新版GMP的主要變化與對策 201008-4課件

1、新版GMP的主要變化與對策 (4)吳軍2010.8 北京賽科 1第八章 文件第一節(jié) 原則第二節(jié) 質量標準第三節(jié) 工藝規(guī)程第四節(jié) 批生產記錄第五節(jié) 批包裝記錄第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄2主要變化項目文件管理的范圍增加增加記錄和電子管理的要求文件管理系統(tǒng)的嚴謹性控制強調質量部對GMP文件管理的責任文件和記錄的保存時限規(guī)定各類文件編寫的具體內容的明確3主要變化項目第一節(jié) 原則第一百五十三 良好的文件是質量保證系統(tǒng)的基本要素。本規(guī)范所指的文件包括質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。 應精心設計、制訂、審核和發(fā)放文件，文件的內容應與藥品生產許可、藥品注冊批準的相關要求一致，與本規(guī)范有關的文件應經過質

2、量管理部門的審核。企業(yè)必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規(guī)程、管理和操作規(guī)程以及記錄。4主要變化項目第一節(jié) 原則第一百六十一條 應盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。第一百六十三條與本規(guī)范有關的每項活動均應有記錄，所有記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄和報告等重要文件應長期保存，以保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。 每批藥品應有批檔案，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄和文件。批檔案應由質量管理部門負責管理。5

3、主要變化項目第二節(jié) 質量標準第一百六十六條 物料質量標準 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質量標準一般應包括：對物料的描述，包括：企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼；質量標準的依據；經批準的供應商；印刷包裝材料的實樣或樣稿。取樣、檢驗方法或相關操作規(guī)程編號； 定性和定量的限度要求；貯存條件和注意事項；有效期或復驗期。7主要變化項目第三節(jié) 工藝規(guī)程第一百七十一條 制劑的工藝規(guī)程的內容應包括：生產處方產品名稱和產品代碼； 產品劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單闡明每一物料的指定名稱、唯一的代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應說明計算方法；8主要變化項目第一百七十七條 批

4、生產記錄的內容應包括：產品名稱、規(guī)格、生產批號；生產以及中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的負責人簽名；生產步驟操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如稱量）復核人員的簽名；每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量）；所有相關生產操作或活動、工藝參數及控制范圍，以及所用主要生產設備的編號；中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名；不同生產工序所得產量及必要時的物料平衡計算；特殊問題的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準。10主要變化項目第五節(jié) 批包裝記錄第一百八十三條 批包裝記錄的內容包括：產品名稱、包裝

5、規(guī)格、生產批號、生產日期和有效期；包裝操作日期和時間；包裝操作負責人簽名；包裝工序的操作人員簽名；每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數量；根據工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間控制結果；包裝操作的詳細情況，包括所用設備及包裝生產線的編號；所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其它打印內容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內容的復制品；對特殊問題及異常事件的注釋，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準。所有印刷包裝材料和待包裝產品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數量、實際產量以及物料平衡檢查。11主要變化項目第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 第一百

6、八十四條 操作規(guī)程的內容應包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制訂人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題、正文及變更歷史。 下述活動應有相應的操作規(guī)程、所采取的措施或所得結果的相關記錄：驗證；設備的裝配和校準；廠房和設備的維護、清潔和消毒；培訓、著裝及衛(wèi)生等與人員相關的事宜；環(huán)境監(jiān)測；蟲害控制；變更控制；偏差處理；投訴；藥品召回；退貨。12主要變化項目將原衛(wèi)生管理的內容納入生產管理針對生產過程的質量風險提出控制要求污染與交叉污染的預防差錯的預防提出生產過程控制的要求14主要變化項目第一節(jié) 原則第一百九十二條 為防止混淆和差錯，生產期間所有使用的物料、中間產品或待包裝產品

7、的容器、主要設備及必要的操作室應貼簽標識或以其它方式標明生產中的產品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應標明生產工序。第一百九十四條 應檢查產品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其它設備連接，確保連接正確無誤。15主要變化項目第二節(jié) 防止生產過程的污染和交叉污染第一百九十八條生產過程中應盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：1）在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品；2）采用階段性生產方式；4）應盡可能降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風險；5）在易產生交叉污染的生產區(qū)內，操作人員應穿戴該區(qū)域專用的防護服；7）采用密閉系統(tǒng)生產；8）干燥設備的進風應有空氣過濾器，排風應有防止

8、空氣倒流裝置；9）生產和清潔過程中應避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；10）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應在規(guī)定時間內完成；11）軟膏劑、栓劑生產中的中間產品應規(guī)定儲存期和儲存條件。17主要變化項目第二節(jié) 防止生產過程的污染和交叉污染第一百九十九條應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。18主要變化項目第三節(jié) 生產操作第二百條生產操作前，應采取措施，保證工作區(qū)和設備已處于清潔狀態(tài)，沒有任何與本批生產無關的原輔料、遺留產品、標簽和文件。第二百零一條生產操作前，應核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料

