GMP與制劑工程設計課件

1、第三講 與制劑工程設計（2）合肥工業(yè)大學制藥工程系 張洪斌2015年.合肥一、與制劑工程設計（一）工藝設計的思路設備選型是關鍵工藝布局要點工藝布局目的工藝方案設計的考慮潔凈廠房污染來源分析 發(fā)生源 占百分比（%）從空氣中漏入 7從原料中帶入 8從設備運轉中產生 25從生產過程中產生 25由人員因素造成 35人是潔凈室中最大的污染源 (二)、對廠房布局的具體要求 1、廠房應按生產工藝流程及GMP所要求的空氣潔凈級別合 理布局，做到人、物流分開，流程順暢、短捷、不交叉； 2、生產區(qū)應有足夠的面積和空間，用以安置設備、物料等， 便于操作，（如原輔料暫存，中間物中轉，中間體化驗室， 潔具室，工具清洗間

2、，工器具存放間，不合格器存放間等） 空間高度一般以人的適宜為準，2.7米左右； （4）、不同潔凈級別的潔凈室之間的人員及物料出入，應有防止交叉污染的措施，如設置更衣 間、緩沖間，傳遞窗等。 C 級 潔凈室D 級潔凈 室一般生 產區(qū)更衣緩沖更衣人流物流4、更衣室、浴室及廁所的設置不得對潔凈區(qū)產生不良影響；5、廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施； 6、潔凈室（區(qū)）的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔；7、潔凈室（區(qū)）內的水池、地漏不得對藥品產生污染。8、輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設在潔

3、凈室（區(qū)）內，需要設置時，電梯前應設氣閘室或其他確保潔凈區(qū)空氣潔凈度等級的措施；9、廠房必要時應有防塵及捕塵設施；10、動物房應與其它區(qū)域嚴格分開。 （三）、對特殊品種的需求 1、生產青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房和設施，分裝應保持相對負壓，排風應經(jīng)凈化處理，并遠離空調系統(tǒng)的進風口。 生產-內酰胺類藥品必須是專用設備和獨立的空氣凈 化系統(tǒng)，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開。2、避孕藥品的生產廠房應與其它藥品生產廠房分開，并裝有獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)。 生產激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)。 放射性藥品的生產、包裝和儲存應使用專用的、安全的設備，生產區(qū)空氣不

4、應循環(huán)使用，排氣時應注意安全、防止 輻射污染。 （三）人員 凈化措施（1）人員衛(wèi)生管理 建立健康檔案 養(yǎng)成良好衛(wèi)生習慣：勤洗手、洗澡、剪指甲、理發(fā)，勤換衣，嚴禁吸煙等 （2）人員凈化 進入潔凈工作室的人員必須經(jīng)過一系列的更衣凈化程序 非無菌產品、可滅菌產品生產區(qū)人員凈化程序 二次更衣B級生產區(qū)人員凈化程序 D級區(qū)如：利用雙扉式滅菌柜傳遞物流傳送帶不能直接進入潔凈區(qū)，必須切換 。 潔 凈 室瓶子粗洗精洗 潔 凈 室傳送帶層流簾（五）、GMP對生產輔助用室的布置要求 1 取樣室 一般在倉儲區(qū)，取樣環(huán)境的空氣潔凈度等級同該物料制劑生產的潔凈度一致。示例見圖2-7。 2 稱量室 應放在潔凈室（區(qū)）內，

5、其空氣潔凈度同該物料的制劑生產潔凈級別一致；3 備料室 宜靠近稱量室，其空氣潔凈度同該物料的制劑生產潔凈級別一致。備料室、稱量室布置實例如圖2-8所示。 潔凈走廊4 設備及容器具清洗室 圖2-9 容器清洗存放、潔具清洗存放室布置示意圖 5 潔凈工作服的洗滌、干燥室 圖2-10 洗衣房布置示意圖 CD6 質量部門的布置要求： （1）檢驗室、中藥標本室、留樣觀察室以及其他各類實驗室應與藥品生產區(qū)分開；（2）生物檢定室、微生物檢定室、放射性同位素檢定室應分別設置；（3）有特殊要求的儀器應設專門儀器室；（4）對精密儀器室、需恒溫的樣品留樣室需設置恒溫恒濕裝置。 二、GMP對公用設施的要求 1、建筑裝修

6、 a、潔凈室的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密，無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒；b、 墻壁與地面、墻壁與吊頂?shù)慕唤缣幰顺苫⌒位虿扇∑渌胧詼p少灰塵積聚和便于清潔。 c、一般生產區(qū)為水磨石地面，潔凈區(qū)多采用環(huán)氧自流坪地面。 d、廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施，應有防塵、捕塵的設施。 e、潔凈室（區(qū)）內各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，在設計和安裝時應避免出現(xiàn)不易清潔的部位。 2、照明： a、潔凈室應有足夠的照明，主要工作室的照明度宜為300LX，需設耐清洗的潔凈型燈具。 b、廠房應有應急照明設施 c、潔凈室應設紫外線殺菌燈 3、給排水： a、潔凈室（區(qū)）的水池、地漏的布置要適宜

