生物標(biāo)記物在骨關(guān)節(jié)炎中應(yīng)用進(jìn)展

1、生物標(biāo)記物在骨關(guān)節(jié)炎中應(yīng)用進(jìn)展【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(stearthritis，A)是一種隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率明顯增加的退行性疾病，常累及膝、髖、脊柱等承重關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)滑膜、骨、軟骨均參與A的病程進(jìn)展，又以關(guān)節(jié)軟骨的退變喪失導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和活動(dòng)才能的嚴(yán)重喪失為顯著特征。A是老年人致殘的主要原因之一，不僅嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并且醫(yī)療支出宏大。早發(fā)現(xiàn)、早診斷以到達(dá)早治療是降低A發(fā)病率，改善預(yù)后，降低致殘率的重要措施。1骨關(guān)節(jié)炎生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物(biarker)是近年來(lái)隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的開(kāi)展而提出的一類(lèi)與細(xì)胞生長(zhǎng)增殖有關(guān)的標(biāo)志物。生物標(biāo)記物不僅可從分子程度討論發(fā)病機(jī)制，而且在準(zhǔn)確、敏感地評(píng)價(jià)

2、早期、低程度的損害方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可提供早期預(yù)警，很大程度上為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷的根據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，A全部關(guān)節(jié)構(gòu)造包括軟骨、滑膜、骨均不同程度受累。Bauer等1于2022年提出DIPED分類(lèi)法表1，對(duì)目前可獲取的骨、軟骨、滑膜代謝生物標(biāo)記物提供了總體回憶。1.1骨代謝標(biāo)記物通過(guò)測(cè)定尿中吡啶諾林(pyridinline，PYD)及I型膠原N尾端交聯(lián)肽(NTX-I)和尾端交聯(lián)肽(TX-I)程度可反映骨I型膠原的代謝。研究發(fā)現(xiàn)A患者中PYD程度明顯升高，進(jìn)展期A患者尿中TX-I程度明顯高于對(duì)照組。血清降鈣素作為一種反映骨合成的標(biāo)記物在A患者的研究中表現(xiàn)出不一致的結(jié)果。利用現(xiàn)有的骨代謝標(biāo)記物反

3、映A病情欠滿(mǎn)意。更多學(xué)者致力于挖掘更具特異性、敏感性的反映軟骨和滑膜代謝的標(biāo)記物。1.2軟骨代謝標(biāo)記物目前可通過(guò)數(shù)種標(biāo)記物的檢測(cè)反映軟骨型膠原的合成代謝，其中，型膠原羧基木端肽(TX-)最為重要。多項(xiàng)研究已證實(shí)0A和RA患者中尿TX-程度明顯升高。通過(guò)測(cè)定血清PIIP(prllagentype-terinalprpeptide，型前膠原羧基端前肽)發(fā)現(xiàn)型膠原合成在A早期階段即有增加。Russeau2利用ELISA法測(cè)定PIIANP，發(fā)現(xiàn)其程度在A患者中降低。Deberg3發(fā)現(xiàn)了軟骨II型膠原2種降解產(chǎn)物肽：ll2-1及l(fā)l2-1N2程度在A患者中升高。harni4發(fā)現(xiàn)膝A患者中尿HELIX-程

4、度較安康對(duì)照組顯著升高。表1骨，軟骨，滑膜代謝標(biāo)記物的BIPED分類(lèi)組織分子合成標(biāo)記物降解標(biāo)記物BIPED分類(lèi)方法骨型膠原1.2.1非膠原蛋白軟骨可聚蛋白多糖(aggrean)為軟骨基質(zhì)中另一重要組成局部。其降解產(chǎn)物中P(artilageligeriatrixprtEin)最具代表性。多項(xiàng)研究證實(shí)P程度在A患者中增加。此外，研究發(fā)現(xiàn)A患者尿戊糖苷程度高于對(duì)照組，且不受年齡、BI等因素影響而僅與A相關(guān)聯(lián)。1.2.2蛋白水解酶多種蛋白水解酶參與軟骨基質(zhì)的降解，包括：基質(zhì)金屬蛋白(Ps，atrixetallprteinases)和可聚蛋白多糖酶(aggreanases)等?？蓽y(cè)定的Ps的亞種中，P-