9、或中間產品正確且符合要求。 第二百零二條應進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。19主要變化項目第四節(jié) 包裝操作第二百零五條 包裝操作前，應核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數量、質量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。第二百零六條 每一包裝操作場所或包裝生產線，應有標明包裝中的產品名稱、批號和批量的生產狀態(tài)標識。第二百零七條 待分裝容器在分裝前應保持清潔，并注意清除容器中玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物 第二百零九條 任何單獨打印或包裝過程中的打?。ㄈ缟a批號或有效期）均應進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。應特別注意手工打印情況并定期復核。20主要變化項目第四節(jié) 包裝操作第二百一十三條 包裝期

10、間，產品的在線控制檢查至少應包括下述各項內容：包裝外觀；包裝是否完整；產品和包裝材料是否正確；打印內容是否正確；在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產線取走后不應再返還，以防止產品混淆或污染。 21現場管理與生產過程控制 22主題1：藥品質量實現基礎 -現場管理24藥品制造的質量保證實現“零缺陷”控制不良產品產生原材料設備生產工藝工藝過程控制質量檢驗質量保證體系25GMP的硬件、軟件與人的關系GMP行為（SOP）現場管理廠房設施設備文件記錄程序標準意識能力培訓面談現場查看查閱=+27 團隊合作 士氣強化 自律 目視管理 QC小組 合理化建議標準化5S(良好的生產環(huán)境維護)消除馬虎、浪費成

11、本管理信息設備工人的作業(yè)產品及材料利潤管理 質量及安全管理 物流 管理現場管理屋28實施GMP的重點：現場管理強化現場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現衛(wèi)生管理潔具管理：分類、整潔工衣清洗：按時、區(qū)分更衣要求：標準更衣程序生產清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄物料控制狀態(tài)標識明確、信息完整數量、帳、卡和實物一致放行控制明確，質量參與特殊物料管理（不合格物料、 返回產品、 樣品等），規(guī)定區(qū)域、標識、隔離和記錄儲存條件是否與物料和產品相一致，記錄完整29實施GMP的思路：現場管理標識文件、記錄標識：有效版本控制設備狀態(tài)標識：完好運行待修停用各種容器標識：已清潔待清潔有效期限生產區(qū)域狀態(tài)標識：已清潔待清潔相關生

12、產區(qū)域使用情況生產狀態(tài)標識：生產品名批號生產開始時間公用系統(tǒng)各生產區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內介質名稱及流向計量標識：校驗合格有效期停用校驗不合格等30實施GMP的思路：現場管理員工培訓SOP的熟悉程度相關的記錄填寫（批記錄運行記錄等）現場管理的目標要求：現場整潔、有序標識完整、清晰記錄填寫完整、清晰、及時行為符合SOP31主題2：生產過程控制系統(tǒng)的建立32關于生產過程控制實施現狀的回顧所有工序是否需要一一檢查復核？ 重點工序、重點操作選擇性檢查復核？檢查復核人員是生產人員還是QA人員？檢查的結果是記錄在批記錄上還是記錄在其它記錄文件或現場管理標示中？生產過程中出現的異常情況如何與質量體系管理銜接？3

13、3過程控制的目的：為了確保產品質量滿足質量標準要求，對生產 過程中影響產品質量的各個因素進行控制。34過程控制的基礎：工藝規(guī)程 工藝流程及要求； 各工序所需要的設備； 工藝參數； 生產環(huán)境要求； 檢驗步驟及標準。 所有工藝規(guī)范必須經過工藝驗證，合格后 方可用于正式生產。 35過程控制的職責生產部門：制定工藝規(guī)范，負責實施生產、過程檢驗 及監(jiān)控。生產工藝部門：從技術角度對工藝規(guī)范進行審核。工程、維修部：負責按要求為生產提供適宜的環(huán)境，負責測量設備校驗及設備預防維修管理工作。Q A：從質量保證角度對工藝規(guī)范 進行審 核并檢查其實施情況 ，參與偏差過程的處理，審核批生產記錄及 相關記錄，負責各類生產

14、文件的控制及批記錄存檔工 作。Q C：負責中間體、半成品及成品的檢驗工作。36過程控制的時機與控制重點生產前：生產現場檢查。生產現場已按標準清潔程序進行了 清 潔，任何部位都不允許有與即將生產的產品無關的物料。生產環(huán)境檢查。生產環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈 度等）應符合生產工藝要求。生產設備檢查。生產設備的各項功能符合生產要求， 生產物料檢查。生產所使用的原輔料、半成品、包裝 材料等，其種類及數量應符合生產工藝要求。生產參數檢查。直接影響產品質量的工藝參數設置應 符合工藝文件規(guī)定。生產文件的檢查37過程控制的時機與控制重點生產期間：應定期對生產現場、環(huán)境、物料、生 產設備及工藝參數設置進行再確認

