現(xiàn)。P和NTX-I被發(fā)現(xiàn)與老年女性A患者影像學進展有一定相關，在影像學表現(xiàn)超過4年的絕經后膝A女性患者中，P和NTX-I程度升高。研究發(fā)如今伴有膝部

7、創(chuàng)傷的患者中，在X線尚無表現(xiàn)但已有關節(jié)鏡下發(fā)現(xiàn)的軟骨退化的早期階段，滑液中PIIP程度即有升高，hevalier6發(fā)現(xiàn)滑液中TX-程度在影像學無表現(xiàn)的A早期階段即有升高，且其程度較對照組升高達三倍之多?？傊M管一些標記物可能在A早期階段即明顯升高，但這些標記物因缺乏足夠敏感性，特異性尚不能被單獨用于個體A患者的診斷。2.2疾病嚴重度標記物疾病嚴重度標記物(burdenfdiseasearkers)主要評估A的嚴重程度或累及范圍，特別是某一時間點的疾病情況1。在一項71例女性A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，全身多發(fā)性A患者中RP，PYD，YKL-40，P-3和nP-1程度相對于僅罹患膝A患者明顯升高。El

8、litt5在一項包含多人種樣本病例的大型研究中發(fā)現(xiàn)白色人種HA程度相對黑種人明顯升高，男性高于女性。另一項含291例白人膝A患者的研究發(fā)現(xiàn)：血P程度隨著患者K-L(Kellgren-Larenegrades)評分增加而顯著升高。Garner7在324例絕經后婦女中研究發(fā)現(xiàn)，不同部位A患者尿中TX-程度也不一樣，提示可以此鑒別不同部位的A。用于評估疾病嚴重程度的標記物與那些用于診斷的標記物參數(shù)相似，因此多數(shù)同時隸屬于以上兩類標記物。由于A常存在于1個以上部位且常伴有各部位病癥不同程度的疊加，因此，疾病嚴重度標記物目前僅應用于臨床研究，尚不能在個體患者中僅憑一種標記物準確地反映疾病嚴重程度。2.3

9、疾病預后標記物研究發(fā)現(xiàn)相對非進展期或控制期患者，進展期A患者TX-I及血清降鈣素程度較高，然而另外一些研究得出相反的結果。這可能由于：骨代謝標記物不僅反映出A引起的軟骨下骨異常，同時也反映全身骨骼代謝情況，因此易受年齡、絕經、骨質疏松及其他骨骼系統(tǒng)疾病影響。在一項172例4年以上病程原發(fā)性膝A患者中研究發(fā)現(xiàn)，進展期患者滑液中型膠原代謝產物PIIP程度較非進展期患者明顯升高。鹿特丹研究中心隨訪1235例膝和或髖A患者6.6年發(fā)現(xiàn)TX-和HELlX-程度的升高與膝和髖A的患病率和病情進展親密相關8。在另一項含333例髖A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，TX-II和HA處于高程度狀態(tài)的患者伴有影像學上病情的迅速進

10、展表現(xiàn)。Deberg9研究發(fā)現(xiàn)膝A患者尿ll2-l和ll2-lN2高程度狀態(tài)超過1年可預測以后3年間關節(jié)間隙狹窄程度的變化。Pavelka10隨訪89例膝A患者2年發(fā)現(xiàn)，HA高根底程度狀態(tài)與A影像學上迅速進展相關。Sharif11對115例膝A患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，進展期患者P根底程度明顯高于非進展期患者。Garner12隨訪75例膝A患者1年發(fā)現(xiàn)，低PIIANP程度和高TX-程度患者相比對照組膝關節(jié)損害速度加快8倍。在一項230例膝A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，通過測定型膠原代謝產物(2，PIIP，1，2，PIIP)根底程度可預測18個月間A影像學進展。由于在A患者，關節(jié)損傷包含骨、軟骨、滑膜，因此使用數(shù)

11、種標記物的組合預測疾病預后非常必要。2.4療效標記物BRISK研究中心在一項為期1年含186例輕至中度A患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，選用二磷酸鹽制劑治療后，尿TX-程度顯著降低。在一項含20l例膝A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，應用非類固醇抗炎藥治療后尿TX-程度下降13。Garner12在另一組選用X-2抑制劑治療的膝A患者中得到類似結果。hristgau14在212例膝A患者中研究發(fā)現(xiàn)，高TX-根底程度患者在使用硫酸氨基葡萄糖治療超過3年后TX-程度明顯下降。在一項含301例絕經后女性A患者的研究中，選擇性雌激素受體調節(jié)劑可使尿TX-程度明顯降低15。aniurt16發(fā)現(xiàn)膝A患者中，鮭魚降鈣素治療后尿TX