5、l和P-3被研究最多。Ps通常受TIPs(tissueinhibitrsfetallprteinases)調(diào)節(jié)，其中較為重要的為T(mén)IP-1和TIP-2亞種。1.3滑膜代謝標(biāo)記物研究發(fā)現(xiàn)尿中存在吡啶諾林的一種糖基化物：葡萄糖基-半乳糖基-吡啶諾林(Gl-Gal-PYD)，可特異性反映滑膜組織的代謝，A患者中其程度明顯升高。透明質(zhì)酸(HyalurniAid，HA)是軟骨滑膜的組成成分之一，Ellitt5發(fā)如今A患者中HA的程度升高，但HA在人體其他組織中也廣泛分布，因此其血中程度可能受A外的其他因素影響。YKL-40(軟骨糖蛋白)為軟骨細(xì)胞和滑膜分泌，在體內(nèi)其他組織中也有存在(腦、腎和胎盤(pán)組織)。

6、研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膝A患者滑液和血液中YKL-40程度明顯升高，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示血中YKL-40程度主要反映關(guān)節(jié)代謝情況。2A中生物標(biāo)記物的臨床應(yīng)用2.1診斷性標(biāo)記物盡管目前研究的大局部標(biāo)記物程度(TX-，P，PYD等)在大部A個(gè)體中明顯升高，但在一定比率患者中卻表現(xiàn)出正常程度。這提示這些標(biāo)記物單獨(dú)作為A診斷工具仍不具備足夠敏感性。在無(wú)髖A影像學(xué)特征性表現(xiàn)的患者中，血P的升高已被觀察到與髖部相關(guān)病癥(疼痛，僵直)有關(guān)聯(lián)，但在膝A患者中無(wú)此發(fā)現(xiàn)。P和NTX-I被發(fā)現(xiàn)與老年女性A患者影像學(xué)進(jìn)展有一定相關(guān)，在影像學(xué)表現(xiàn)超過(guò)4年的絕經(jīng)后膝A女性患者中，P和NTX-I程度升高。研究發(fā)如今伴有膝部

7、創(chuàng)傷的患者中，在X線(xiàn)尚無(wú)表現(xiàn)但已有關(guān)節(jié)鏡下發(fā)現(xiàn)的軟骨退化的早期階段，滑液中PIIP程度即有升高，hevalier6發(fā)現(xiàn)滑液中TX-程度在影像學(xué)無(wú)表現(xiàn)的A早期階段即有升高，且其程度較對(duì)照組升高達(dá)三倍之多。總之，盡管一些標(biāo)記物可能在A早期階段即明顯升高，但這些標(biāo)記物因缺乏足夠敏感性，特異性尚不能被單獨(dú)用于個(gè)體A患者的診斷。2.2疾病嚴(yán)重度標(biāo)記物疾病嚴(yán)重度標(biāo)記物(burdenfdiseasearkers)主要評(píng)估A的嚴(yán)重程度或累及范圍，特別是某一時(shí)間點(diǎn)的疾病情況1。在一項(xiàng)71例女性A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，全身多發(fā)性A患者中RP，PYD，YKL-40，P-3和nP-1程度相對(duì)于僅罹患膝A患者明顯升高。El

8、litt5在一項(xiàng)包含多人種樣本病例的大型研究中發(fā)現(xiàn)白色人種HA程度相對(duì)黑種人明顯升高，男性高于女性。另一項(xiàng)含291例白人膝A患者的研究發(fā)現(xiàn)：血P程度隨著患者K-L(Kellgren-Larenegrades)評(píng)分增加而顯著升高。Garner7在324例絕經(jīng)后婦女中研究發(fā)現(xiàn)，不同部位A患者尿中TX-程度也不一樣，提示可以此鑒別不同部位的A。用于評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)記物與那些用于診斷的標(biāo)記物參數(shù)相似，因此多數(shù)同時(shí)隸屬于以上兩類(lèi)標(biāo)記物。由于A常存在于1個(gè)以上部位且常伴有各部位病癥不同程度的疊加，因此，疾病嚴(yán)重度標(biāo)記物目前僅應(yīng)用于臨床研究，尚不能在個(gè)體患者中僅憑一種標(biāo)記物準(zhǔn)確地反映疾病嚴(yán)重程度。2.3