15、，已確保 以上生產條件始終符合生產工藝要求。產品質量檢查。生產過程中應定期對所生產的 產品質量特性進行檢查和監(jiān)控。檢查結果應符 合過程控制標準及產品質量標準，對于一些特 殊的質量特性（ 如：片 重、灌裝量等）應采用 XR 控制圖的形式對其波動情況進行監(jiān)控， 以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài)。38過程控制的時機與控制重點生產過程結束后：應按標準清潔程序對生產現 場及設備及時進行清潔，剩余物料及廢棄物料 按規(guī)定移出生產現場。 保證生產所使用的物料流向正確，生產結束后應對所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數量進行平 衡，平衡結果應符合規(guī)定要求。39特殊過程的過程控制 對于非固體制造

16、 、固體造粒工藝，滅菌等工藝 由于 封閉型生產，其中每一工序的制造結果無法及時通過 隨后的檢驗來確認，只能等到整個制備過程結束后才 能進行檢驗，故這些制造工藝過程屬于特殊過程。 這些過程必須由具備相應資格的操作者來完成；控制整個制備工藝的設備及計算機系統(tǒng)必須經過驗 證；生產過程中操作者必須對工藝參數進行監(jiān)視和控制，以確保滿足規(guī)定要求。過程打印數據應附在批記錄上。40過程控制相關文件工藝規(guī)程過程控制程序批記錄相關監(jiān)控記錄環(huán)境質量檢驗41過程控制人員培訓基本知識基本技能資格經過培訓與考核QA與生產部門共同認定42過程控制異常情況的處理偏差處理現狀調查物料隔離、標識報告糾正措施執(zhí)行記錄釋放控制緊急程

17、序處理預案培訓執(zhí)行記錄釋放控制43主題3：藥品生產過程控制示例44控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控塵粒監(jiān)測：靜態(tài)規(guī)定頻次所有潔凈區(qū)動態(tài)每班生產關鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝100級區(qū)開口暴露工序附近1m內）45微生物監(jiān)測沉降菌/浮游菌監(jiān)測監(jiān)測靜態(tài)：分潔凈級別、規(guī)定的頻次動態(tài)：關鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域(100級、無菌萬級區(qū)）每班生產被動采樣對環(huán)境中微生物的含量敏感性較差控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控46表面微生物監(jiān)測定期監(jiān)測，分級分區(qū)進行人員更衣確認定期監(jiān)測，特別關注新進人員監(jiān)測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指關鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級、無菌萬級區(qū)）廠房設施、設備表面每班生產人員無菌工作服無菌性保持情

18、況、手套手指、直接接觸藥品內包材的工具（鑷子）每班生產控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控47溫濕度監(jiān)測關鍵操作區(qū)域溫濕度粉針生產生物制品灌裝控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控48控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控壓差關鍵區(qū)域的壓差指示抽查工程部壓差記錄的及時性、準確性、真實性復核關鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況49控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控風速測定關鍵操作區(qū)域是重點定期進行百級區(qū)域：操作面0.45m/s20%50控制2：工藝控制IPC人員 ：抽查復核質量控制點，檢查操作人員是否按照文件規(guī)定執(zhí)行質量控制點：主要的工藝參數、質量標準、設備參數統(tǒng)計技術的運用控制圖涉及裝量的生產工序特殊生產工序的工藝參數執(zhí)行結果的確認51配制工序:原

19、輔料：根據生產指令復核品名、批號、檢驗編號、合格狀態(tài)標識、效價、實際投料量（體積、重量）等稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強度、頻率、時間、均均性）等52配灌工序總配料體積從配制到過濾的時間濾器完整性測試：檢查操作人員是否認真按照規(guī)定在過濾前后進行完整性測試；起泡點有無異常情況稀配液狀態(tài)標識是否及時、正確。53洗瓶工序設備參數：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時間、隧道網帶速度操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度54灌裝工序直接接觸藥液或內包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行裝量的抽查與復核，每班至少一次灌裝機的運行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時的運行速度灌裝后藥液澄

20、明度檢查，每班至少一次尾數膠塞的處理是否恰當：及時封口、標識、存放地點55滅菌工序檢查各滅菌柜定期校驗、驗證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況直接接觸藥液或內包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行56凍干工序操作人員是否按照規(guī)定定時檢查凍干機運行情況并記錄（對每班均應進行不定期抽查）抽查凍干機運行參數：時間、冷阱溫度、板層溫度、凍干箱真空度、各閥門開閉情況等57燈檢工序燈檢合格品的抽查每班至少一次不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查不合格品是否按規(guī)定及時標識、處理清場檢查狀態(tài)標識物料平衡情況58包材準備工序物料平衡：標簽、小盒、中盒、大箱、待包品物料領用車間執(zhí)