12、-，2和P-1，3程度明顯下降。一旦關于A患者對于軟骨蛋白活性藥物治療的反響標記物的相關評測得以完善，生物標記物可能提供更多治療對于軟骨循環(huán)作用的相關信息，這將極大補充完善由臨床和影像學提供的信息。2.5研究性標記物研究性標記物(investigativearkers)是一類無足夠根據(jù)包含于其他分類中的標記物，采用新的研究方法獲得的標記物可歸于此類1。例如，研究發(fā)現(xiàn)尿液中存在一種與膝和髖A親密相關的新型標記物并與K-L評分相關可被歸于此類。然而，數(shù)項關于編碼關節(jié)軟骨和細胞外基質蛋白基因的研究尚未得到足夠證據(jù)去證實這些基因的非同義突變是原發(fā)性A的危險因素。研究性標記物的臨床應用尚有待時機，但它們

13、提供了A發(fā)病機理的新信息，臨床具潛在應用前景。3結論在以往關于A標記物的研究中，II型膠原降解產物TX-似乎是迄今為止最有應用前景的標記物之一68，1216。由于軟骨中可聚蛋白多糖大量存在且起重要作用，結合測量型膠原和軟骨可聚蛋白多糖合成和代謝產物可能比單一測量某一種標記物提供更多有效信息，發(fā)現(xiàn)系列高敏感性，特異性生物標記物組合和簡便行之有效的檢測方法用于A的早期診斷，監(jiān)測疾病進展，評估預后將是將來的研究方向。【參考文獻】1BauerD,HunterDJ,AbrasnSB，etal.lassifiatinfstearthritisbiarkers:aprpsedapprahJ.stearthr

14、itisartilage，2022，14:723-727.2RusseauJ,ZhuY,isseP,etal.SerulevelsftypeIIAprllagenainterinalprpeptide(PIIANP)aredereasedinpatientsithkneestearthritisandrheuatidarthritisJ.stearthritisartilage，2022，12:440-447.3Deberg,LabasseA,hristgauS,etal.Neserubiheialarkers(il2-iandll2-1N2)frstudyingxidative-relate

15、dtypeIIllagennetrkdegradatininpatientsithstearthritisandrheuatidarthritisJ.stearthritisartilage，2022，13:258-265.4harniN,JuilletF,GarnerP.UrinarytypeIIllagenhelialpeptide(HELIX-II)asanebiheialarkerfartilagedegradatininpatientsithstearthritisandrheuatidarthritisJ.ArthritisRheu，2022，52:1081-1090.5Ellit

16、tAL,KrausVB,LutaG,etal.SeruhyalurnanlevelsandradigraphikneeandhipstearthritisinAfrianAeriansandauasiansintheJhnstnuntystearthritisPrjetJ.ArthritisRheu，2022，52:105-111.6hevalierX，etal.Bilgialarkersfrstearthritis:anupdateJ.JintBneSpine，2022，72:106-109.7GarnerP,SrnayRenduE,Arlt,etal.Assiatinbeteenspine

17、disdegeneratinandtypeIIllagendegradatininpstenpausalen:theFELYstudyJ.ArthritisRheu，2022，50:3137-3144.8REijan,HazesJ,BieraZeinstraS,etal.Anearkerfrstearthritis:rss-setinalandlngitudinalapprahJ.ArthritisRheu，2022，50:2471-2478.9Deherg,LabasseA,hristgauS,etal.ne-yearinreasefll2-1,anearkerftypeIIllagende

18、gradatin,inurineishighlypreditivefradilgialAprgressinJ.stearthritisartilage，2022，13:1059-1065.10PavelkaK,FrejtvaS,lejarva,etal.HyalurniaidlevelsayhavepreditivevaluefrtheprgressinfkneestearthritisJ.stearthritisartilage，2022，12:277-283.11Sharif,KiranJR,ElsnJ,etal.Suggestinfnnlinearrphasiprgressinfknee

19、stearthritisbasedneasureentsfseruartilageligeriatrixprteinlevelsverfiveyearsJ.ArthritisRheu，2022，50:2479-2488.12GarnerP,AyralX,Russeaui,etal.UnuplingftypeIIllagensynthesisanddegradatinpreditsprgressinfjintdaageinpatientsithkneesteearthritisJ.ArthritisRheu，2002，46:2613-2624.13GineytsE,JA,KA,etal.Effe