7、， A、B級潔凈區(qū)不得設地漏。 b、潔凈室地漏為防止污染 的潔凈型地漏 2、 GMP與空氣處理措施 （1）選址及總體規(guī)劃、環(huán)境衛(wèi)生；（2）潔凈室空氣凈化。凈化空調系統(tǒng)的基本流程：新風粗效過濾器冷卻器加熱器加濕器中效過濾器高效過濾器潔 凈 室空氣凈化系統(tǒng)的一般性流程圖： （3）潔凈室的重要控制參數(shù) a、溫度：18-260Cb、相對濕度：45-65%（有特殊要求的產品除外）c、潔凈室壓力：潔凈室與室外至少保持10Pa的正壓；潔凈級別高的房間對潔凈級別低的房間保持不小于10-15Pa的正壓。 d、氣流組織和換氣次數(shù)級別氣流型式送風方式回風方式送風量風速（ms）按換氣次數(shù)（次h）A級垂直層流（單向流）

8、頂棚布高效過濾器，頂部送風側布高效過濾器格柵地板回風口四周側墻下部均勻布置回風口0.45-水平層流（單向流）送風墻布高效過濾器，水平送風；回風墻滿布回風口；0.45-B級亂流（非單向流）上側墻送風；頂部送風多側面墻下部回風；多面回風墻-40C級亂流（非單向流）上側墻送風；頂部送風單（雙）側墻下部回風；頂部布置回風口-25D級亂流（非單向流）上側墻送風；頂部送風單側墻下部回風；頂部布置回風口-153. 工藝用水 純水的水源應符合藥典規(guī)定，其貯藏和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。 生物制品生產用的注射用水在制備后6h內使用或4h內滅菌。 注射用水應密閉貯存，用80以上保溫或65保溫循環(huán)，貯存時間不

9、超過12小時。三、GMP與制劑生產設備（一）、GMP對制劑生產設備的要求 1、設備的設計、選型、安裝應符合生產要求，易于清洗、 消毒和滅菌，便于生產操作和維修、保養(yǎng)，并能防止 差錯或減少污染。 2、與藥品直接接觸的設備應光潔、平整，耐腐蝕、不與藥 品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻 劑等不得對藥品或容器造成污染。 3、純化水、注射用水的制備、貯存和輸送應能防止微生物 的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐 蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。貯罐和管道 要規(guī)定清洗、滅菌周期。 注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌 濾器4、設備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響

10、產品的質量。 5、對生產中發(fā)塵量大的設備如：粉碎、過篩、混合、制粒、 干燥、包衣等設備宜局部加設捕塵，吸粉裝置和防塵圍簾。 6、無菌藥品生產中，與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥 門、輸送泵等應采用優(yōu)質耐腐蝕材質，管路的安裝應盡量減 少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物。 禁止使用含有石棉的過濾器材。 （二）、設備的安裝應遵循的原則 1、聯(lián)動線和雙扉式滅菌器等較新式設備的安裝可能要穿越兩個潔凈級別不同的區(qū)域時，應在安裝固定的同時，采用適當?shù)拿芊夥绞?。保證潔凈級別高的區(qū)域不受影響 C級潔凈區(qū)D級潔凈區(qū)雙扉式滅菌器2、不同潔凈等級房間之間，如采用傳送帶傳遞物料時，為防 止交叉污染，傳

11、送帶不宜穿越隔墻，而應在隔墻兩邊分段 傳送。對送至無菌區(qū)的傳動裝置則必須分段傳遞 。3、對傳動機械的安裝應增加防震、消音裝置，改善 操作環(huán)境，動態(tài)測試時，潔凈室內噪聲不得超過 70dB。 4、生產、加工、包裝青霉素等強致敏性藥物、某些 甾體藥物、高活性、有毒害藥物的生產設備必須 分開專用。5、設備安裝、保養(yǎng)的操作，不得影響生產及質量 （距離、位置），設備控制工作臺的設計應符合 人體工程學原理。 （三）、生產設備貫徹GMP的措施 1、從設備源頭抓起 ，重視制藥生產設備的研制、設計和生產與GMP認證相結合；2、制藥生產設備材質的選擇；3、加強制藥生產設備的驗證制度；4、設備的自動化、一體化發(fā)展。 （四）、設備的清洗 設備的清洗規(guī)程應遵循以下原則：1、明確的洗滌方法、洗滌周期和清洗驗證方法。2、清洗過程及清洗后檢查的有關數(shù)據(jù)記錄并保存。3、無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅菌，并標明滅菌日期，必要時要進行微生物學驗證。經(jīng)滅菌的設備應在三天內使用。4、某些可移動的設備可移到清洗區(qū)進行清洗、滅菌。5、同一設備連續(xù)加工同一無菌產品時，每批之間要清洗滅菌；同一設備加工同一非滅菌產品時，至少每周或每生產三批后要按清洗規(guī)程全面清洗