9、疾病預(yù)后標(biāo)記物研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)非進(jìn)展期或控制期患者，進(jìn)展期A患者TX-I及血清降鈣素程度較高，然而另外一些研究得出相反的結(jié)果。這可能由于：骨代謝標(biāo)記物不僅反映出A引起的軟骨下骨異常，同時(shí)也反映全身骨骼代謝情況，因此易受年齡、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松及其他骨骼系統(tǒng)疾病影響。在一項(xiàng)172例4年以上病程原發(fā)性膝A患者中研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期患者滑液中型膠原代謝產(chǎn)物PIIP程度較非進(jìn)展期患者明顯升高。鹿特丹研究中心隨訪(fǎng)1235例膝和或髖A患者6.6年發(fā)現(xiàn)TX-和HELlX-程度的升高與膝和髖A的患病率和病情進(jìn)展親密相關(guān)8。在另一項(xiàng)含333例髖A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，TX-II和HA處于高程度狀態(tài)的患者伴有影像學(xué)上病情的迅速進(jìn)

10、展表現(xiàn)。Deberg9研究發(fā)現(xiàn)膝A患者尿ll2-l和ll2-lN2高程度狀態(tài)超過(guò)1年可預(yù)測(cè)以后3年間關(guān)節(jié)間隙狹窄程度的變化。Pavelka10隨訪(fǎng)89例膝A患者2年發(fā)現(xiàn)，HA高根底程度狀態(tài)與A影像學(xué)上迅速進(jìn)展相關(guān)。Sharif11對(duì)115例膝A患者隨訪(fǎng)5年發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期患者P根底程度明顯高于非進(jìn)展期患者。Garner12隨訪(fǎng)75例膝A患者1年發(fā)現(xiàn)，低PIIANP程度和高TX-程度患者相比對(duì)照組膝關(guān)節(jié)損害速度加快8倍。在一項(xiàng)230例膝A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)測(cè)定型膠原代謝產(chǎn)物(2，PIIP，1，2，PIIP)根底程度可預(yù)測(cè)18個(gè)月間A影像學(xué)進(jìn)展。由于在A患者，關(guān)節(jié)損傷包含骨、軟骨、滑膜，因此使用數(shù)

11、種標(biāo)記物的組合預(yù)測(cè)疾病預(yù)后非常必要。2.4療效標(biāo)記物BRISK研究中心在一項(xiàng)為期1年含186例輕至中度A患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，選用二磷酸鹽制劑治療后，尿TX-程度顯著降低。在一項(xiàng)含20l例膝A患者的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用非類(lèi)固醇抗炎藥治療后尿TX-程度下降13。Garner12在另一組選用X-2抑制劑治療的膝A患者中得到類(lèi)似結(jié)果。hristgau14在212例膝A患者中研究發(fā)現(xiàn)，高TX-根底程度患者在使用硫酸氨基葡萄糖治療超過(guò)3年后TX-程度明顯下降。在一項(xiàng)含301例絕經(jīng)后女性A患者的研究中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可使尿TX-程度明顯降低15。aniurt16發(fā)現(xiàn)膝A患者中，鮭魚(yú)降鈣素治療后尿TX

12、-，2和P-1，3程度明顯下降。一旦關(guān)于A患者對(duì)于軟骨蛋白活性藥物治療的反響標(biāo)記物的相關(guān)評(píng)測(cè)得以完善，生物標(biāo)記物可能提供更多治療對(duì)于軟骨循環(huán)作用的相關(guān)信息，這將極大補(bǔ)充完善由臨床和影像學(xué)提供的信息。2.5研究性標(biāo)記物研究性標(biāo)記物(investigativearkers)是一類(lèi)無(wú)足夠根據(jù)包含于其他分類(lèi)中的標(biāo)記物，采用新的研究方法獲得的標(biāo)記物可歸于此類(lèi)1。例如，研究發(fā)現(xiàn)尿液中存在一種與膝和髖A親密相關(guān)的新型標(biāo)記物并與K-L評(píng)分相關(guān)可被歸于此類(lèi)。然而，數(shù)項(xiàng)關(guān)于編碼關(guān)節(jié)軟骨和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因的研究尚未得到足夠證據(jù)去證實(shí)這些基因的非同義突變是原發(fā)性A的危險(xiǎn)因素。研究性標(biāo)記物的臨床應(yīng)用尚有待時(shí)機(jī)，但它們

13、提供了A發(fā)病機(jī)理的新信息，臨床具潛在應(yīng)用前景。3結(jié)論在以往關(guān)于A標(biāo)記物的研究中，II型膠原降解產(chǎn)物TX-似乎是迄今為止最有應(yīng)用前景的標(biāo)記物之一68，1216。由于軟骨中可聚蛋白多糖大量存在且起重要作用，結(jié)合測(cè)量型膠原和軟骨可聚蛋白多糖合成和代謝產(chǎn)物可能比單一測(cè)量某一種標(biāo)記物提供更多有效信息，發(fā)現(xiàn)系列高敏感性，特異性生物標(biāo)記物組合和簡(jiǎn)便行之有效的檢測(cè)方法用于A的早期診斷，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，評(píng)估預(yù)后將是將來(lái)的研究方向?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1BauerD,HunterDJ,AbrasnSB，etal.lassifiatinfstearthritisbiarkers:aprpsedapprahJ.stearthr

14、itisartilage，2022，14:723-727.2RusseauJ,ZhuY,isseP,etal.SerulevelsftypeIIAprllagenainterinalprpeptide(PIIANP)aredereasedinpatientsithkneestearthritisandrheuatidarthritisJ.stearthritisartilage，2022，12:440-447.3Deberg,LabasseA,hristgauS,etal.Neserubiheialarkers(il2-iandll2-1N2)frstudyingxidative-relate

15、dtypeIIllagennetrkdegradatininpatientsithstearthritisandrheuatidarthritisJ.stearthritisartilage，2022，13:258-265.4harniN,JuilletF,GarnerP.UrinarytypeIIllagenhelialpeptide(HELIX-II)asanebiheialarkerfartilagedegradatininpatientsithstearthritisandrheuatidarthritisJ.ArthritisRheu，2022，52:1081-1090.5Ellit

16、tAL,KrausVB,LutaG,etal.SeruhyalurnanlevelsandradigraphikneeandhipstearthritisinAfrianAeriansandauasiansintheJhnstnuntystearthritisPrjetJ.ArthritisRheu，2022，52:105-111.6hevalierX，etal.Bilgialarkersfrstearthritis:anupdateJ.JintBneSpine，2022，72:106-109.7GarnerP,SrnayRenduE,Arlt,etal.Assiatinbeteenspine

17、disdegeneratinandtypeIIllagendegradatininpstenpausalen:theFELYstudyJ.ArthritisRheu，2022，50:3137-3144.8REijan,HazesJ,BieraZeinstraS,etal.Anearkerfrstearthritis:rss-setinalandlngitudinalapprahJ.ArthritisRheu，2022，50:2471-2478.9Deherg,LabasseA,hristgauS,etal.ne-yearinreasefll2-1,anearkerftypeIIllagende

18、gradatin,inurineishighlypreditivefradilgialAprgressinJ.stearthritisartilage，2022，13:1059-1065.10PavelkaK,FrejtvaS,lejarva,etal.HyalurniaidlevelsayhavepreditivevaluefrtheprgressinfkneestearthritisJ.stearthritisartilage，2022，12:277-283.11Sharif,KiranJR,ElsnJ,etal.Suggestinfnnlinearrphasiprgressinfknee

19、stearthritisbasedneasureentsfseruartilageligeriatrixprteinlevelsverfiveyearsJ.ArthritisRheu，2022，50:2479-2488.12GarnerP,AyralX,Russeaui,etal.UnuplingftypeIIllagensynthesisanddegradatinpreditsprgressinfjintdaageinpatientsithkneesteearthritisJ.ArthritisRheu，2002，46:2613-2624.13GineytsE,JA,KA,etal.Effe